Лимфосаркома проходит следующие этапы, очевидныекклиницисту:
ограничение роста опухоли /только тканью лимфатических узлов либо тканью иной первичной локализации (кости, жировая клетчатка, кожа, желудок и т. п.); метастазы вне ткани первично локализации; прорастание опухоли в окружающие ткани, спаяние с окружающей клетчаткой; нарушение лимфооттока — появление отека дистально расположенных участков; костномозговой занос (лейкемизация). Для прогрессирующей саркомы характерно превращение нодулярной формы в диффузную (см. рис. 104). Как и лимфоцитома, лимфосаркома может локализоваьься в разных органах и тканях. В отдельную форму выделена лимфосаркома Беркитта [Burkit,,1967]. Она встречается преимущественно у населения тропической Африки. Эта форма лимфосаркомы поражает детей старше 2, но моложе 12—15 лет, максимум заболеваемости приходится на 4—б лет.
Клинической особенностью болезни Беркитта является частота поражения лицевых костей черепа, в первую очередь верхней челюсти и орбиты. При распространении опухоли часто поражаются органы брюшной полости, почки, надпочечники. В отдельных случаях процесс начинается с них и тогда имеет худший прогноз. При лимфосаркоме Беркитта часты метастазы в нервную систему, особенно спинной мозг, реже бывает поражение черепных нервов. Лишь в 1% случаев вовлекаются периферические лимфатические узлы, редко увеличивается селезенка. Лимфосаркома Беркитта способна к лейкемизации.
Клетки этой опухоли бластного типа, нередко с вакуолизацией цитоплазмы и даже ядра, с базофилией узкого ободка цитоплазмы; на фоне их диффузной пролиферации располагаются неопухолевые макрофаги, придающие гистологическому препарату своеобразную картину звездного неба. Иммунологическое типирование показало Вклеточную природу лимфосаркомы Беркитта [Brouet et. ai., 1976].
Некоторые эпидемиологические особенности: большая частота лимфомы Беркитта лишь в ограниченных районах тропической Африки, имеющих определенную температуру и влажность, отсутствие заболеваний в других районах Африки, возрастное распределение (бывает у новорожденных, но не у подростков), нередкое обнаружение вируса Эпштейна—Барр в геноме опухолевых клеток давали основание предполагать ее вирусную природу [Burkitt, 1967].
Однако в последние годы участились описания неафриканской лимфомы Беркитта (в Америке, Англии, Канаде): в отличие от африканской она спорадична, неэндемична. В Советском Союзе случай этой саркомы описал А. П. Авцын (1972).
При лимфоме Беркитта обнаружены неслучайные транслокации в хромосомах: или с 8й аа 14ю, или 8й на 2ю, или с 8й на 22ю, транслокации на те хромосомы, которые ответственны за синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. В зависимости от того, на какую из этих хромосом произошла транслокация, клетки лимфосаркомы синтезируют моноклоновый иммуноглобулин с определенной характеристикой тяжелой или легкой цепи [Kowley, 1982]. Эти факты подтвердили мутационную природу лимфосаркомы Беркитта.
При лимфосаркоме периферических лимфатических узлов чаще всего первичная опухоль .обнаруживается на шее в надключичном пространстве. Метастазы появляются в окружающих лимфатических узлах, симметричной области шеи, в средостении.
Среди лимфобластных сарком лимфатических узлов необходимо выделить детский вариант с диффузным ростом, быстрой лейкемизацией, метастазированием в центральную нервную систему. По этой причине диагностика лимфосаркомы лимфатического узла у ребенка предполагает программное лечение по принципам терапии острого лимфобластного лейкоза детей.
Лимфосаркома тимуса у детей имеет выраженную злокачественность:
процесс быстро метастазирует в оболочки мозга и в яички; ремиссия если и наступает, бывает обычно нестойкой. Гистологически эта саркома всегда диффузная; она происходит из Тклеток.
Клетки при этой саркоме чаще имеют складчатое конводютированное (сложенное) ядро, но могут быть и неконволютированными [Nathwani et al., 1976]. Изза быстрого метастазирования эта саркома часто диагностируется уже при картине острого лимфобластного лейкоза, об истинном происхождении которого говорят большие опухолевые конгломераты в средостении, обнаруживаемые рентгенологически. Лечение должно проводиться по программе терапии острого лимфобластного Tклеточного лейкоза с обязательным облучением первичного очага поражения и метастаз в в вещество головного мозга, яички и т. д.
