Лимфоцитомы
Клиническая картина начала лимфоцитом довольно проста: появляется опухоль лимфатического узла или любой другой локализации, состоящая из зрелых лимфоцитов (рис. 100, б, см. на цвет. вкл.). Начало болезни часто не сопровождается токсикозом, небольшая опухоль не беспокоит больного.
Вначале в картине крови при лимфоцитомах любой локализации или изменений нет, или есть абсолютный лимфоцитоз при невысоком [обычно до 2·10*(20 000) в 1 мкл] лейкоцитозе, красная кровь и количество тромбоцитов нормально. В костном мозге либо нет изменений, либо есть небольшие круглоклеточные пролифераты на фоне слабого вытеснения жира (трепанат) (рис. 101), небольшого повышения числа (до 20—30%) зрелых лимфоцитов (пунктат).
По наблюдениям некоторых исследователей [Stein et al., 1976; RibasMundo, Rosenberg, 1979], вообще при лимфатических опухолях с нодулярным ростом костный мозг поражается часто — в 40—85% случаев, но его вовлечение в процесс не имеет плохого прогностического значения; при диффузных процессах костный мозг поражается значительно реже — в 5—17% случаев, но прогностическое значение этого плохое. Отдельные формы лимфоцитом очерчены достаточно четко, некоторые мало изучены. Лимфоцитомы могут локализоваться в разных органах и тканях.
К числу хорошо изученных лимфоцитом можно отнести лимфоцитому селезенки [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1982]. Возраст больных лимфоцитомой селезенки соответствует таковому больных хроническим лимфолейкозом; мы наблюдали лимфоцитому селезенки у лиц 22—85 лет.
Лимфоцитома селезенки демонстрирует ряд особенностей лимфоцитарной доброкачественной опухоли. Эту форму впервые описали Hickling (1964), Duhamel с соавт. (1978, 1979).
Клиническая картина болезни складывается из обычных при всех гемобластозах слабости, повышенной утомляемости, потливости. В крови либо нормальный, либо слегка сниженный или незначительно повышенный уровень лейкоцитов с преобладанием в формуле зрелых лимфоцитов (нередко нормальный уровень лимфоцитов). Уровень тромбоцитов в крови при постановке диагноза обычно нормальный, лишь через 7—10 лет у некоторых больных количество тромбоцитов снжжается до 1·105—1,4·105 (100000—140000) в 1 мкл и ниже. В показателях красной крови чаще выявляется некоторая тенденция к снижению, а в уровне ретикулоцитов — к повышению до 1,5—2%. При осмотре больного обнаруживается увеличение селезенки. Лимфатические узлы нормальных размеров или слегка увеличены (некоторые шейные или подмышечные до 1—1,5 см). В пунктате костного мозга может не быть лимфоцитоза или он не превышает 30% и не позволяет категорически говорить об опухолевой природе процесса.
В то же время в трепанате костного мозга можно увидеть отдельные очаги пролиферации зрелых лимфоцитов (см. рис. 101). Обнаружение таких пролифератов даже при нормальном составе крови и миелограммы должно приводить к установлению опухолевой природы болезни, к диагнозу лимфоцитомы селезенки в противовес предположению об ее увеличении в связи с гепатитом (у больных нередко отмечается некоторая плотность печени, заметно не увеличенной).
Морфология лимфоцитов периферической крови у разных больных неодинакова. В одних случаях лимфоциты с плотными пикнотическими ядрами и неширокой цитоплазмой, в других они имеют более крупное и рыхлое ядро, широкую цитоплазму с умеренной базофилией. Иногда эти лимфоциты
Гистологическая картина удаленной селезенки модулярным (рис. 102) зрелоклеточным типом лимфатической ции. Лимфатические фолликулы могут быть практически нормал) их число увеличено в противоположность ожидаемой в норме ред фолликулов у лиц пожилого возраста. В ряде случаев обнаружив. шие, сливающиеся между собой фолликулы. В отличие от макрос} ной лимфомы Брилля—Симмерса с большими светлыми фол
Отпечаток удаленной селезенки и ее пунктат показывают обычный зрелоклеточный состав лимфоцитов и пролимфоцитов. Диагностической ценности пункция селезенки не имеет, хотя позволяет отвергнуть диагноз лимфосаркомы селезенки.
