Нелейкемические гемобластозы
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В настоящее время трудно предложить универсальный термин, объединяющий опухоли из зрелых лимфоцитов и лимфобластов, зрелых и бластных макрофагов, а также другие зрелые и молодые новообразования, которые на первых этапах своего роста либо совсем не поражают костный мозг, либо опухолевая пролиферация в нем незначительна. Все эти опухоли в своем развитии могут трансформироваться в лейкоз, т. е. лейкемизироваться. При этом внекостномозговые опухоли из зрелых лимфоцитов (или лимфоцитов и пролимфоцитов) могут переходить в хронический лимфолейкоз, не меняя существенно клинической картины болезни и ответа на терапию. Эти же опухлли могут перейти в лимфосаркому (опухоль из бластных клеток или из лимфобластов и пролимфоцитов), а лимфосаркома может трансформироваться в острый лейкоз. В таких случаях не просто увеличивается плацдарм опухолевого роста как при лейкемизации лимфоцитарной локальной опухоли, а наступает очевидный этап опухолевой прогрессии, существенно меняющий и клиническую картину болезни, и ответ на терапию, и прогноз. Похожая картина наблюдается и в группе нелимфатических опухолей.
И. А. Кассирский делил все гемобластозы на лейкемические, протекающие с поражением костного мозга, и нелейкемические, при которых опухолевые клетки в костном мозге заметного представительства не имеют. Мы решили воспользоваться этим привычным разделением гемобластозов. Аналогом термина нелейкемические гемобластозы является термин неходжкинские лимфомы. Он стал неудобоприемлемым, так аак объединяет опухоли и лимфатической, и нелимфатической природы, а также опухоли лимфатических узлов и других локализаций.
Больше всего распространены и наиболее трудны для диагностики нелейкемические гемобластозы лимфатической природы. Лимфоцитарная природа опухоли доказывается по гистохимическим препаратам а не только по обычно окрашенным мазкам. Внешне вполне зрелые лимфоциты или очевидные пролимфоциты при гистохимическом исследовании оказывались клетками макрофагальномоноцитарной природы и, наоборот, гистиоцитарные саркомы — лимфосаркомами. В гистологических препаратах дифференцировка этих групп опухолей часто невозможна.
Общая классификация нелейкемических гемобластозов
1. Лимфоцитомы.
2. Лимфосаркомы.
3. Миелобластные саркомы.
4. Эритробластные саркомы.
5. Монобластные саркомы.
6. Плазмобластные саркомы.
7. Макрофагальные саркомы.
а) собственно макрофагальная саркома;
б) фиброзирующая злокачественная гистиоцитома.
8. Недифференцируемые гематосарком..
Строго говоря, каждый лейкоз может иметь в качестве тканевого внекостномозгового аналога локальный опухолевый процесс. Например, известно, что иногда в случаях острого промиелоцитарного лейкоза опухолевый рост на первых порах бывает локальным, но затем быстро лейкемизируется, поэтому такие саркомы здесь не описываются. Обсуждаются лишь те опухоли, которые встречаются достаточно часто и наблюдались авторами.
Цитологически нелейкемические гемобластозы лимфатической природы представлены, соодной стороны, в основном лимфоцитами и пролимфоцитами, с другой — лимфобластами и пролимфоцитами. Соответственно этому клеточному представительству опухоли делятся на лимфоцитомы и лимфосаркомы. Лимфицитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов (или лимфоцитов и пролимфоцитов) или образованные разрастаниями, идентичными по структуре лимфатическому узлу.
Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы — лимфобластов (или лимфобластов и пролимфоцитов) .
Выделение этих двух групп лимфатических гемобластозов имеет определенный патогенетический смысл и отвечает основным закономерностям лейкозогенеза.
