Лимфогранулематоз
Лимфогранулематоз — первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. Процесс возникает уницентрично и распространяется метастатическим путем [Лорие Ю. И., Лосева М. И., 1974; Kaplan, 1972].
В 1832 г. Hodgkin описал 7 больных с поражением лимфатических узлов и селезенки. Название болезнь Ходжкина предложил Wilks в 1865 г. Основы гистоморфологического изучения заболевания заложили С. Я. Березовский (1890), Sternberg (1898), Reed (1902). В Японии заболеваемость лимфогранулематозом меньше, чем в странах Европы. Негры болеют реже. чем белые.
Мужчины составляют 60—70% заболевших лимфогранулематозом [Ultmann, 1966]; лишь при нодулярном склерозе соотношение полов обратное [Kaplan, 1972].
Лимфогранулематоз диагностируется у людей всех возрастов, включая новорожденных [Jackson, Parker, 1944]. Лимфогранулематозу свойственна двугорбая возрастная кривая заболеваемости: повышение у лиц старше 50 лет, характерное вообще для всех опухолей, и в возрастной группе 16—30 лет [Wiltshaw, 1966].
Лимфогранулематоз встречается в 3 раза чаще в семьях, где уже были зарегистрированы такие больные, по сравнению с семьями, где их не было. Однако матери, больные лимфогранулематозом, рождают здоровых детей [Wiltshaw, 1966].
Этиология лимфогранулематоза неизвестна. Роль этиологического агента последовательно отводилась микобактерии туберкулеза и многим другим инфекционным возбудителям, в том числе вирусам.
Уже в 30х годах нашего века И. В. Давыдовский, несмотря на все своеобразие процесса, относил лимфогранулематоз к заболеваниям опухолевой природы.
Опухолевыми клетками при лимфогранулематозе признаны гигантская клетка Березовского—Штернберга и клетка Ходжкина. В последние годы доказаны опухолевые качества клетки Березовского.Штернбегра: анеуплоидия [Rather, 1972; Kadin, 1978] и клональность [Seif, 1967]. Однако до сих пор остается неясным происхождение гигантской клетки.
Иммунологический, цитохимический анализ и изучение клетки in vitro привели Kaplan (1980) к выводу о происхождении клетки Березовского— Штернберга из предшественников моноцитарномакрофагального ряда. Этот вывод нельзя пока считать окончательным.
Своеобразием лимфогранулематоза как опухолевого заболевания системы крови можно считать отсутствие взаимного перехода в другие заболевания этой группы. Развитие лейкозов у больных лимфогранулематозом в настоящее время рассматривается как присоединение второй болезни. Diehl и соавт. (1985) выявили антигенные маркеры и продукцию клеток Ходжкина и Штернберга, получив линию этих клеток в культуре.
Патологическая анатомия. Субстратом лимфогранулематоза считается полиморфноклеточная гранулема, образованная лимфоцитами, ретикулярными клетками, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и фиброзной тканью.
Лимфогранулематозная ткань вначале образует отдельные мелкие узелки внутри лимфатического узла, а затем, прогрессируя, вытесняет нормальную ткань узла и стирает его рисунок. Гистологической особенностью лимфогранулемы являются гигантские клетки Березовского—Штернберга. Это крупные клетки диаметром 25 мкм и больше (до 80 мкм), содержащие 2 и более овальных или округлых ядра. Ядра часто располагаются рядом, создавая впечатление зеркального изображения. Хроматин ядер нежный, расположен равномерно (рис. 113, а, б, см. на цвет. вкл.). Ядрышко крупное, четкое, в большинстве случаев эозинофильное [Краевский Н. А., Покровская Н. Н., 1982]. Выделяют варианты клеток Штернберга для каждого морфологического типа лимфогранулематоза [франк Г. А., 1981; Краевский Н. А., Покровская Н. Н.].
Клетки Березовского—Штернберга многоядерные, с огромными ядрышками. Клетки Ходжкина — это крупные одноядерные клетки, строение их ядра аналогично строению ядра клеток Березовского—Штернберга.
Гистологические классификации лимфогранулематоза сменяют друг друга с 1929 г.
В 1963—1966 г. Lukes и другие авторы предлоиили классификацию заболевания, которая легла в основу международной морфологической классификации, принятой в 1965 г. Эта классификация выделяет 4 гистологических типа лимфогранулематоза: лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание), нодулярный склероз, смешанноклеточный и лимфоидное истощение.
Для лимфогистиоцитарного варианта характерна пролиферация зрелых лимфоцитов и гистиоцитов. Эозинофильныё и нейтрофильные лейкоциты, а также плазматические клетки немногочисленны или вовсе отсутствуют. Выраженных очагов склероза и некроза не нбблюдается. Клеток Березовского—Штернберга мало, это не типичные диагностические формы, а более мелкие клетки с широкой светлой цитоплазмой, двухлопастным ядром с нежным хроматином и небольшим нечетким ядрышком (рис. 114, см. на цвет. вкл.).