Показания к спленэктомии: значительное увеличение селезенки (выступает изпод реберного края), ощущение тяжести, тянущие боли в левом подреберье, возникновение и нарастание цитопении в периферической крови, для секретирующих лимфоцитом — прогрессирующее нарастание патологического иммуноглобулина в крови.
При лимфоцитоме селезенки печень большей частью мало вовлекается в процесс. При биопсии печени, производимой, как правило, во время спленэктомии, находят очаговые чаще перипортальные лимфатические инфильтраты разных размеров. При осмотре больного отмечается некоторое увеличение печени. После спленэктомии размеры печени в большинстве случаев становятся нормальными: возможно, в сокращении печени после спленэктомии играет роль уменьшение лимфатической инфильтрации. В редких случаях при лимфоцитоме селезенки, но чаще при лимфоцитоме лимфатических узлов и генерализованной лимфоцитоме печень заметно вовлекается в опухолевый процесс. При этом довольно большие нодулярные лимфатические инфильтраты меняют структуру печени, сдавливая печеночные дольки или инфильтрируя их1
Сокращение лимфатических узлов, печени, уменьшение лимфоцитоза в костном мозге после спленэктомии при лимфоцитоме селезенки позволяют предполагать, что именно в ней находятся опухолевые клетки-предшественницы, а в лимфатические узлы и костный мозг до поры до времени только метастазирует потомство этих клеток.
Спонтанное развитие заболевания ведет к постепенному увеличению селезенки при очень медленном (годы) увеличении количества лимфоцитов в крови. Позже присоединяется увеличение лимфатических узлов (вначале чаще шейных) и процесс становится неотличимым от хронического лимфолейкоза.
Дифференцировать лимфоцитому селезенки с хроническим лимфолейкозом, особенно его селезеночной формой, следует на основании существенного увеличения селезенки (выступает из подреберья) при невысоком (до 2·104 в 1 мкл) лимфатическом лейкоцитозе, нормальных или слегка увеииченных (от 1 до 2 см), отдельных лимфатических узлах и очаговой пролиферации лимфоцитов в костном мозге, на основании отмечаемого на протяжении многих месяцев роста селезенки, которая вскоре оказывается наиболее пораженным опухолью органом. Хронический лимфолейкоз демонстрирует иную картину: как правило, увеличиваются вначале шейные, затем подмышечные группы лимфатических узлов, лимфатический лейкоцитоз неуклонно нарастает в течение нескольких месяцев, как правило, превышая 2·104 в 1 мкл, прогрессирующее увеличение лимфатических узлов существенно опережает увеличение селезенки, в костном мозге отмечается либо диффузная лимфатическая пролиферация, либо очаги ее велики, многие сливаются с соседними, и эта пролиферация в костном мозге нарастает быстрее, чем в селезенке.
В финале оба процесса становятся почти одинаковыми. Впрочем через несколько лет после спленэктомии лимфоцитома селезенки нередко превращается в обычный хронический лимфолейкоз, резко увеличиваются лимфатические узлы, лейкоцитоз достигает 8·104—1·105 (80 000— 100 000) в 1 мкл и т. д. В это время терапия проводится аак же, как и при хроническом лимфолейкозе.
Таким образом, лимфоцитома селезенки представляет собой зрелоклеточную лимфоцитарную опухоль, локализующуюся преимущественно в селезенке, хотя костный мозг, печень, лимфатические узлы могут быть в небольшой степени вовлечены в процесс. Рост опухоли в селезенке и других тканях при этой фомме в большинстве случаев нодулярный.
Лимфоцитома лимфатического узла нередко диагностируется или как хронический лимфолейкоз, или как лимфосаркома. Как и другие формы лимфоцитмм, эта доброкачественная нелейкемическая форма лимфатической пролиферации длитяя много лет. Вначале эта лимфоцитома часто бывает случайной находкой: обнаруживается один или несколько увеличенных (чаще шейных или подмышечных) лимфатических узлор, постепенно в процесс вовлекаются новые узлы. Могут поражаьься не только периферические, но и висцеральные лимфатические узлы.
В лимфатическом узле опухолевая пролиферация может быть и диффузной и нодулярной, причем, как и при лимфоцитоме селезенки, нодулярные пролифераты, расположенные на месте фолликулов и вне их, имеют вид скоплений зрелых клеток одного размера и формы. Цитологически это лимфоциты (или лимфоциты и пролимфоциты). В костном мозге лимфатическая опухоль распространяется медленно, чаще растет нодулярно, причем сначала пролифераты могут быть единичными. Лимфоцитоз в костном мозге долго не превышает 30%. В картине крови лимфоцитоз появляется иногда через годы от первого обнаружения увеличенного лимфатического узла.