Первичное расположение лимфосаркомы в желудке (составляет 1—5% опухолей желудка по Loehr с соавт., 1969) обусловливает тяжесть в животе, боли после еды, иногда желудочнокишечное кровотечение. Диагноз ставят с помощью биопсии (обязательно с отпечатком биоптата!) при гастроскопии. Рентгенологически такая опухоль обычно неотличима от рака.
Лечение изолированной лимфосаркомы желудка оперативное. После радикального удаления опухоли проводится иногда СОРтерапия, хотя Г. В. Круглова показала, что при этой опухоли даже без последующей химиотерапии 50% оперированных больных живут более 5 лет.
Лимфосаркому тонкого кишечника (так называемый западный тип в противоположность средиземноморской лимфоме) можно выделить в самостоятельную форму. По данным американских авторов [Lewin et al., 1976], она возникает преимущественно у лиц старше 30—40 лет, несколько чаще у мужчин, гистологически отмечается мономорфизм опухолевых клеток — лимфобластов. Такая лимфосаркома чаще поражает средние и дистальные отделы тонкой кишки, локализуясь в ее стенке и вовлекая регионарные лимфатические узлы. При этой лимфосаркоме бывают клиника кишечной непроходимости, боль в животе, симптомы, связанные с изъязвлением опухоли. Метастазы за пределы брюшной полости редки. Хороший эффект дают оперативное удаление опухоли и последующая лучевая терапия.
Лимфосаркома селезенки сопровождается увеличением органа: появляется тяжесть в левом подреберье, пальпаторно обнаруживается плотный край селезенки. Пунктат селезенки показывает преобладание бластов. Иногда лимфосаркома селезенки вызывает явления гиперспленизма в крови снижается уровень лейкоцитов, тромбоцитов, реже — эритроцитов. Скорость увеличения селезенки весьма различна у разных больных. В крови может не быть никаких изменений, хотя иногд . наблюдается абсолютный лимфоцитоз, возможны и тени Гумпрехта. Костный мозг при лимфосаркоме селезенки в начале болезни обычно нормален, по данным и пункции костного мозга и трепанобиопсии. Однако во всех случаях лимфосаркомы селезенки трепанобиопсия показана, как и при любых локализациях лимфосаркомы. Лимфосаркома селезенки бывает диффузной и популярной.
В последнем случае отмечаются хорошо очерченные скопления молодых лимфоидных клеток — псевдофолликулы, центры размножения в них отсутствуют. В красной пульпе также обнаруживается много молодых элементов.
В нашей клинике сам по себе диагноз лимфосаркомы селезенки, даже с единичными круглоклеточными пролифератами в костном мозге, является основанием для спленэктомии с ревизией брюшной полости. После спленэктомии мы всегда проводим б курсов СОР. При лимфосаркоме селезенки, как и при лимфосаркоме желудка, при оперативном удалении пораженного органа с последующей химиотерапией достаточно часто наблюдается ремиссия более 5 лет (т. е. выздоровление).
Лимфосаркома кожи в качестве изолированоой опухоли встречается очень редко. Чаще она бывает терминальной стадией грибовидного микоза или Вклеточный лимфоцитомы. Морфологически это диффузное разрастание пластов молодых лимфоидных клеток в эпидермисе.
Клинически при этой лимфосаркоме кожа бледна и холодна, имеет деревянистую плотность на ограниченном участке кожи с глубокой инфильтрацией. Лимфосаркома кожи чаще происходит из Тлимфоцитов.
Наиболее рациональным способом лечения следует признать лучевую терапию — близкофокусное рентгеновское облучение или облучение электронным пучком в дозе около 40 Гр на очаг.
