Клиническая классификация лимфогранулематоза 1971 г. (Энн Арбор)
Стадия I. Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного внелимфатического органа или локализации (IE).
Стадия II. Поражение лимфатических узлов двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или то же и локализованное поражение одного внелимфатического органа или локализации (IIE) по ту же сторону диафрагмы.
Количество пораженных областей (локализаций) лимфатических узлов указывается арабской цифрой: 112, 113.
Стадия III. Поражение лимфатических узлов любых областей по обеим сторонам диафрагмы (III), сопровождаемое или локализованным поражением одного внелимфатического органа или локализации (IIIE), или поражением селезенки (IIIS) или поражением того и другого (IIIES). (рис. 118).
Стадия IV. Диффузное поражение одного или более органов с поражением лимфатических узлов или без них. Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологически, обозначается символом: L — легкие, Н — печень, М — костный мозг, О — кости, Р — плевра, D — кожа, подкожная клетчатка. Поражение печени и костного мозга — всегда IV стадия. Общие симптомы (Б): 1. Ночные поты. 2. Температура выше 38°С. 3. Похудание на 10% и более за 6 мес. Лимфатические органы: лимфатические узлы, селезенка, тимус, вальдейрово кольцо.
Течение лимфогранулематоза весьма многообразно — от доброкачественного, затягивающегося на многие годы, до подострого, приводящего больных к смерти за несколько месяцев. При определении прогно
Примечание к клинической классификации: буквой Е обозначается локализация лимфогранулематоза во внелимфатическом органе или месте. за следует учитывать пол заболевшего (у мужчин лимфрогранулематоз обычно тяжелее), возраст (прогноз хуже у детей и пожилых людей), стадию заболевания, гистологический вариант, выраженность общих симптомов [Байсоголов Г. Д., 1978]. Выживаемость больных в большой степени определяется наличием или отсутствием общих симптомов [Лорие Ю. И., 1976]. Без интоксикации болезнь может быть неопределенно долгой, с ее появлением прогноз резко утяжеляется, длительность жизни ограничивается одним или несколькими годами.
Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются биологические показатели активности (Teillet). К биологическим показателям относятся увеличение СОЭ более 30 мм/ч, повышение концентрации фибриногена более 5,0 г/л, а ^глобулина более 10 г/л., гаптоглобина более 1,5 мг%, церулоплазмина более 0,4 единиц экстинкции. Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышают указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса (ее обозначают в диагнозе буквой 6—11 Аб).
Появление этих признаков активности в период ремиссии обычно указывает на начинающееся обострение.
Лимфогранулематоз может осложняться острой асфиксией (при быстром увеличении лимфатических узлов средостения), сдавлением желчного протока с развитием механической желтухи, кишечной непроходимостью (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами), образованием свищей увеличенных периферических лимфати
ческих узлов. Наиболее грозным осложнением является амилоидоз почек и кишечника. Как правило, он быстро приводит к смерти больного.
Беременность неблагоприятно влияет на течение лимфогранулематоза. Сохранение беременности препятствует своевременному обследованию и лечению. Обострения при беременности в полной ремиссии отмечены у 63% женщин [Goguel, 1969].
На течении заболевания отрицательно отражаются инсоляция, физиотерапевтические процедуры (кварц, УВЧ, гальванизация, грязи и т. д.).
Причиной смерти большинства больных лимфогранулематозом становится прогрессирование заболевания, приводящее к кахексии, легочносердечной, печеночной, печеночнопочечной недостаточности, амилоидозу. В 25% случаев к смерти приводят осложнения лечения: гипоплазия кроветворения, гнойные инфекции, кровотечения, вторичные злокачественные новообразования.
Такие причины смерти от лимфогранулематоза не связаны с интенсификацией его лечения, оно было характерно и для эпохи монохимиотерапии.
От осложнений лечения обычно умирают больные с лимфоидным преобладанием и нодулярным склерозом, а больные с вариантом лимфоидного истощения, как правило, умирают непосредственно от прогрессирования заболевания [Франк Г. А., 1981].
Лимфогранулематозу присущ иммунный дефект в виде резкого угнетения или выпадения кожных реакций замедленного типа. Этот дефект проявляется отрицательными результатами кожных проб с туберкулином, с динитрохлорбензолом, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Дефект проявляется у нелеченых больных с начальными стадиями лимфогранулематоза и нарастает с развитием болезни, особенно при присоединении общих симптомов. Однако способность к образованию антител при лимфогранулематозе сохраняется, снижаясь лишь в терминальном периоде.