Ввиду редкости этой формы ее терапия не разработана. Обычно проводится лечение циклофосфаном, хлорбутином на стадии лейкемизации, так же, как и при хроническом лимфолейкозе. Лимфоцитома нередко диагностируется на стадии генерализации, когда в процесс вовлечены лимфатические узлы нескольких периферических групп, включая и висцеральные, значительно увеличена селезенка и нередко плотна и несколько увеличена печень. В костном мозге и на этой стадии могут быть только отдельные лимфатические пролифераты, умеренный лейкоцитоз в крови. Генерализованная лимфоцитома напоминает опухолевую форму хроническоголлимфолейкоза, отличаясь от него малой пораженностью костного мозга и нодулярной пролиферацией в лимфатическом узле.
Несмотря на генерализацию лимфрцитомы, при спленомегалии терапию целесообразно начинать со спленэктомии. Нередко она приводит к некотрому уменьшению лимфатических узло,, а главное, удаляется большая масса опухоли. В дальнейшем хороший эффект дает поддерживающая терапия циклофосфамидом: по 200 г внутрь через день в суммарной дозе 1000— 1400 мг с последующим перерывом на 10—14 дней.
Rappaport (1976) проанализировал 41 случай лимфоцитом, которые он назвал хорошо дифференцированной лимфоцитарной лимфомой. Он показал, что средняя продолжительность жизни больных сээтой формой опухолевого роста составляла 124 мес, а сходной группы больных с хроническим лимфолейкозом — 78 мес, т. е. это разные процессы. Более чем в ооловине случаев лимфоцитом, исследованных Rappaport, костный мозг был вовлечен в процесс, тем не менее это не изменило характер процесса: не превратило лимфоцитому в хронический лимфолейкоз и даже не всегда приводило к лимфоцитозу в крови.
Особую форму лимфоцитарной опухоли представляет макрофолликулярная лимфома Брилля—Симмерса, которую в современных классификациях либо опускают [Mathe, Rappaport, 1981], либо безоговорочно относят к лимфосаркоме.
В 1925 г. Brill с соавт. описали лимфому с фолликулярным ростом как самостоятельную форму болезни, проявляющуюся увеличением лимфатических узлов и селезенки. Rappaport и соавт. (1956) назвали опухоль, образующую фолликулярнце структуры, фолликулярной лимфомой и утверждали, что опухоль Брилля—Симмерса составляет часть фолликулярных лимфом. В то же время Wright (1956), собравший 136 случаев такой лимфомы, отметил, что она встречается лишь у лиц среднего возраста (по данным автора, средний возраст больных 52 года), никогда не наблюдается у детей и подростков и имеет свои клинические и прогностические особенности.
Эта форма особенно ярко демонстрирует две стадии, которые обычно проходят гемобластозы: доброкачественную и злокачественную. На первой стадии речь идет о лимфоцитоме, опухоли из дифференцированных клеток, а не о лимфосаркоме.
На первы взгляд может показаться непринципиальным отнесение макрофолликулярной иимфомы Брилля—Симмерса либо к нодулярным лимфосаркомам, либо к лимфоцитомам: ведь в конце концов опухоль трансформируется в несомненную лимфобластную саркому. На самом деле различия существенные. При нодулярной форме лимфобластной саркомы сохраняется лишь видимость фолликулов, а в действительности никаких различий в молодости клеток центра и периферии фолликула нет — всюду лимфобласты (см. рис. 104, в, б). При макрофолликулярной лимфоме Брилля—Симмерса фолликулы сохранены, они очень велики, состоят в основном из пролимфоцитов и иммунобластов, а вокруг фолликулов располагаются зрелые лимфоциты (рис. 103). При этом, как показывают иммуноморфологические исследования, моноклоновыми (опухолевыми) клетками являются клетки центров фолликулов, а вокруг них располагаются поликлоновые (неопухолевые) зрелые лимфоциты [Warnke, Levy, 1978]. Иными словами, нодулярная саркома и макрофолликулярная лимфома Брилля—Симмерса по цитологическим и гистологическим признакам различны.
По клиническим показателям, ответу на терапию и прогностическим особенностям это также совершенно разные болезни.
