Цитостатическая болезнь
Цитостатическая болезнь [Воробьев А. И., 1965] — своеобразное полисиндромное заболевание, возникающее в связи с действием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью делящихся клеток, в первую очередь костного мозга, эпителия желудочнокишечного тракта, кожи;
нередкое проявление цитостатической болезни — поражение печени. Причиной болезни могут быть цитостатические препараты для лечения опухоли или подавления иммунитета, ионизирующая радиация (см. Острая лучевая болезнь) и некоторые химиопрепараты и антибиотики с цитостатическим действием. Широкое использование цитостатических средств привело к случайным отравлениям детей, приему цитостатиков с суицидальной целью и др.
При хорошем гематологическом контроле (подсчет лейкоцитов по крайней мере дважды в неделю) курс цитостатической терапии редко приводит к неожиданным инфекционным осложнениям агранулоцитоза.
Клиническая картина заболевания складывается в первую очередь из гранулоцитопении и тромбоцитопении (больше угнетается гранулоцитарный росток) и связанных с ними осложнений — ангины, пневмонии, кровоточивости и др. В патологический процесс наряду с костным мозгом вовлекаются желудочнокишечный тракт, кожа и другие системы.
В развернутой картине цитостатической болезни первым обнаруживается оральный синдром — отек слизистой оболочки рта. Дальнейшая динамика орального синдрома зависит от дозы цитостатического препарата: в одних случаях отек переходит в легкий гиперкератоз (появление белесоватых наложений, вначале легко, а затем с трудом отделяемых от слииистой оболочки), в других (при больших дозах) развивается язвенный стоматит.
Иногда язвенный стоматит предшествует цитостттической гранулоцитопении и тромбоцитопении, но нередко и совпадает с ними, причем они резко отягощают его.
В гематологическом синдроме цитостатической болезни часто важную роль играет агранулоцитоз. Агранулоцитозом считается снижение уровня лейкоцитов ниже 1·103 (1000) в 1 мкл или уровня гранулоцитов ниже 0,75·103 (750) в 1 мкл.
Знание основных закономерностей нормального кроветворени позволяет понять действие разных цитостатических Препаратов, уровни поражения кроветворения, обусловливающие и время наступления, и выраженность гематологического синдрома, и распространенность поражения по росткам гемопоэза [Воробьев А. И. и др., 1974].
Так, если поражены все 3 ростка миелопоэза, то лекарственный препарат подействовал на клетку — предшественницу миелопоэза. Чем на более ранние этапы кроветворения действует препарат, тем позже, даже при больших дозах, появляется изменение в крови. Миелосан даже в большой дозе не разрушает созревающих клеток, и показатели крови поддерживаются на уровне, близком к норме, около 2 нед (рис. 128).
Картина крови при цитостатической болезни характеризуется закономерным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов; нередко отмечается и анемия. Лейкопения выражается в снижении уровня всех клеоок — гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов — и может достигать очень низких цифр — 100 и менее клеток в 1 мкл, однако единичные гранулоциты, как правило, в крови всетаки сохраняются (рис. 129).
Отсутствие гранулоцитов приводит к появления септицемии с высокой температурой, картиной интоксикации, проливными потами без местных очагов воспаления. Одним из наиболее частых осложнений агранулоцитоза становится пневмония с очень скудной симптоматикой: сухой кашель, одышка, цианоз, ограниченный участок бронхиального дыхания, единичные крепитации или сухие хрипы в том же месте. В отдельных случаях и рентгенологически определить очаг воспаления в легких не удается. Появление гранулоцитов ведет к ослаблению интоксикации, но иногда и к усилению физикальных признаков пневмонии.
В прежние годы важнейшим инфекционным осложнением агранулоцитоза была ангина, теперь, по-видимому, в связи с широким применением антибиотиков, подавляющих стрептококк, она стала реже, обычно не отличается особенной тяжестью, редко ведет к обширным некрозам.