Лимфосаркома легкого при изолированной локализации диагностируется, как правило, поздно. При распространенном поражении заболевание вызывает своеобразную пневмонию: сухой кашель, нарастающую одышку высокую лихорадку, бледный цианоз (бледносерый цвет) кожи, легкий цианоз губ с чрезвычайно скудными аускультативными данными (усиленныи выдох над очагом поражения, изредка единичные сухие и незвучные крепитирующие влажные хрипы там же). Антибиотикотерапия на первых порах может снизить температуру (в результате купирования перифокальной пневмонии), но общее состояние остается тяжелым. Вскоре температура вновь поднимается до высоких цифр (39—40°С) и не снижается. Общая интоксикация при этом выражена весьма умеренно, преобладает прогрессирующая дыхательная недостаточность.
В отличие от легочной недостаточности воспалительного происхождения, при лимфосаркоме легкого больные, тяжело страдая от одышки, задыхаясь, не принимают вынужденного сидячего положения, а лежат. Рентгенологически распространенная лимфосаркома легких напоминает диссеминированный милиарный туберкулез. Диагноз лимфосаркомы легких ставится по данным биопсии легкого. На аутопсии пораженные легкие настолько плотные, что буквально стоят на секционном столе, не распластываясь.
Гистологически имеется диффузное разрастание молодых лимфоидных клеток, образующих крупные пролифераты, инфильтрирующих интерстициальную ткань легкого, альвеолярные перегородки.
При лимфосаркоме легкого целесообразно проводить курсы полихимиотерапии (программы СОР, или МОР, или DOP, или AVP). Однако болезнь прогрессирует быстро, какаялибо длительно эффективная локальная программа полихимиотерапии пока не разработана. Более эффективно оперативное удаление опухоли, пока процесс локален (Л. К. Богуш полагает, что округлое образование в легком нужно удалять еще до диагностики заболевания).
Лимфосаркома миокарда вызывает внезапную и быстро прогрессирующую левожелудочковую недостаточность, застой в легких, печени, периферические отеки. От первых симптомов — тахикардии, одышки прихходьбе и небольшой физической перегрузке до недостаточности кровообращения II степени проходит несколько недель. Границы сердца быстро расширяются во все стороны. На ЭКГ отмечается снижение вольтажа зубцов комплекса QRS, депрессия сегмента ST и зубца Т в передних и боковых отведениях (рис. 109, а).
Диагноз устанавливают по лимфоцитозу в периферической крови, результатам биопсии миокарда (рис. 109, б). Кардиомоопатии, с которыми можно спутать лимфосаркому миокарда, развиваются гораздо медленнее — месяцами, а не днями или неделями.
Терапия по программе СОР дает быстрый положительный эффект:
сокращаются до нормальных границы сердца, исчезает резкая глухость тонов, нормализуется ЭКГ, устраняются признаки сердечной недостаточности. Необходимо провести не менее б курсов СОР. Отдаленные результаты предсказать трудно.
Лимфосаркома корня языка представляет собой, строго говоря, лимфосаркому язычной миндалины. Она клинически проявляется быстро растущей опухолью корня язьжа, буквально за несколько дней приводящей к вывиху языка, который перестает помещаться в полости рта. Больной не может говорить, с отечного языка непрерывно стекает слюна, закрывается вход в гортань, что делает необходимой трахеостомию. Диагноз устанавливается по результатам биопсии или пункцией опухоли.
Лечение по программе СОР дает быстрый эффект. По-видимому, уместна и лучевая терапия. Необходимо провести не менее 6 курсов СОР.
Лимфосаркома миндалин заслуживает специального выделения ввиду особенностей ответа опухоли на терапию. Клиническая картина болезни не имеет какихлибо специфических черт: быстро или медленно прогрессирующее увеличение миндалин, чаще вначале одной из них. Биопсия обнаруживает лимфосаркому нодулярного или диффузного типа. Точно так же протекает и лимфоцитома миндалин: дифференцировать эти опухоли можно лишь на основании цитологического и гистологического исследования. Как показала Г. В. Круглова, метастазы в лимфатические узлы шеи не служат противопоказанием к лучевой терапии (15—25 Гр на очаг суммарно) на область миндалин—всегда обеих, даже если увеличена лишь одна!— на область шеи, подмышечных лимфатических узлов и средостения. В дальнейшем (через 2—3 мес после окончания лучевой терапии) целесообразно провести 6 курсов СОР. Ремиссии могут быть многолетними.