В дальнейшем своем течении через 7—10 лет и более макрофолликулярная лимфома Брилля—Симмерса трансформируется в диффузную или диффузнонодулярную лимфобластную саркому. При этом гистологическая и цитологическая картина становится характерной для обычной нодулярной (или диффузной) лимфосаркомы, структура лимфатического узла уже ничем не напоминает лимфаденит, перифолликулярные и межфолликулярные зоны заняты опухолевыми клетками (рис. 104, б, в, см. на цвет. вкл.).
Лечение. При лимфоме Брилля—Симмерса опухолевые лимфатические узлы рассасываются под действием преднизолона. Однако сегодня более принята лучевая терапия: облучение по радикальной программе. ..Длительность жизни больных с этой формой опухоли на первом ее этапе составляет 5—8 лет и более. Лечение на стадии саркомы — см. Лимфосаркомы.
Лимфоцитомы легких и миндалин — редкие локализации процесса; их систематтизация может опираться лишь на скольконибудь значительное число наблюдении. Пока можно сказать, что оперативное удаление очага опухолевого роста не приводит к быстрой генерализации процесса, не ускоряет рост опухоли в соседних лимфатических узлах и тканях [Круглова Г. В., 1979].
Лимфоцитома конъюнктивы может встречаться как изолированная опухоль или при димфоцитомах другой локализации и при хроническом лимфолейкозе [Evans, 1982]. Заболевание выявляется, как правило, случайно саммм больным или окружающими, которые замечают покрасневшие глаза, подобное конъюнктивиту (терапия сульфацилнатрием и антибиотиками не дает эффекта). Офтальмолог обнаруживает у больного опухолевую инфильтрацию в области конъюнктивы или эписклерит. Лимфатическая природа заболевания подтверждается с помощью отпечатков этих образований.
Лечение лимфоцитомы конъюнктивы и склер сводится к локальному облучению на близкофокусных рентгеновских установках, в дозе 10 Гр. Облучение проводится в специализированном (глазном) стационаре или амбулаторно. Лучевая терапия дает многолетний стойкий эффект.
Лимфоцитома желудка обнаруживается при рентгенологическом исследовании желудка при диспансеризации или в связи с диспепсическими явлениями, желудочнокишечным дискомфортом. Лимфатическая природа опухоли уточняется при гастроскопии с биопсией и отпечатком биоптата, где находят пласты зрелых лимфоцитов. В гистологическом препарате опухолевая пролиферация нодулярная или диффузная, тогда она представлена, как. правило, и лимфоцитами, и плазматическими клетками. Этой картине пролиферации в желудке нередко соответствует высокий лимфоцитоз или даже высокий процент плазматических клеток в крови (до 30—40). Возможна лимфоплазмоцитарная инфильтрация в костном мозге. Опухоль может прорастать слизистый и подслизистый слои, мышцу, стенки желудка. Рост инфильтрирующий, и удалить опухоль, не резецируя желудок, как правило, не удается [Поддубная И. В., 1981 ]. Иногда в процесс вовлекаются селезенка и регионарные лимфатические узлы Лечение: при лимфоцитоме резекция желудка производится в пределах здоровы? тканей [Круглова Г. В., 1979], а при метастазах в селезенку и лимфатические узль удаляются и эти органы. В дальнейшем профилактически проводят б курсов терапи! СОР. На стадии распространения процесса, при неоперабельности опухоли показан. полихимиотерапия по программам СОР, или ДОР, или CHOP. При положительно эффекте первого курса проводится не менее б курсов той же программы. Отсутстви эффекта при первом курсе заставляет сменять цитостатическую программу. Неэффек тивность полихимиотерапевтических программ требует назначения лучевой терапи с локальной дозой около 40 Гр.
Средиземноморская лимфома тонкой кишки выделена в особую форму в 60годах. Она возникает, как правило, у арабов, евреев и африканцев, населяющи Северную Африку и Средний (Ближний Восток. Поражаются этой опухолью лиц молодого возраста — 10—25 лет, несколько чаще мужчины. Опухоль локализуется в стенке тощей кишки или в области перехода двенадцатиперстной кишки в тощую и в лимфатических узлах брыжейки.
