Болезни накопления
Своеобразную группу редких заболеваний представляют собой патологические процессы, в основе которых лежит наследственный дефицит ферментов, обеспечивающих утилизацию липидов. Непрерывное накопление неметаболизированных липидов в макрофагальных элементах ведет к накоплению этих клеток в органах кроветворной системы, а иногда и за ее пределами, к увеличению селезенки, печени, лимфатических узлов (редко), к появлению деструкции в костях. Большинство входящих в эту группу заболеваний наследуются по рецессивному типу, не сцеплены с полом.
Болезнь Гоше (керазиновый ретикулез) относится к сфинголипидозам, или болезням накопления липидов.
Болезнь Гоше описана у представителей разных этнических групп, но в 30 раз чаще ее хроническая форма встречается у евреев — выходцев из Европы (евреи ашкенази), чем среди других народов и восточных и средиземноморских (сефарди) евреев [Fried, 1958; Groen, 1965]. У евреев ашкенази не описана детская форма болезни Гоше.
Патологическая анатомия. При гистологическом исследовании в разных органах обнаруживаются инфильтраты или диффузное распределение клеток Гоше (рис. 127, а). Больше всего и при детской, и при взрослой форме болезни Гоше инфильтрирована селезенка (рис. 127, б). Клетк Гоше находят в пульпе, трабекулах, фолликулах селезенки; в синусах их, как правило, нет [Dans, Katenkamp, 1972]. В селезенке они содержат·желтокоричневый пигмент, в печени располагаются диффузно в печеночных дольках, нарушая правильность их структуры; в стенка капилляров, вокруг синусов; в перипортальных зонах этих клеток нет.
Заболевание описано Gaucher в 1882 г. В 1964 г. Brady установил, что оно обусловлено наследственным дефицитом гидролитического фермента глюкоцереброзидазы.
Болезнь Гоше наследуется по аутосомнорецессивному типу, поэтому чаще наблюдается у братьев сестер. В отдельных случаях, по-видимому, происходит доминантное наследование с неполной пенетрантностью [Fried et. al., 1963; Groen, 1965]. острую детскую, или злокачественную, и хроническую, которая чаще диагностируется у взрослых. Злокачественная форма проявляется уже с первых месяцев жизни ребенка прогрессирующим увеличением селезенки, печени, физической и психической отсталостью. Вследствие инфильтрации костного мозга и органов факультативного кроветворения (селезенка и печень) клетками, перегруженными глюкоцереброзидами, развиваются анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Увеличение селезенки, гиперплазия ее стромы в свою очередь ведут к гиперспленизму и усилению гемолиза. Тромбоцитопения часто сопровождается развитием геморрагического диатеза. Детская форма болезни Гоше вызывает поражение центральной нервной системы:
косоглазие, опистотонус, бульбарные симптомы. В терминальном периоде часто становится ведущим легочный процесс, связанный со специфической инфильтрацией альвеолярных стенок, бронхов. В мокроте в этих случаях можно найти клетки Гоше [Suga et al., 1960; Bath, 1964]. Тяжесть симптомов нарастает;ссмерть наступает на 1м или 2м году жизни.
Несравненно более доброкачественна хроническая форма болезни Гоше. Она также в большинстве случаев развивается в детстве, но первые клинические признаки чаще появляются в юношеском возрасте или у взрослых. Физическое и психическое развитие больных, как правило, не страдает. Вначале отмечается лишь небольшое увеличение селезенки, затем — увеличение печени. Изменения картины крови при хронической форме болезни те же, что и при злокачественной детской: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, однако они выражены обычно слабее. Геморрагический диатез долго проявляется лишь склонностью к подкожным кровоизлияниям и непродолжительным носовым кровотечениям. Возможна субфебрильная температура.
Появляется желтокоричневая пигментация, главным образом открытых частей кожи, слизистых оболочек и на склерах; при гистооогическом исследовании в пигментированных участках кожи обнаруживается повышенное содержание железа и меланина, а на склерах — небольшие скопления клеток Гоше. В процесс обычно вовлекаются и лимфатические узлы, преимущественно висцеральные.
Обширные разрастания патологических клеток в костях приводят к развитию гнездного остеопороза, истончению кортикального слоя трубчатых костей. Возможны тяжелые деформации скелета, например, расширение дистального отдела бедренной кости — симптом эрленмейеровской колбы, горб, патологические переломы. В легких клетками Гоше инфильтрирована интерстициальная ткань альвеолярных перегородок, они содержатся среди альвеолярных макрофагов.
Прежде единственным критерием диагностики болезни Гоше служило обнаружение в пунктате селезенки, печени или костного мозга характерных больших клеток, имеющих плотное, почти как у лимфоцитов, ядро, обычно эксцентричное, и большую светлосерую цитоплазму с легкой концентрической исчерченностью (см. рис. 127, б). Величина этих клеток, называемых клетками Гоше, различна и колеблется в пределах от 40 до 60 мкм. В пунктате наряду с отдельно лежащими клетками встречаются и синцитиальные образования.