Параллельно с агранулоцитозом развивается и тромбоцитопения, хотя нередко падение тромбоцитов до критических цифр, равно как и их подъем, опережает динамику лейкоцитов на 1—2 дня (рис. 130).
Понятие о критическом уровне тромбоцитов — определенно: скольконибудь опасного геморрагического синдрома при уровне тромбоцитов выше 2·104 (20 000) в 1 мкл обычно не развивается. Эту цифру мы считаем условно критической. Вместе с тем у многих больных с апластической анемией уровень тромбоцитов может многие месяцы, а при аутоиммунной тромбоцитопении — годы оставаться на более низких цифрах, без выраженной кровоточивости. При цитостатической болезни кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью. Могут наблюдаться желудочнокишечные геморрагии, носовые кровотечения, кровоизлияния в мозг. На высоте болезни тромбоциты нередко снижаются до критических цифр, иногда до нуля, ретикулоциты в крови в период миелотоксического агранулоцитоза не определяются.
Продолжительность агранулоцитоза (панцитопении) обычно не превышает 1—2 нед. Однако при передозировке миелосана, хлорбутина, при обычных дозах сарколизина у больных с почечной недостаточностью продолжительность глубокой цитопении может быть существенно больше (см. рис. 130).
Выход из цитостатической миелодепрессии сопровождается нарастанием числа тромбоцитов и лейкоцитов, появлением молодых форм, увеличением процента ретикулоцитов. Выход из лейко и тромбоцитопении происходит обычно постепенно, в течение нескольких дней; клиническое разрешение осложнений цитопении (инфекции, геморрагии) наступает обычно несколько раньше нормализации гематологических показателей.
Одним из самых грозных и до недавнего времени часто смертельных проявлений цитостатической болезни является некротическая энтеропатия. Amromin (1968) отметил, что при лейкозах частота некротической энтеропатии достигает 25%. Он выделил 4 морфологических типа этого осложненяя.
Тип I — ишемический энтероколит (или псевдомембранозная энтеропатия) проявляется ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечника, как правило, тонкого. Некроз развивается вследствие ишемии, обусловленной нарушением центральной гемодинамики и микроциркуляторньгх расстройств при шоке любого генеза.
Тип II — язвеннонекротическая энтеропатия тонкого и толстого кишечника (как правило, дистальног отдела тонкого кишечника и восходящего отдела толстого). Кроме множественных распространенных эрозий слизистой оболочки, отмечаются значительное утолщение всей стенки кишечника изза отека (часто геморрагического) и распространение некроза до серозного слоя, возможны перфорации и перитонит. Особенностью этого типа некротической энтеропатии является локализация поражений в отделах кишечника с развитым лимфатическим аппаратом. При лейкозах в основе энтеропатии данного типа может лежать лейкемическая пролиферация в лимфатических структурах кишечника.
Тип III — геморрагическая некротическая энтеропатия — кровоизлияние в стенку тонкого и толстого кишечника со вторичным инфицированием кишечной флорой и развитием язвеннонекротических изменений, сходных с таковым при энтеропатии типа II.
Тип IV — язвеннонекротические изменения полости рта, глотки, пищевода, прямой кишки, заднег0 прохода и влагалища. По Amromin, одним из главных предрасполагающих факторов служит механическое повреждение слизистой оболочки. Кроме того, эти области наиболее часто поражаются грибами.
Распространенная энтеропатия, особенно типа II и III, неизбежно ведет к размножению и расселению кишечной флоры, что у больных агранулоцитозом дает, как правило, грамотрицательную септицемию с развитием эндотоксинового шока.