Редкой и трудной для диагностики является лимфосаркома щитовидной железы с появлением узла в железе или увеличением ее доли. При сканировании с радиоактивным йодом зона опухолевою роста не включает изотоп. Диагноз устанавливают с помощью гистологического и цитологического исследования удаленной опухоли. С целью предупреждения генерализации процесса проводят б курсов полихимиотерапии.
Лимфосаркома почек как изолированный процесс, по-видимому, встречается редко. Однако в качестве метастаза, в значительной мере определяющего картину болезни, лимфосаркома почек заслуживает внимания. Клиническая картина складывается из болей в пояснице и анурии. Пальпация обычно обнаруживает плотыые неподвижные опухоли, соответствующие области почек. Для ликвидации угрожающей анурии целесообразно облучить область почек в суммарной дозе около 40 Гр. В дальнейшем необходима герапия по программе СОР (6 курсов). Первые же сеансы облучения обычно устраняют анурию.
Лимфосаркома яичка — редкая первичная локализация этой опухоли. Происходит прогрессирующее увеличение яичка (точнее, его придатка). Опухоль обычно безболезненна, плотна на ощупь. Процесс может осложняться водянкой яичка. Диагноз устанавливают с помощью гистологического и цитологического исследования удаленной опухоли. При отсутствии метасказов удаляют второе яичко или облучают его в дозе около 40 Гр для устранения весьма вероятного метастазирования в парный орган.
В качестве альтернативы возможно проведение б профилактических курсов полихимиотерапии СОР.
Наряду с клинически очерченными лимфосаркомами, первым симптомом которых становится обнаружение опухоли, существует и группа атипично начинающихся опухолей. Эти опухоли нередко выявляют уже в генерализованной стадии, да и при их локальном росте трудно определить их опухолевую или реактивную природу.
Описывая группу атипичных лимфосарком, мы отходим от локалистического принципа их выделения.
Атипично развивающиеся лимфосаркомы можно подразделить на следующие варианты: а) гипертермическитоксический; б) гемолитический;
в) отечный; г) псевдоиммунобластный; д) лимфосаркома с высокой эозинофилией; е) дерматитный,
Гипертермическитоксический и гемолитический варианты лимфосаркомы диагностически трудны лишь тогда, когда увеличена только селезенка или опухолевые лимфатические узлы располагаются в грудной клетке (средостении, легких) или в брюшной полости, или в забрюшияном пространстве и не определяются при обычном исследовании. В этих случаях выраженный токсикоз без очевидного опухолевого очага, доступного биопсии, или выраженный гемолитический синдром уводят диагностический поиск в сторону. Гемолиз при этом обычно бывает иммунным — выявляется положительная прямая проба Кумбса или агрегатгемагглютинационная проба (см. раздел Гемолитические анемии), но доказать гемолитическую природу анемии удается не всегда. Диагностировать лимфосаркому как источник интоксикации или гемолитического синдрома можно лишь на основании биопсии увеличенного лимфатического узла, обнаруживаемого при повторных рентгенологических исследованиях (в том числе рентгеноконтрастных при подозрении на патологию брюшной полости), или при компьютерной томографии, а также при исследовании удаленной селезенки.
Отечный вариант лимфосаркомы сопровождается беспричинными отеками конечностей, поясничной области на фоне умеренного увеличения соответствующих регионарных лимфатических узлов, имеющих плотную, а иногда и тестоватую консистенцию. Функция почек, состояние сердца при этом остаются нормальными, застоя в легких нет, диуретическая терапия лишь незначительно ослабляет отечный синдром. Естественно возникает предположение об опухолевом процессе в лимфатических узлах (тем более что вначале отеки бывают асимметричными или вообще занимают одну конечность), но биопсия обнаруживает гистологическую картину, напоминающую иммунобластный реактивный лимфаденит. Однако в отпечатке биопсированного лимфатического узла преобладают пролимфоциты и лимфобласты без характерного для иммунобластного лимфаденита выраженного полиморфизма иммунобластов и типичного для иммунобластного лимфаденита ядерного полиморфизма клеток. Преобладание в отпечатке лимфобластов и пролимфоцитов характерно для лимфосаркомы, но не для иммунобластного лимфаденита. Вместе с тем важнейшим аргументом в пользу лимфосаркомы является сам отечный синдром — расположение отеков дистальнее увеличенных лимфатических узлов: иммунобластный лимфаденит не блокирует лимфоотток и не приводит к отекам.