Средиземноморская лимфома сопровождается синдромом нарушенного всасывания — диареей, которая может на месяцы и год предшествовать обнаружению опухоли. Больные быстро худеют. Резкое истощение позволяет прощуптть увеличенные, иногда несколько болезненные подвижные узлы в брюшной полости. Механическое препятствие в брюшной полости — увеличены лимфатические узлы, усиленная перистальтика при поносе — часто приводят к кишечной непроходимости и инвагинации. Однако опухоль пальпаторно может и не определяться, и только дуодено или колоноскопия с отпечатками биоптата позволяет выявить нередкую при этой опухоли чисто плазмоклеточную, лимфоплазмоцитарную, реже (в более низких отделах кишки) лимфоцитарную инфильтрацию стенки кишки. Инфильтрация может быть нодулярной и диффузной.
Во многих случаях при этой опухоли обнаружена продукция тяжелых (а) цепей — фрагмента IgA. Совпадение моноклоновой продукции этого тип иммуноглобулина с данной формой лимфомы оказалось настолько частым, что Seligman (1975) объединил в одну нозологическую форму болезнь тяжелых цепей и средиземноморскую лимфому. Более того, иммуноморфологические исследования опухоли доказали, что плазмоклеточная инфильтрация тонкой кишки, которая долго рассматривалась как реактивная, имеет ту же опухолевую природу, что и лимфатическая инфильтрация:
плазматические клетк продуцируют те же ацепи иммуноглобулина. Спустя месяцы или годы у больного средиземноморской лимфомой в стенке тонкой кишки или в брыжейке обнаруживается лимфобластная саркома (нередко диагноз ставят только при колоно или дуоденоскопии). Ее появлению может предшествовать период, когда секреция атяжллых цепей, повторно проверяемая в сыворотке крови больного, снижается по сравнению с исходной или совсем исчезает, в то же время маркер опухоли обнаруживается на поверхности составляющих еекклеток, оказывающихся лимфобластами [Brouet et al., 1977]. Это доказывает единство происхождения лимфоцитарноплазмоклеточной опухоли (лимфоцитома) и лимфобластной (лимфосаркомы) при средиземноморской лимфоме. Таким образом, средиземноморская лимфома имеет I этап — доброкачественную лимфоцитарноплазмоклеточную опухоль, секретирующую ацепи, и II этап — злокачественную несекретирующую опухоль — лимфосаркому.
Средиземноморская лимфосаркома редко метастазирует в области, лежащие выше диафрагмы. Селезенка может вовлекаться в процесс.
В анамнезе больных средиземноморской лимфомой часты паразитарные кишечные инфекции. Эндемичностьдданной лимфомы, молодой возраст больных, лимфоцитарноплазмоцитарная природа дают основание предполагать роль инфекции как пускового механизма пролиферации лимфатических клеток, на фоне которой возникают мутации, а затем опухолевая трансформация одной из клеток.
Лечение средиземноморской лимфомы тонкой кишки на обоих этапах предполагает резекцию пораженной кишки в пределах здоровой ткани. На II этапе после операции необходимо облучение органов бююшной полости ниже диафрагмы или облучение пораженной зоны и химиотерапия по схемам, включающим адриабластин, циклофосфан. При доброкачественном процессе в тонкой кишке можно ограничиться оперативным вмешательством. Одновременно проводится терапия энтерита: назначают белковожировую диету, проводят стерилизацию кишечника (см. Лечение и профилактика некротической энтеропатии), вводят белковые препараты, прежде всего альбумин. Лечение энтерита может на время ликвидировать клиническую картину болезни, но только цитостатическое (лучевое, химиотерапевтическое) воздействие уничтожает опухоль.
Лимфоцитом ы кожи существуют в нескольких формах: лимфоматозы (лимфоцитомы) кожи типа болезни Сезари, грибовидного микоза, распространенной Вклеточной лимфоцитомы кожи.
В развитой форме синдром Сезари очень характерен: генерализованная эритродермия с выраженным отеком, особенно в области лодыжек, эктропион, диффузная алопеция, дистрофия ногтей, нарастающая инфильтрация кожи, особенно лица. Субъективно отмечается мучительный зуд.
В коже, а иногда и в костном мозге в большом количестве обнаруживаются клетки Сезари—Лютцнера, мононуклеарные клетки типа микозных с серповидным ядром.
В крови лимфоциты при болезни Сезари выглядят как атипичные клетки: их ядра средних и больших размеров (10—14 мкм), неправильной формы, иногда бобовидные с петлистым скрученным хроматином (рис. 105), но чаще изрезанные, расщепленные, с бухтообразными вдавлениями:
цитоплазма базофильная. В зрелых клетках выявляется положительная PASреакция (гранулярная форма), в отдельных элементах—положительная реакци на анафтилэстеразу (гранулярная), не подавляемая фторидом натрия, и кислую фосфатазу (гранулы), причем гранулы анафтилэстеразы и кислой фосфатазы располагаются локально.