Клиническая картина некротической энтеропатии в условиях агранулоцитоза имеет ряд особенностей. Клинические и анатомические нарушения не совпадают. Один из первых симптомов — гипертермия, затем появляются или понос, или кашицеобразный стул, или запор. Часто отмечаются умеренное вздутие живота и боль, обычно сильная, схваткообразная, чаще всего в илеоцекальной области, сопровождающаяся напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины. Особые трудности в диагностике брюшных катастроф (прежде всего прободении язв кишечника) у больных с некротической энтеропатией возникают тогда, когда они принимают преднизолон, Который противопоказан при цитостатической болезни. На фоне действия преднизолона ранняя диагностика развивающегося перитонита становится невозможной, так как все болевые симптомы теряют выразительность, и даже перистальтика кишечника сохраняется довольно долго, хотя и становится вялой.
Объективно начальными признаками некротической энтеропатии являются плеск и урчание при пальпации илеоцекальной области и болезненность там же. В это время язык обложен и суховат. Нарастающие признаки раздражения брюшины, исчезновение перистальтики кишечника, обнаружение выпота в брюшную полость, появление сухости языка служат показанием к лапаротомии (угроза прободения или прободение).
Следует подчеркнуть, что внезапная резкая боль в животе у таких больных, сопровождающаяся коллапсом и появлением симптомов раздражения брюшины, достаточно характерна для прободения язвы кишечника. Продолжительность некротической энтеропатии в условиях современной терапии не превышает 1—1/^ нед и, как правило, заканчивается выздоровлением.
Эпиляция очень часто бывает при цитостатической болезни и служит ценным признаком цитостатического происхождения всех остальных симптомов, что иногда важно в экспертных ситуациях.
Довольно опасное проявление цитостатической болезни — гепатит. Он возникает обычно при применении циклофосфана, бмеркаптопурина, метотрексата, рубомицина и начинается без продромы — возникают желтуха при стабильном самочувствии, умеренное увеличение печени, гипертрансаминаземия, высокая щелочная фосфатаза при сравнительно невысокой билирубинемии (главным образом за счет прямого билирубина). Можно полагать, что при тщательном контроле за трансаминазами и щелочной фосфатазой цитостатический гепатит будет выявляться гораздо чаще, так как обнаруживаются обычно лишь случаи с желтухой, которая бывает непродолжительной, а повышение уровня трансаминаз нередко задерживается на много недель. Исчезновение желтухи, нормализация размеров печени и уровня трансаминаз свидетельствует о ликвидации гепатита и возможности продолжать цитостатическую терапию, если необходимо.
Профилактика и лечение инфекционных осложнений. Дяя предупреждения инфекционных осложнений цитостатической болезни сразу при падении гранулоцитов и тромбоцитов до критического уровня больных нужно помещать в специальный изолятор.
Палатуизолятор во время пребывания в ней больного в течение суток (исключая ночное время) облучают ультрафиолетовыми лампами (БУВ15 или БУВ30), подвешенными на стенках палаты на уровне 2 м от пола, причем нижняя лампа вынимается и облучение осуществляется только с помощью верхней лампы, экранированной снизу щитком; при появлении запаха озона лампы на время выключают, палату проветривают. Пол, стены, оборудование палаты ежедневно протирают антисептическим раствором (диацид, роккал или 1% раствор хлорамина). Больного ежедневно переодевают в стерильное белье и меняют белье на постели; ежедневно его обмывают (или обтирают, если состояние тяжелое) антисептическим раствором. Персонал должен входить, в палату в масках, бахилах и шапочках, предварительно вымыв руки антисептическим раствором. Содержание больных с агранулоцитозом в асептическом изоляторе с ультрафиолетовыми лампами приблизительно в 10 раз снижает частоту инфекций верхних дыхательных путей и легких [Коробченко 3. А. и др., 1971; Махонова Л. А. и др., 1978].