Следовательно, иммунный дефект при лимфогранулематозе связан с нарушением функций Тлимфоцитов, но прямой корреляции между общим числом лимфоцитов и иммунным дефектом нет. Обнаружено увеличение числа Тсупрессоров, вырабатывающих простагландины, что приводит к иммунологической гипореактивности; кроме того, выявлены антитела, фиксированные на Тлимфоцитах и подавляющие их функциональную способность;
из сыворотки больных лимфогранулематозом выделен гликолипид, способный подавлять реакцию розеткообразования [ЯрилинА.А., 1966; AisenbergA., 1976; BjorkholmM., 1982].
Иммунологические сдвиги при лимфогранулематозе характеризуются большей предрасположенностью больных к туберкулезу, вирусным заболеваниям—опоясывающему лишаю (рис. 119), кори, ветрянке, гепатиту.
При цитогенетических исследованиях материала пораженных лимфатических узлов больше чем у половины больных лимфогранулематозом выявляются нарушения кариотипа — линии аномальных полиплоидных клеток, нередко с различными хромосомными маркерами. Цитогенетическое изучение клеток Березовского—Штернберга выявляло в 1 случае из 8 маркерные хромосомы, доказывающие моноклональное происхождение этой клетки.
Кариологические данные при лимфогранулематозе резко отличаются от изменений при других лимфомах, но специфических изменений не обнаружено [Kaplan, 1980; Rowley, 1982].
Диагностика лимфогранулематоза в настоящее время морфологическая. Даже при достаточно убедительной клинической картине только гистологическое исследование, обнаруживающее лимфогранулему, позволяет окончательно подтвердить диагноз. Морфологический диагноз может считаться достоверным лишь при наличии в гистологическом варианте клеток Березовского—Штернберга. Этот критерий не абсолютен, клетки Березовского— Штернберга не патогномоничны для лимфогранулематоза, нужна совокупность морфологических данных, оо ошибочных диагнозов при наличии клеток Березовского—Штернберга бывает мало (0,75%). Часто и цитологическое исследование позволяет установить диагноз, однако гистологическийаанализ не только подтверждает заболевание, но и определяет его морфологический вариант.
Морфологическая диагностика лимфогранулематоза часоо представляет значительные трудности. Трудна диагностика лимфогистиоцитар ного варианта — за него можно принять, с одной стороны, реак тивную гиперплазию лимфатиче ского узла, а с другой — начало лимфосаркомы. Встречаются трудности и при диагностике ре тикулярного варианта лимфоид ного истощения, картину кото рого иногда трудно отличить от саркомы.
Морфологический диагноз лимфогранулематоза считается несомненным, если он под твержден независимыми мнения ми трех морфологов.
Иногда получение материа ла для гистологического иссле дования затруднено локализа цией очагов поражения в лим фатических узлах средостения или забрюшинного пространства. Для диагностики заболевания, вызвавшего увеличение только лимфатических узлов средосте ния, применяют медиастиноско пию с биопсией или диагности ческую торакотомию. Локализа ция лимфогранулематоза только в забрюшинных лимфатических узлах бывает чрезвычайно редко, но и в подобных случаях требуется гистологическое подтверждение диагноза, т. е. показана диагностическая лапаротомия.
Распространенность процесса по периферическим лимфатическим узлам определяется пальпацией. Вовлечение в процесс лимфатических узлов средостения, корней легких, легочной ткани, плевры, костей, обнаруживается с помощью рентгенологических исследований, в том числе компьютерной томографии [Переслегин И. А., Филькова Е. М., 1975].
Для исследования парааортальных лимфатических узлов применяют лимфографию (радиоизотопную и контрастную). Метод сканированияззабрюшинных лимфатических узлов недостаточно точен (процент ложноположительных и ложноотрицательных ответов достигает 30—35). Лучшим методом остается прямая контрастная лимфография (ошибка метода 17— 30%) [ЦыбА.Ф., 1976; Байсоголов Г. Д., 1979].
В 1961 г. [Kaplan, 1980] выполнена диагностическая лапаротомия со спленэктомией для выяснения распространенности процесса у больных лимфогранулематозом, с 1971 г. операция рекомендована Международным комитетом по определению стадий в качестве обязательного метода обследования у больных с I, II и III стадиями заболевания.