По иммунологической характеристике Тлимфоциты при болезни Сезари относятся к Тхелперам.
Диагноз на ранних стадиях процесса при ограниченном кожном поражении и нормальном составе крови устанавливается по результатам биопсии кожи; под эпидермисом диффузно располагается лимфатическая инфильтрация вне связи с сосудами, часто образуя сплошной пласт клеток в верхних слоях дермы.
Изменения в крови могут определяться и с самого начлла процесса, и уже на фоне генерализованной опухоли. Лимфатический лейкоцитоз может в отдельных случаях достигать нескольких десятков тысяч в 1 мкл. Костный мозг в этот период уже, как правило, оказывается пораженным, хотя умеренно, лимфоциты не превышают в нем большей, частью 30%. Лейкемизация такой лимфоцитомы, как болезнь Сезари, нередко служит основанием для ее включения в число форм хронического лимфолейкоза.
Лимфатическая инфильтрация лимфатических узлов, селезенки бывает непостоянной и незначительной, возможна инфильтрация печени и почек, приводящая к смерти [Kalden et al., 1975].
Больного инвалидизирует в первую очередь поражение кожи с постоянным мучительным зудом. Лучший эффект дает лучевая терапия, но ее применение затруднено при диффузном поражении. Описан хороший эффект непрерывного внутривенного введения цитозара (48—72 ч) при опухолевой Тлимфатической инфильтрации кожи [Omura, 1982] и длительного применения небольших доз хлорбутина (2 мг/сут) [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1983]. Средняя продолжительность жизни больных с болезнью Сезари 5 лет.
Грибовидный микоз — доброкачественная Тклеточная лимфома (лимфоцитома) кожи, склонная к трансформации в лимфосаркому. Лимфоциты при этой лимфоме претерпевают разнообразные морфологические превращения, станояясь похожими в гистологическом препарате на ретикулярные клетки и моноциты. В отличие от болезни Сезари, грибовидный микоз, как правило, не поражает костный мозг.
Согласно традиционной классификации, которой придерживается большинство современных авторов, различают классический (Alibert, Bazin),
эритродермическии (Hallopeau, Besnier) и обезглавленный (Vidal, Broc)) варианты грибовидного микоза.
Клиника. В классическом варианте условно выделяют 3 стадии:
I — эритематозную, II — инфильтративнобляшечную и III — опухолевую. Эритематозная стадия, обычно идентифицируемая с премикотической, характеризуется синюшнорозовокрасными пятнами различной величины, очертаний и насыщенности окраски (рис. 106). Нередко они сопровождаются небольшой инфильтрацией, шелушением и отечностью, приводящей к образованию пузырей, что придает поражению сходство с пузырчатой. По наблюдениям Samman (1976) и нашим данным, заболевание не всегда выходит за пределы премикотической стадии.
Для II стадии, инфильтративнобляшечной, типичны резко отграниченные от здоровой кожи сухие инфильтрированные бляшки различных очертаний, размеров и с различной поверхностью (рис. 107). В отличие от бляшек при банальных дерматозах они лишены волос (как длинных, так и пушковых); это ценный дифференциальнодиагностический признак. Бляшки во II стадии могут возникать как на видимо здоровой коже, так и в области эритематозных пятен.
Опухолевая, III стадия отличается опухолевидноузловмми разрастаниями, подвергающимися, как правило, быстрому язвенному распаду (рис. 108). Эритематозные и бляшечные элементы создают картину клинического полиморфизма. Язвы нередко болезненны, порой боль мучительная. Возникают общие симптомы болезни, возможны поражения внутренних органов и присоединение интеркуррентных заболеваний: развивается прогредиентная кахексия.
Пестрая клиническая картина грибовидного микоза усугубляется присоединением на разных этапах заболевания лихеноидных папул, гиперпигментаций, телеангиэктазий, геморрагий и очагов атрофии. Лимфаденит, наблюдаемый иногда в премикотической стадии, особенно при распространенном поражении кожи, носит реактивный, дерматропный характер, а в опухолевой стадии — специфический, опухолевый.