В настоящее время болезнь Гоше можно диагностировать и биохимическим методом по дефициту глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови, в культуре фибробластов кожи и др. [Kampine et al., 1967;
Brady et al., 1971]. Диагностическое значение имеет также обнаружение повышенного содержания глюкоцереброзидов в осадке мочи больного [Desnik et al., 1971] или в биоптате, например, в печеночной ткани. Лабораторные критерии диагностики болезни Гоше позволяют выявлять гегерозиготных носителей дефицтта глюкоцереброзидазы и ставить диагноз в прекатальном периоде [Schneider et al., 19721.
Лечение. Основным методом лечения взрослой формы болезни Гоше является спленэктомия. Она ликвидирует цитопению и связанный с тромбоцитопенией геморрагический синдром. При деструктивном процессе ь костной ткани, сопровождающемся болевым синдромом, эффективно ·уоблучение. Появились сообщения о трансплантации костного мозга при этой болезни. Терапия будущего — внесение гена глюкоцереброзидазы.
Болезнь Ниманна—Пика встречается очень редко. В основе болезни лежит дефицит фермента сфингомиелиназы. В результате в макрофагах накапливаются сфинголипиды, которые придают клеткам характерный пенистый вид (клетки Пика). Заболевание впервые описал в 1914 г. Niemann, затем в 1922 г. Pick. Болезнь сопровождается гепато и спленомегалией, инфильтрацией легких.
Патогенез внешних проявлений болезни определяется инфильтрацией органов (селезенка, печень, костный мозг, лимфатические узлы, центральная нервная система) клетками Пика. Хотя морфология этих клеток и не строго специфична для описываемой патологии, их обилие в пунктате или гистологическом препарате при соответствующей клинической картине позволяет считать их присутствие патогномоничным для этого заболевания. Клетки Пика имеют размеры до 90 мкм, ядро круглое, с грубой структурой хроматина, цитоплазма выполнена пенистой или мелкопузырьковой субстанцией.
Есть несколько типов заболевания, и все они наследюются по аутосомнорецессивному типу [Grocker, Farber, 1958]. Первый тип диагностируется у детей первых месяцев жизни. Наряду с увеличением селезенки нарастают неврологические, психические нарушения; иногда на глазном дне обнаруживают вишневокрасные пятна. Болезнь заканчивается смертью ребенка в первые годы жизни. Эта форма чаще встречается у евреев ашкенази (Bernard et al., 1976].
Вторая форма характеризуется преимущественным увеличением селезенки и печени, прогрессирует медленно, больные могут быть взрослыми.
Обе формы диагностируют с помощью цитологического изучения пунктатов из увеличенных органов (пенистые клетки). Кроме того, можно выявить недостаточность активности сфингомиелиназы в культуре фибробластов. Возможны диагностика гетерозиготного носительства, а также антенатальное определение активности фермента у плода [ Fredrickson, Sloan, 1972].
Наряду с быстро прогрессирующими формами, обусловленными тяжелым дефицитом сфингомиелиназы, бывают случаи медленного развития болезни, когда на фоне органной патологии (гепато и спленоеегалия) не выражена недостаточность этого фермента.
Болезнь Ландигга — рецессивноаутосомно наследуемый дефицит 6галактозидазы, сопровождавшийся разрастанием клеток, содержащих мукополисахариды [OBrien et al., 1965]. Нарушается костеобразование, возникают гепато и спленомегалия, неврологические нарушения. В крови присутствуют лимфоциты со светлыми вакуолями. В костном мозге и увеличенных органах обнаруживаются клетки, напоминающие клетки Пика. На глазном дне можно определить вишневокрасные пятна. Заболевание встречается в виде злокачественной формы с малой продолжительностью жизни (смерть обычно наступает на 1—2м году) и медленно развивающейся формы с преобладающим поражением скелета без существенной гепато и спленомегалии.
Точная диагностика возможна по обнаружению дефицита 6галактозидазы в тканях. Возможна диагностика в антенатальном периоде.
Болезнь Вольмана — накопление холестерина и триглицеридов вследствие еще не выясненного дефекта ферментных систем. Наследование, по-видимому, аутосомнорецессивное. Клиническая картина складывается из гепато и спленомегалии, желудочнокишечных нарушений, анемии в первые годы жизни ребенка [Crocker et al., 1965; Marshall et al., 1969]. Лимфоциты крови содержат вакуоли в цитоплазме и ядре. В костном мозге бывает множество клеток с пенистой цитоплазмой, сходных с клетками Пика. Продолжительность жизни не превышает полугода.
Болезнь Тандасир характеризуется накоплением в тканях эфиров холестерина. В плазме больных отсутствуют алипопротеины. Болезнь наследуется по аутосомнорецессивному типу. Клиническая картина: значительное увеличение миндалин и появление на них оранжевой исчерченности, лимфаденопатия, спленомегалия [Predrickson et al., 1972]. Болезнь протекает доброкачественно. В костном мозге много клеток с жировыми вакуолями.
Лечение перечисленных болезнен обмена симптоматическое.