Псевдоиммунобластный вариант лимфосаркомы представляет особенно большие трудности для диагностики, на ранних этапах правильный диагноз в большинстве случаев не ставится. Псевдоиммунобластный вариант лимфосаркомы одновременно напоминает и инфекционный мононуклеоз, и лимфосаркому: увеличение лимфатических узлов многих групп, они плотные, нередко безболезненные, окружены отечными тканями, причем отек может быть эфемерным, выраженная картина интоксикации — повышена температура до фебрильных цифр, потливость, слабость, похудание, в крови возможен умеренный лимфоцитоз с большим числом иммунобластов, хотя типичных для инфекционного мононуклеоза клеток с широкой цитоплазмой и перинуклеарным просветлением или нет, или мало. Может быть и нейтрофильная кровь без этих клеток Возможны аллергические высыпания на коже, часто в ответ на антибиотики.
В отпечатке биопсированного лимфатического узла преобладают иммунобласты, пролимфоциты, плазматические клетки. Гистологическая картина характеризуется почти полным нарушением структуры лимфатическгго узла, хотя остатки фолликулярности в виде почти или полностью сливающихся фолликулов видны, но клеточный состав лимфатического узла представлен местами почти однотипными клетками со светлым ядром, имеющим нуклеолы, хроматин имеет грубоватое глыбчатое строение. Сосудистая сеть лимфатического узла резко выражена. Подобную опухоль описали под названием иммунобластный (теперь чаще говорят ангиоиммунобластный) лимфаденит Lukas, Tindle в 1975 г. в статье Иммунобластная лимфаденопатия. Гипериммунная форма, напоминающая болезнь Ходжкина. Авторы описывали как будто бы реактивный процесс, который соответствует определенной клиникоморфологической нозологической форме, не имеющей отношения к болезни Ходжкина. Он характеризуется морфологически диагностической триадой:
выраженная иммунобластная пролиферация (трансформированные лимфоциты) с плазматоидными иммунобластами и плазматическими клетками; пролиферацяя арборизационных сосудов; отложение неидентифицируемого аморфного интерстициального материала. Гистиоциты и эозинофилы появляются с вариабельной частотой....
Клиника болезни: лихорадка, потливость, потеря веса, сыпь, зуд и генерализованная лимфаденопатия, напоминающая болезнь Ходжкнна, но постоянная находка — гиперглобулинемия, часта гемолитическая анемия. Первоначально существует гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Термин иммунобластная лимфаденопатия подчеркивает важность иммунобластного клеточного компонента в гистологии поражения и общую особенность — лимфаденопатию, поликлональную гаммапатию.
Гистологически процесс характеризуется диффузными изменениями архитектуры лимфоузла благодаря смешанноклеточной пролиферации с выраженным иммунобластным компонентом. Процесс распространяется на весь лимфоузел, оставляя только синусы и в отдельных случаях несколько остаточных фолликул. Вместе с тем, как пишут авторы, есть эволюция процесса в мономорфную пролиферацию иммунобластов, которую они назвали иммунобластная саркома. В 18 из 31 наллюдений процесс закончился смертью больных.
Оригинальное описание более убедительно, чем все последующие приводимые в литературе случаи так называемого ангиоиммунобластного лимфаденита, в части из которых находили только истинную картину саркомы, а часть расценивали как реакцию (хромосомного и иммуноморфологического анализа не проводилось). Все это убеждает в том, что авторы видели своеобразный опухолевый процесс, на первом этапе напоминающий реактивный, так как он был представлен полиморфными, морфологически в разной степени дифференцированными клетками (диагностика острых созревающих лейкозов тоже трудна!), а может быть, действительно, реактивный процесс был уже в опухолевом узле (лимфаденит опухолевого узла), что становилось очевидным за короткий отрезок времени (в случаях, наблюдаемых авторами этих работ).
По данным японских авторов, описавших данную форму лимфосаркомы как подобную иммунобластной лимфаденопатии [Shirnayama et al., 1982], речь идет о Тклеточном процессе, представленном лимфатическими клеткамисупрессорами.