Система противоинфекционных мероприятий включает не только борьбу с экзогенной инфекцией, но и подавление патогенной и условно патогенной эндогенной флоры. Прежде всего это санация слизистой оболочки желудочнокишечного тракта с помощью неабсорбируемых антибиотиков. Они включены в программы интенсивной терапии острых лейкозов, хронического миелолейкоза, ведения больных, которым трансплантируется костный мозг. Для санации желудочнокишечного тракта эффективен бисептол (суточная доза 3 г в 3 приема); при современной программной терапии острого лейкоза он позволил повысить процент ремиссий при нелимфобластных формах до 68 [Keating et al., 1981]. В нашей стране А. Е. Баранов с соавт.
(1981) испытывали программу, где в качестве эффективного санирующего антибиотика используется гентамицин внутривенно в дозе 3 мг/(кг·сут) и внутрь до 200 мг/сут. Эта профилактическая терапия позволила авторам в 2—5 раз уменьшить частоту инфекционных осложнений. Kurrle с соавт.
(1982) показали, что эффективна даже частичная санация желудочнокишечного тракта, рассчитанная на подавление грамотрицательной аэробной флоры (кишечная палочка, синегнойная палочка) и грибов и не направленная против анаэробов. Для этой цели используются следующие схемы:
бисептол по 3 г/сут, полимиксин В по 0,4 г/сут и амфотерицин В по 2 г/сут;
налидиксовая кислота по 100 мг/кг в день, полимиксин В по 10 мг/кг в день и амфотерицин В по 2 г/сут.
Больным с агранулоцитозом назначают щадящую диету без консервированных продуктов и избытка клетчатки, а также блюд, ранее провоцировавших диспепсию у данного больного. Не следует назначать рацион с высокой энергетической ценностью, вполне достаточно 2000 ккал. В целях полного очищения желудочнокишечного тракта от флоры пища стерилизуется в скороварках, при частичной санации в этом необходимости нет.
При повышении температуры до фебрильных цифр или обнаружении очагов инфекции — пневмония, инфильтраты в мягких тканях, энтерит — необходимо тщательно определить размеры очага инфекции, взять отделяемое из него для посева, начать ежедневные посевы крови и мочи; сделать рентгенограмму грудной клетки и в тот же день начать терапию антибиотиками широкого спектра, нистатином (до 6—10 млн. ЕД/сут).
В период агранулоцитоза, как и при глубокой тромбоцитопении, подкожные и внутримышечные инъекции отменяют, все препараты вводят внутривенно или внутрь.
При гипертермии до выявления возбудителей инфекции или очага инфекции (септицемия) проводят эмпирическую терапию антибиотиками широкого спектра действия по одной из следующих схем.
I. Пенициллин по 20 млн. ЕД/сут, стрептомицин по 1 г/сут.
II. Канамицин по 1 г/сут (максимально 2 г/сут), ампициллин по 4 г/сут и более.
III. Цепорин по 3 г/сут (максимально в комбинации 4 г/сут), гентамицин по 160 мг/сут (максимально 240 мг/сут) (наилучшая схема!).
IV. Рифадин (бенемицин) по 450 мг/сут внутрь, линкомицин по 2 г/сут.
Приведенные здесь суточные дозы антибиотиков (кроме рифадина) вводят внутривенно за 2—3 раза. При идентификации возбудителя инфекции антибиотикотерапия становится направленной: вводят комбинацию антибиотиков, эффективную для подавления данной флоры.
При синегнойном сеписе используют гентамицин (240 мг/сут с карбенициллином (пиопеном) до 30 г/сут. Вместо гентамицина можно применять самостоятельно или в сочетании с карбенициллином тобрамицин по 80 мг 2—3 раза в сутки внутривенно или амикацин по 150 мг 2—3 раза в сутки внутривенно, или диоксидин по 10 мг 2—3 раза в сутки внутривенно каеельно.
При стафилококковом сепсисе вводят цепорин, линкомицин; при пневмококковом — пенициллин в максимальных дозах.
Посевы крови и мочи делают ежедневно. Очаг инфекции в мягких тканях наряду с общей антибиотикотерапией требует хирургического вмешательства, необходима ежедневная обработка раны при соблюдении всех правил асептики и повторных посевах отделяемого из раны.