Заболевание может протекать и по лихеноидному, или, вернее, п о йкилодермическому типу, что впервые отмечено Samman в 1976 г. Подобный вариант мы наблюдали у 3 больных. Пойкилодермический вариант, по наблюдениям Samman, может возникать в любом возрасте, в том числе детском. Свежие очаги представлены обычно крупными немногочисленными эритематозными бляшками на груди, ягодицах и в крупных складках. На их фоне возникают со временем телеангиэктазий, пигментации в виде сети и участки атрофии.
Во многих отношениях бляшки лихеноидного типа напоминают позднюю рентгенодермию. Очень редко в процесс вовлекается весь кожный покров. Прогрессирование очень медленное с тенденцией к спонтанным ремиссиям и с меньшей, чем при классической форме, склонностью к образованию опухолей.
Очень своеобразен выделенный нами узелковонекротичес к и и вариант, при котором заболевание дебютирует многочисленными, густо расположенными на коже (особенно тлловища) мелкими узелками полушаровидной формы синюшнорозового цвета, сильно зудящими. Во
II стадии узелки, достигнув величины горошины, подвергаются центральному некрозу. Спонтанно и на фоне лечения глюкокортикоидными препаратами и цитостатиками узелковые высыпания регрессируют, оставляя после себя рубчики. В III стадии узелки трансформируются в узловатые элементы величиной с лесной орех с некротической коркой в центре. Эритродермическии вариант клинически мало отличим от эритродермии иной природы. Обычно ему присущи особая сухость кожи, сероватобурый оттенок в синюшнорозовой окраске, небольшое или умеренное мелкопластинчатое шелушение и мучительный зуд. Его разновидностью, по распространенному мнению, является синдром Сезари.
Обезглавленная форма начинается сразу с возникновения узловатоопухолевидных образований, вслед за которыми нередко развиваются такие же постмикотические высыпания, что и премикотические.
Течение грибовидного микоза медленное (годы, десятилетия), особенно в премикотической стадии, когда возможны ремиссии. Поражение внутренних органов бывает редко и наблюдается в поздних стадиях. Лейкемизация, в отличие от синдрома Сезари, как правило, не наступает. Пик болезни у обоих полов лежит между 5м и 6м десятилетиями жизни, причем мужчины болеют в 2—2/з разд чаще, чем женщины. Грибовидный микоз в детском возрасте практически не встречается, однако Samman и А. А. Каламкарян наблюдали детей с этим Заболеванием.
Субъективно при всех разновидностях грибовидного микоза и на всех его стадиях отмечается сильный, подчас нестерпимый зуд. Зуд может задолго предшествовать высыпаниям.
Больные чаще умирают от прогрессирующей кахексии; поражение внттренних органов в этом аспекте не имеет большого значения.
Гистология грибовидного микоза определяется локализацией клеточного инфильтрата, имеющего обычно форму полосы с четкой нижней границей, в верхнем отделе дермы, прямо под эпидермисом; внедрением атипичных лимфоидных (мононуклеарных) клеток в эпидермис в виде отдельных гнезд (микроабсцессы Дарье— Потрие) или диффузно (экзоцитоз); присоединением к воспалительному инфильтрату атипичных лимфоидных клеток, которые называют незрелыми,аатипичными или микозными клетками. Именно эти клетки постепенно порождают опухолеподобный клеточный инфильтрат. Воспалительный инфильтрат богат клетками различных типов:
лимфоцитами, гистиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими и тучными клетками (музей клеток кожи).
В эритематозной стадии определяется обычно лишь воспалительный инфильтрат; в бляшечной стадии легко выявляются различные варианты атипичных лимфоидных клеток и микроабсцессы Дарье—Потрие или экзоцитоз. В опухолевой стадии клеточная картина становится более мономорфной, иногда бывает, большое морфологическое сходство с лимфосаркомой.
Диагностика грибовидного микзза в бляшечной и опухолевой стадиях обычно не вызывает особых трудностей. Несравненно труднее распознать грибовидный микоз в премикотической стадии, особенно на ее раннем этапе. Контактные дерматиты и токсикодермии отличаются от грибовидного микоза ясной причиной, после устранения которой наступает ускоренный регресс высыпаний, и небольшой интенсивностью зуда; экзематозные процессы — микровезикулами и серозными колодцами, волнообразным рецидивирующим течением, четкой связью обострении с экзогенными или эндогенными раздражителями, умеренным или небольшим зудом;
диффузный нейродермит — обычным развитием в детском возрасте, типичной локализацией, выраженной сезонностью; псориаз — обильным шелушением, характерной триадой феноменов (стеаринового пятна, терминальной пленки и точечного кровотечения), нередким началом в детском и молодом возрасте, незначительной интенсивностью или отсутствием ууда.