Диагностическая ценность операции к настоящему времени не вызывает сомнений — в результате операции установленная до спленэктомии стадия лимфогранулематоза пересматривается у 15—50 больных. Операция дает полную информацию о состоянии селезенки, мезентериальных лимфатических узлов, лимфатических узлов ворот селезенки и печени, в некоторых случаях позволяет выявить поражение печени (осмотр, краевая биопсия, пункционная биопсия), уточнить состояние забрюшинных лимфатических узлов fRoss, 1980|.
Рентгенологическое выявление процесса в костях свидетельствует о далеко зашедшем поражении. Радиоизотопное исследование костей с применением технеция и стронция определяет костную патологию значительно раньше. Однако точность метода установлена еще недостаточно.
Радиоизотопное исследование с таллием дает информацию о распространении процесса по лимфатическим узлам и органам, расположенным выше диафрагмы, способно обнаружить поражение легочной ткани раньше, чем рентгенологическое исследование. Однако оно мало информативно в отношении лимфоидных органов, расположенных ниже диафрагмы [Horn, 1979]. Компьютерная томография (рентгеновский метод) так же, как ультразвуковая томография, позволяет выявить увеличение лимфатических узлов брюшной полости.
Абсолютным критерием поражения костного мозга и печени являются данные гистологического исследования. Для выявления костномозговой локализации лимфогранулематоза ррименяется трепанобиопсия костного мозга, для локализации в печени — пункционная биопсия, краевая биопсия во время лапаротомии.
Определенное значение придают повышению активности щелочной фосфатазы сыворотки, которое связывают с возможным поражением печени или костей.
При подозрении на поражение любого органа необходимо применить все методы исследования, принятые для данной локализации. Нужно цитологически или гистологически подтвердить лимфогранулематоз любой локализации (щитовидная железа, желудок, молочная железа, кожа и т. д.).
В диагнозе лимфогранулематоза обязательно отражают наличие (Б) или отсутствие (А) общих симптомов.
Трудна в диагностическом отношении группа высоколихорадящих больных без лимфаденопатии. После исключения инфекционной природы лихорадки часто возникает подозрение на лимфогранулематоз. Единственным дополнительным методом исследования становится диагностическая лапаротомия с целью исключить локализацию процесса в лимфатических узлах и органах брюшной полости. В подобной ситуации этот метод следует применять в последнюю очередь (после повторных тщательных обследований для исключения коллагенозов и других опухолей), так как лимфогранулематоз с поражением только селезенки (без ее увеличения) или мезентеральных лимфатических узлов представляет большую редкость.
Современные методы лечения лимфогранулематоза основываются на концепции излечимости этого заболевания. Пока лимфогранулематоз остается локальным поражением нескольких групп лимфатических узлов (I— II стадия), его можно излечить облучением. Результаты длительного применения полихимиотерапии до предела переносимости здоровых тканей [Rosenberg, 1972] позволяют предположить излечение и при генерализованном процессе.
Лучевую терапию в виде статической рентгенотерапии начали применяьь при лимфогранулематозе с 1902 г. [Решетилло Д. Ф., 1906; Pusey, 1902; Senn, 1903]. Принципы излечивающей лучевой терапии впервые обосновал R. Gilbert в 1928 г. Радикальная лучевая терапия, т. е. лучевая терапия в начале заболевания в дозах 35—45 Гр на очаг на достаточные площади (широкие поля, включающие все группы лимфатических узлов и пути оттока), с достаточно высокой энергией пучка (мегавольтная терапия), способна полностью излечить 90% больных с локальными формами заболевания [Павлов А. С., Анкудинов В. А., 1969; Рудерман А. И., 1973; ХеелевскаяЗ. И., 1974]. Исключение составляют больные с I—II стадией, у которых лимфатические узлы средостения больше /з поперечника грудно клетки. Эти больные должны получать дополнительно химиотерапию.
В настоящее время известны 2 модификации радикального облучения при лимфогранулематозе: многопольное [Peters, 1950], с последовательным облучением относительно большими полями пораженных лимфатических узлов и зон субклинического распространения, и крупнопольное, или мантиевидное [Kaplan, 1972], когда патологические и субклинические зоны облучаются практически одномоментно.
При крупнопольном облучении с использованием улучей создается значительная неравномерность в распределении поглощенных доз в разных точках поля, дозы значительно меньше в латеральных зонах поля. Крупнопольная методика облучения требует, четкой дозиметрии, сложных технических приспособленний. Однако по сравнению с многопольным методом применение мантиевидных полей позволяет сократить продолжительность курса лечения и избежать возникновения горячих зон на границах полей.