Кариологический анализ лимфатических узлов с изменениями, относимыми к ангиоиммунобластной лимфаденопатии, подтвердил, что, как правило, это опухолевый процесс, так как в большинстве исследованных случаев были обнаружены анеуплоидные клоны [Kaneko et al., 1982].
С этой своеобразной лимфосаркомой Lennert (1911) пытается дифференцировать другую, где наряду с лимфатическими и плазматическими клетками есть множественные очаги эпителиоидных клеток (эпителиоидные клетки—это макрофагальные элементы—А. А. Максимов). Lennert выделил эту форму и назвал лимфоэпителиоидной лимфомой; теперь она известна как лимфома Леннерта (1981). По характеристике автора, эта форма более благоприятна, чем агиоиммунобластный лимфаденит; иногда она продолжается 4—6 лет (в среднем lO/^ мес).
Сегодня многие гистологи, в том числе Rappaport [Kun et al., 1980], полагают, что лимфома Леннерта представляет собой гетерогенную группу болезней опухолевой и неопухолевой природы; в ее морфологическом субстрате наряду с элементами лимфатической природы разной степени зрелости присутствуют скопления эпителиоидных клеток. Очевидные трудности вдиагностике недостаточно морфологически очерченных лимфосарком, когда наряду с молодыми клетками много (или они преобладают) клеток внешне зрелых, с плотными ядрами, макрофаги образуют скопления в синусах (макрофагальный катар синусов) и в мозговом слое, сейчас преодолеваются с помощью повторных биопсий, вынужденного длительного наблюдения за больным; иногда диагноз позволяет поставить цитологический препарат, показывающий бластные пласты. Совсем неясно происхождение скоплений макрофагов, нередких в препаратах таких атипичных опухолей. Реактивные это макрофаги или опухолевые? Нет никаких указаний на возможность лимфоцитарного происхождения опухолевых макрофагов (т. е. не из моноцитарногранллоцитарных предшественников, не из гистооцитов), но совсем исключить такую мысль без доказательств ее ошибочности пока нельзя. Иными словами,ннеобходим тщательный анализ процесса, определяемого как лимфома Леннерта, который, возможно, не существует в качестве нозологической формы.
Лечение атипичных вариантов лимфосаркомы проводится по тем же программам, что и обычных форм.
Одним из условий, которое необходимо соблюдать при диагностике лимфосаркомы, является отказ от назначения глюкокортикоидных гормонов до того, как поставлен диагноз, тем более, что они не могут обеспечить длительной ремиссии при лимфосаркоме и не нужны при иммунобластном лимфадените, лимфогранулематозе, которые легче всего принять за лимфосаркому.
Разночтения связаны с вполне объективной невозможностью постановки абсолютно доказанного (100%) диагноза в отдельных случаях. Но разночтения могут быть вывваны и методическими недоработками: гистологическое исследование обязательно должно быть сопоставлено с цитологическим исследованием отпечатка удаленного узла, где, как правило, при саркоме выявляются десятки процентов либо бластных клеток, либо атипичных клеток разной зрелости. Применительно к псевдоиммунобластным формам и другим атипичным формам лимфосаркомы следующим важным, но весьма редко используемым методом диагностики является кариологический анализ гомогенизированной ткани удаленного образования: обнаружение аномальных чаще всего анеуплоидных клонов, пусть даже двух одинаково измененных митозов — свидетельство опухолевого процесса. Наконец, доказательством саркомного процесса будет обнаружеиие при иммуноморфологическом исследовании моноклональной характеристики поверхностных иммуноглобулинов. лимфатических клеток, а при гибридизации — клональной перестройки гена иммуноглобулина в них.
Недостаточная информативность биопсированного лимфатического узла при наличии других увеличенных плотных узлов требует повторной биопсии (с отпечатком); при этом следует выбирать для биопсии наибольший и наиболее плотный узел, желательно тот, что ранее всего увеличился.
Если удаляется не наиболее измененный, а наиболее доступный для биопсии узел, то морфолог может и не поставить диагноз. Приходится делать повторную биопсию. Иногда затруднения при биопсии (вплоть до необнаружения в операционной ране хорошо пальпируемого до операции узла) связаны с обширной инфильтрацией тканей раствором новокаина. Небольшие узлы в подмышечной клетчатке, на шее лучше удалять под общим обезболиванием.