При нодулярном склерозе образуются правильные тяжи коллагена, делящие опухолевую ткань на участки округлой формы. Опухолевая ткань в центре узелка может состоять из зрелых лимфоцитов, среди которых располагаются особенно крупные клетки Штернберга с широкой пенистой цитоплазмой и множеством мелких ядер (рис. 115).
Смешанноклеточный вариант морфологически наиболее близок к классическому описанию Штернберга. Клетки очень полиморфны. Можно видеть диагностические клетки Березовского—Штернберга, эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки, реактивные гистиоциты (эпителиоидные клетки), фибробласты, тяжи диффузного фиброза. Клеточные скопления и участки склероза обычно расположены неравномерно, что придает тканевым разрастаниям пестрый вид. Встречаются очаги некроза (рис. 116).
Вариант слимфоидным истощением объединяет две морфологически различные группы по признаку полного отсутствия лимфоцитов. Диффузный склероз сопровождается резким преобладанием разрастании грубых тяжей волокнистой соединительной ткани с выпадением аморфных белковых масс, среди которых на отдельных участках располагаются незначительные скопления клеток, главным образом Ходжкина, Березовского—Штернберга, фибробластов. Ретикулярному варианту свойственны преобладания ретикулярных клеток, атипичных и типичных клеток Штернберга и умеренно выраженный фиброз (рис. 117).
При прогрессировании заболевания из очагов поражения исчезают лимфоциты, что наглядно отражается в смене гистологических вариантов (форма с преобладанием лимфоидной ткани —у смешанноклеточный вариант —> форма с подавлением лимфоидной ткани), которые в сущности являются фазами развития заболевания. Наиболее стабилен вариант нодулярного склероза [Франк Г. А., 1981; Краевский Н. А., Покровская Н. Н., 19821.
Выделение гистологических вариантов не противоречит представлению о морфологической динамичности болезни и в то же время помогает прогнозу, так как существует определенная зависимость между морфологическими особенностями и течением процесса.
Вариант с лимфоидным преобладанием соответствует началу заболевания, он часто определяется при I стадии; при этой гистологической форме наблюдаются случаи с длительностью болезни 15 лет и более. Нодулярный склероз особенно часто бывает при поражении лимфатических узлов средостения. Этот гистологический вариант поздно генерализуется с появлением общих симптомов.
Заболевание при смешанноклеточном варианте соответствует классическому описанию клиники лимфогранулематоза с длительностью 3—4 года. Варианты с лимфоидным истощением наиболее часто встречаются при подостром заболевании [Кассирский И. А., Алексеев Г. А., Манкин 3. В., 1938].
Клиника лимфогранулематоза весьма разнообразна. Начинаясь в лимфатических узлах тон или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы, сопровождаться различно выраженными симптомами интоксикации. Преимущественное поражение того или иного органа или системы и определяет клиническую картину заболевания. Первым проявлением лимфогранулематоза обычно становится увеличение лимфатических узлов; в 60—75% случаев процесс начинается в шейнонадключичных лимфатических узлах, несколько чаще справа. Какпправило, увеличение периферических лимфатических узлов не сопровождается нарушением самочувствия больного.
Увеличенные лимфатические узлы подвижны, плотноэластичны, не спаяны с кожей, в редких случаях болезненны. Постепенно, иногда быстро увеличиваясь, они сливаются. в крупные конгломераты. У некоторых больных (5—25%) возникают боли в увеличенных лимфатических узлах после приема алкоголя.
У 15—20% больных заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры конгломерата значительны, кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены, реже — болями за грудиной. Поражение лимфатических узлов средостения типично для нодулярного склероза, при котором общие симптомы появляются поздно. Заболевание такой локализации может диагностироваться поздно, а прогноз при значительных размерах опухолевого конгломерата в средостении плохой. В единичных случаях болезнь начинается с изолированного поражения парааортальньгх лимфатических узлов. Больной жалуется на боли в области поясницы, возникающие главным образом ночью.
У 5—10% больных заболевание начинается остро с лихорадки, ночных потов, быстрого похудания. Обычно в этих случаях незначительное увеличение лимфатических узлов появляется позднее; заболевание сопровождается ранней лейкопенией и анемией. Часто такое начало ассоциируется с гистологическим вариантом лимфоидного истощения, означает плохой прогноз и весьма малую длительность жизни.
В период развернутых проявлений заболевания возможно поражение всех лимфоидных органов и всех органов и систем. Селезенка поражается у 25—30% больных с I—II клинической стадией, диагностированной до спленэктомии; в 75—85% аутопсий). Явлений гиперспленизма не обнаруживается. Поражение вальдейерова кольца — миндалин и лимфоидной ткани глотки — при лимфогранулематозе наблюдается очень редко.
Наиболее частой среди экстранодальных локализаций лимфогранулематоза является легочная ткань (рентгенологически у 20% обследованных больных, по данным Семенова И. И. и Блинова Г. А., 1980; в 45—54%, по данным аутопсий — Grogan, 1982), возможен инфильтративный рост из лимфатических узлов средостения, развитие отдельных очагов или диффузных инфильтратов, иногда с распадом и образованием полостей. Поражения легких обычно не сопровождаются физикальными симптомами; клетки Березовского—Штернберга в мокроте обнаруживают редко. Легкие поражаются одинаково часто всеми гистологическими вариантами лимфогранулематоза. Довольно часто при лимфогранулематозе обнаруживается скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, этоппризнак специфического поражения плевры, иногда видимого при рентгенологическом исследовании;
при этом в плевральной жидкости обнаруживаются лимфоидные и ретикулярнью клетки, а также клетки Березовского—Штернберга. Поражение плевры встречается обычно у больных лимфогранулематозом с увеличенными лимфатическими узлами средостения или с очагами в легочной ткани.