В нашей стране наибольшее распространение получила методика последовательного многопольного облучения. Суммарная доза в очагах поражения доводится до 40—45 Гр за 4—6 нед, а в зонах профилактического облучения составляет 35—40 Гр за 3—4 нед. При неблагоприятных гистологических вариантах — смешанноклеточном и лимфоидном истощении — доза облучения на очаги поражения увеличивается на 10 Гр. Локальная лучевая терапия применяется и в качестве паллиативного метода в IV стадии заболевания.
В последние годы в связи с увеличением числа больных лимфогранулематозом, получивших лучевую терапию, все большее внимание обращают на поздние лучевые повреждения: пульмониты, перикардиты, калечащий фиброз подкожной клетчатки, повреждения нервной системы. Увеличение поздних осложнений заставляет искать новые методы лучевой терапии, уменьшать дозы облучения в результате комбинации с химиотерапией.
Химиотерапия. Монохимиотерапия — изолированное применение винбластина, натулана, хлорбутина и других препаратов — используется редко, обычно или у больных преклонного возраста, или у много леченных больных с гипоплазией кроветворения [Karnofski, 1966].
С 1965 г. химиотерапия лимфогранулематоза значительно интенсифицируется путем применения комплексов химиопрепаратов, комбинированной (химиотерапии совместно с лучевой) терапии и длительного поддерживающего лечения.
С 1964 по 1967 г. схема цикловой полихимиотерапии МОПП (мустарген, онковин, преднизолон, про.карбазин) была испытана в Национальном раково институте США. В 1970 г. De Vita сообщил о результатах применения схемы МОПП у 44 больных с IV стадией лимфогранулематоза. В 81% получены полные ремиссии со средней продолжительностью 29 мес без поддерживающего лечения.
Длительная цикловая полихимиотерапия стала новым этапом в лечении лимфогранулематоза [Bonadonna, 1975; De Vita, 1978; Drings, 1981].
МОРР (см. перечень) остается лучшей комбинацией химиопрепаратов. Лечение по этой схеме дает от 55 до 81% полных ремиссий у больных с III—IV стадиями лимфогранулематоза, 66% этих больных свободны от рецидивов в течение 5—10 лет без какоголибо лечения. Полихимиотерапия по схемам MVPP, CVPP не уступает результатам МОРРтерапии по числу полных ремиссий, однако они короче.
Метод лечения первичного больного лимфогранулематозом выбирают в зависимости от стадии, гистологического варианта, наличия или отсутствия общих симптомов.
Методом выбора для больных IA—IIA стадией в настоящее время счи
тается радикальная лучевая терапия (1 или 2 этапа). Однако применение полихимиотерапии по схеме МОРР в этих стадиях дает столь же хорошие результаты [Cohen, 1980]. Полихимиотерапия у больных с I—II стадиями делает не всегда нужной диагностическую лапаротомию.
Больным с 1Б, ИВ, IIIA, П1Б и IVA стадиями предпочтительно назначать сочетанную (полихимио и лучевую) терапию. Общая схема такова: индукция ремиссии с помощью цикловой полихимиотерапии, консолидация облучением, поддерживающее лечение. Индукция ремиссии возможна по любой схеме полихимиотерапии, но чаще используется МОРР или ее варианты; число циклов не
менее 3. Существуют и различные варианты лучевой терапии — от локального облучения первичных очагов поражения в сниженных дозах до радикального облучения (3 этапа) с облучением экстралимфатических очагов при IVA стадии. Следует учитывать, что неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза требуют больших доз лучевого воздействия. Больным с симптомамииинтоксикации после окончания лучевой терапии необходимо провести еще не менее 3 последовательных циклов полихимиотерапии [Байсоголов Г. Д., 1980; Cohen, 1980; Straus, 1980].
В качестве поддерживающего лечения можно применять циклы реиндукции комплексами препаратов каждые 2, 4, б мес в течение 3 лет; можно использовать винбластин. Отношение к поддерживающему лечению неоднозначно в различных центрах по лечению лимфогранулематоза.ППри IVB стадии показана цикловая полихимиотерапия с последующей поддержкой ремиссии в случаях ее достижения. Возможно дополнение полихимиотерапии локальным облучением отдельных локализаций процесса.
После радикального облучения 10—30% больных с IA—IIA стадиями и 30—60% с 11Б—IV стадиями после сочетанной полихимиотерапии бывают обострения заболевания в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Количество обострении не связано с гистологическим типом, наибольшее их число обнаруживается при нодулярном склерозе. На длительность жизни больных лимфогранулематозом влияет наличие или отсутствие симптомов интоксикации; это лучше всего демонстрируют больные со II стадией процесса (рис. 120).