При развитии некротической энтеропатии немедленно (часто такое решение должен принимать дежурный ординатор!) назначается полное голодание. К этому назначению необходимо относиться как к важнейшему компоненту терапии этой патологии: с того момента, как в практику лечения некротической энтеропатии был введен голод, смертельных исходов этой некогда крайне опасной патологии практически не стало. Если дежурный врач даже оценил процесс недостаточно точно и назначил полное голодание при гипертермии, не связанной с некротической энтеропатией, или принял за нее боли в животе, обусловленные внекишечной патологией, никакого вреда больному 1—2дневное голодание принести не может. Напротив, опоздание с назначением полного голодания может способствовать быстрому прогрессированию деструктивного процесса в желудочнокишечном тракте.
Голодание должно быть полным: ни соки, ни минеральные воды, ни чай недопустимы. Больному разрешают пить лишь кипяченую воду. Важно, чтобы вода не имела никакого вкуса, чтобы ничто не провоцировало желудочную, панкреатическую секрецию и отделение желчи. Ни холод, ни грелки на живот не используют. Никакие медикаменты внутрь в период голода не назначают, все препараты вводят только внутривенно.
Обычно уже через несколько часов голодания больные отмечают уменьшение болей в животе и урежение позывов при поносе. Само по себе начало некротической энтеропатии практически всегда сопровождается анорексией, поэтому назначение голодания не вызывает тягостных ощущений у больных. Продолжительность голодания ограничивается временем прекращения всех признаков некротической энтеропатии и обычно не превышает 7—10 дней. В отдельных случаях больные голодают около месяца.
Выход из голодания занимает приблизительно такое же время, как и сам период голодания; день за днем понемногу увеличивают сначала частоту приемов пищи. затем ее объем и, наконец, энергетическую ценность. В первые дни дают тольк> 300—400 мл воды и сыворотки от простокваши, а также 50—100 г творога или овсяной каши в 2—3 приема. Постепенно количество каши увеличивают, дают гречневую, манную, добавляют сырую капусту и морковь в виде салата, белковый омлет, простоквашу. Позже других блюд добавляют мясные, сначала фрикадельки, паровые котлеты. В последнюю очередь больному разрешают есть хлеб.
В случае некротических изменений в глотке, изъязвлений на слизистой оболочке рта стоматолог или отоларинголог должны ежедневно обрабатывать слизистые оболочки в следующем порядке: взятие мазков на посев, гигиеническое орошение или ополаскивание слизистых оболочек рта и глотки раствором перекиси водорода, однократное полоскание рта и зева раствором грамицидина (5 мл препарата растворяют в 500 мл воды или 0,5% растворе новокаина), смазывание изъязвлений облепиховым маслом, спиртовой вытяжкой прополиса или другим бактерицидным и дубящим веществом, полоскание свежим яблочным соком. В случае появления молочницы на слизистой оболочке рта применяют полоскания с гидрокарбонатом натрия и леворином, смазывают слизистую оболочку бурой с глицерином и нистатиновой мазью.
Одной из очень частых локализаций инфекции бывает промежность, прежде всего область заднего прохода. Для профилактики инфекции в этой области, где нередко в условиях гранулоцитопении нарушается целостность слизистой оболочки, необхоиимо ежедневное подмывание больного с мылом. В случае развития инфекции на раневую поверхность после промывания раствором фурацилина или слабым раствором грамицидина (5 мл грамицидина на 1000 мл воды) накладывают повязку с мазью Вишневского. Целесообразно вводить свечи с левомицетином. Для обезболивания применяют мазь с календулой, вводят в прямую кишку свечи с анестезином:
в этом случае следует добиваться стула с помощью слабительных (ревень, растительное масло, сенна), но ни в коем случае не с помощью клизмы.