Опухоль в лимфатических узлах средостения может расти инфильтративно и прорастать перикард, миокард, пищевод, трахею.
Костная система — столь же частая, как и легочная ткань, локализация заболевания (рентгенологически приблизительно у 20% больных; по данным аутопсий—у^41—56%—Grogan, 1982) при всех гистологических вариантах. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже — трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентгенологическая диагностика обычно запаздывает. В единичных случаях поражение кости (грудина) может стать первым видимым признаком лимфогранулематоза. Правильный диагноз устанавливают после гистологического исследования удаленной опухоли.
Специфическое поражение костного мозга может обусловить лейкотромбоцитопению и анемию или остается бессимптомным.
Поражение печени изза больших компенсаторных возможностей этого органа обнаруживается поздно. Печень обычно увеличивается, повышается активность щелочной фосфатазы, снижается альбумин сыворотки. Патогномоничных клинических симптомов специфического поражения печени нет. Диагноз устанавливается по данным биопсии.
Желудочнокишечный тракт, как правило, страдает вторично в связи со сдавлением или прорастанием опухоли из пораженных лимфатических узлов. Однако в отдельных случаях встречается лимфогранулематозное поражение желудка и тонкого кишечника. Процесс обычно затрагивает подслизистый слой, язвы не образуются.
В последние годы стали чаще встречаться поражения центральной нервной системы, главным образом спинного мозга. Они локализуются в мозговых оболочках и дают серьезные неврологические расстройства вплоть до полного поперечного миелтта.
Весьма часты при лимфогранулематозе разнообразные изменения кожи:
расчесы, аллергические проявления, ангидроз, реже бывают специфические поражения.
Лимфогранулематозные гранулемы встречаются в почках, молочных железах, яичниках, тимусе, щитовидной железе, в мягких тканях грудной клетки, ягодиц.
Лихорадка при лимфогранулематозе многообразна. Патогномоничного для этой болезни типа лихорадки нет, хотя при подостром течении и в терминальных стадиях заболевания часто наблюдается волнообразное повышение температуры с постепенно укорачивающимися интервалами между волнами. Довольно часто встречаются ежедневные кратковременные повышения температуры. Они начинаются с озноба, заканчиваются проливным потом, но обычно легко переносятся больными. Лихорадка при лимфогранулематозе на первых порах купируется индометацином или бутадионом.
Большая или меньшая потливость отмечается почти всеми больными. Проливные ночные поты, заставляющие менять белье, часто сопровождают периоды лихорадки и указывают на тяжелое заболевание.
Кожный зуд бывает приблизительно у 25—35% больных. Его выраженность весьма различна: от умеренного зуда в областях увеличенных лимфатических узлов до генерализованного дерматита с расчесами по всему телу и выпадением волос. Такой зуд очень мучителен для больного, лишает его сна, аппетита, приводит к психическим расстройствам.
Наконец, похудание сопровождает тяжелые обострения и терминальные этапы заболевания.
Специфических для лимфогранулематоза изменений периферической крови не существует. У половины больных отмечается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз. На поздних этапах, как правило, наблюдается лимфоцитопения. Клетки Березовского—Штернберга можно обнаружить лишь в лейкоконцентрате, и то в исключительных случаях. У 0,5—3% больных лимфогранулематозом выявляется высокая эозинофилия (до 80%), у 10—15% обострения сопровождаются повышением числа тромбоцитов (до б·105 в 1 мкл). Анемия, лейкопения, тромбоцитопения с геморрагическим диатезом нередки на поздних стадиях болезни и чаще бывают следствием интенсивной лучевой и химиотерапии.
Увеличение СОЭ — неспецифический симптом при лимфогранулематозе, достаточно чутко отражающий активность процесса (за исключением терминального периода). Увеличение СОЭ ассоциируется с повышением содержания а, и особенно га,глобулина (за счет церулоплазмина и гаптоглобина) и фибриногена.
Миелограмма у больных лимфогранулематозом, как правило, не имеет существенных отклонений от нормы, но трепанобиопсия костного мозга в отдельных случаях (до 10%) обнаруживает характерную морфологическую картину лимфогранулематоза.
В основу современной клинической классификации лимфогранулематоза, созданной для определения возможностей лучевой терапии, положено постепенное распространение заболевания из первичного очага на соседние участки лимфатической системы. Классификация принята на международном симпозиуме 1965 г. в Рае, затем изменена и дополнена в 1971 г. на конференции в Энн Арборе [Carbone, 1971].
Классификация делит лимфогранулематоз на 4 стадии. Каждая стадий подразделяется на две подгруппы в зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) одного или нескольких общих симптомов заболевания.