Лечение. В эритематозной стадии показана энергичная и длительная, порой многомесячная, терапия мазями, содержащими глюкокортикостероиды (лучше под окклюзионными повязками). Глюкокоттикостероидные мази целесообразно чередовать, применяя каждую в течение 2—3 нед. Для уменьшения зуда необходимы антигистаминные препараты в обычных и повышенных (в I/;—2 раза) дозах, например, диазолин по 2 драже 2 раза в день и тавегил по 1 таблетке на ночь. При упорном и мучительном зуде, по нашим наблюдениям, могут принести облегчение психотропные препараты амирриптилин, тезерцин, этапиразин, атаракс по /g—1 таблетке на ночь, а также их сочетание, чаще амитриптилина с тизерцином в тех же дозировках. При распространеннных и стойких формах можно получить ремиссию, назначив глюкокортикостероиды внутрь. Суточная доза преднизолона составляет в этих случаях 30—40 мг, постепенно дззу снижают, затем препарат полностью отменяют. Наилучшие результаты, по нашим данным, дает лечение продолжительностью не менее полугода.
В инфильтративнобляшенной и опухолевой стадиях, а также при эритродермической форме проводят более активное лечение в стационаре. Широко испоььзуют глюкокортикостероиды и цитостатики в различных комбинациях и соотношениях (в частности, по программе СОР и МОР). В последнее время эти комбинации дополняют ПУВАтерапией (ультрафиолетовое облучение в сочетании с пуваленом повышающим чувствительность к ультрафиолету). При исключительно кожном поражении, захватывающем даже обширные участки, показана лучевая терапия на гаммаустановках или на ллектронном ускорителе, облучение должно захватывать только дерму, суммарная доза на очаг 3—4 Гр.
Такой подход позволяет получить многолетние ремиссии даже при поражении почти всего кожного покрова (собственные наблюдения), хотя требуют от радиолога большого упорства и точности в последовательности облучаемых полей. При локальных формах терапевтический эффект могут обеспечить хирургическое иссечение изолированых очагов и применение мазей с цитостатиками—мустаргеном [Van Scott, Kalmanson, 1980, и др.]. и колхамином (собственные наблюдения), а также сочетание этих мазей с ПУВАтерапией [Volden et al., 1978; собственные наблюдения]. (·.ч.мгffs^ Вклеточные лимфомы (лимфоцитомы) кожи больше известны как вторичный процесс — результат метастазирования в кожу лимфоцитом при некоторых формах хронического лимфолейкоза [Brouet, 1975]. Чаще такой процесс в коже бывает диссеминированным. Первичные Вклеточные лимфоцитомы мало склонны к метастазированию в костный мозг, в некоторых случаях вызывают нодулярную инфильтрацию кожи. Это, как правило, доброкачественный процесс. Клеточную основу наряду с лимфоцитами могут составлять плазматические клетки. На коже имеются эритематозносквамирующие бляшки, множество папулезных высыпаний вишневого цвета.
В гистологическом препарате при такой Вклеточной лимфоме эпидермис не изменен, лимфатические или лимфоплазмоклеточные инфильтраты располагаются в дерме и в верхнем слое подкожной клетчатки, не связаны с сосудами и придатками кожи. Над дермой сохраняется полоска неизмененного коллагена.
Появление среди таких высыпаний подкожных плотных узлов шаровидной формы, изъязвляющихся в центре, знаменует трансформацию лимфоцитомы в саркому. Всю толщу дермы занимает, как показывает гистологическое исследование кожи, инфильтрат из крупных бластных клеток. Поражение кожи может быть локальным и солитарным.
Изолированная лимфоцитома удаляется оперативным путем и не требует лучевой терапии. Для лечения диссеминированной лимфоцитомы кожи применяют отдельные цитостатические препараты: хлорбутин (по 2 мг в день) или метотрексат (по 15—20 мг 2 раза в неделю), можно использовать глюкокортикостероидные гормоны, однако их длительное применение в малых дозах ведет к известным осложнениям. Целесообразно использовать пультерапию преднизолоном по 60 мг 3 раза в течение 1—2 нед с последующей полной отменой.
Вклеточные лимфоцитомы требуют детального изучения.