Деление лимфатических нелейкемических гемобластозов на лимфоцитомы и лимфосаркомы необходимо, так как диагностика может застать конкретную опухоль на разных стадиях (этапах) прогрессии. При моноклоновой стадии опухоли не стоит говорить о ней как о злокачественной, так как лечить нунно сегодняшний процесс, тем более, что озлокачествление доброкачественной опухоли не обязательно, а если и наступает, то нередко через многие годы. Лимфоцитомы как доброкачественные опухоли требуют специфического лечебного подхода. Лимфоцитомы также называют хорошо дифференцированными лимфоцитарными злокачественными лимфомами [Rappoport, 1966], лимфоцитарными лимфосаркомами (ВОЗ, 1976) или лимфомами с низкой злокачественностью [Lennert, 1981].
Как и лейкозы лимфатической природы, лимфоцитомы и лимфосаркомы представлены клетками, происшедшими из нормальных элементов , разного уровня созревания В и Тлимфатических рядов. В онкологии сложилась традиция классифицировать опухоли по их первичной органной принадлежности, поскольку клеточный субстрат опухоли обычно определяется клеточным субстратом органа ее первичной локализации с его морфологическими и функциональными особенностями. В отличие от всех кроветворных опухолейллимфатические опухоли также демонстрируют органную специфику. Она связана со свойственным нормальной лимфатической клетке инстинктом дома — тропизмом и некоторыми специфическими особенностями лимфоиитов определенного органа и ткани.
Инстинкт дома, по-видимому, эволюционно возник в результате встречи лимфоцитов разных тканей с разными типами бактериальной флоры, с разными антигенами. В связи с этим инстинкт дома вбирает в себяббольшую сумму признаков, в том числе В и Тпринадлежность лимфоцитов, тип секреции, способность к определенному поведению в циркуляции, пролиферативные особенности клеток и т. п. Введенные в циркуляцию лимфоциты отдельного органа, например тонкого кишечника, проделав определенный путь, возвращаются в исходный орган [Sousa, 1981]. Одинаковые по морфологии, типу секреции, принадлежности к В и Тряду, антигенным маркерам, но разные по локализации лимфатические опухоли отличаются по характеру и особенностям роста. Есть все теоретические основания рри выделении нозологических форм опухолейллимфатической ткани учитывать первичные очаги их возникновения.
По характеру роста опухолевых клеток в лимфатическом узлеиили , другом опухолевом очаге лимфоцитомы и лимфосаркомы делятся на ноду "" лярные и диффузные. Нодулярный рост сопровождается расположением опухолевых клеток, напоминающим фолликулы, и сохранностью в связи с этим в какой-то мере структуры лимфатического узла. Даже при 12 фолликула в исследуемом срезе опухоли ее рост считается нодулярным.
Как отметили Lukes, Collins (1974), при нодулярнхх формах лимфатических опухолей их субстрат нередко составляют клетки с расщепленным и нерасщепленным ядром, соответствующие клеткам с такими же ядрами, располагающимся в норме в центре фолликула. Иммунологически подтверждено схддство этих опухолевых элементов с клетками фолликулярных центров [Brouet et al., 1976] и доказана их Вклеточная природа.
Вместе с тем встречаются и псевдонодулярные формы роста, характеризующиеся разграничением опухолевых скоплений только соединительнотканными тяжами. Псевдонодулярный рост относится к диффузной форме, в чистом виде с полной стертостью рисунка лимфатической ткани, выполненной однотипными, но разными по форме и размерам ядер клетками.
В редких случаях лимфобластной саркомы опухолевые клетки (они имеют Тклеточную природу) располагаются в межфолликулярных пространствах [Леннерт К., 1981], фолликулы при этом сохранены.
В 1956 г. С. Rappaport предложил разделять лимфомы на нодулярные и диффузные формы. До 1974 г. эта классификация с некоторыми модификациями (1966) в целом удовлетворяла исследователей, а затем почти ежегодно стали появляться все новые и новые классификации. Обилие классификаций было порождено появлением новых сведений о клетках лимфатической природы, из разделением по формам, стадиям созревания, функциональным особенностям. Вместе с тем новые методы терапии обнаружили неодинаковый ответ морфологически различных форм опухоли, разный прогноз, различную вероятность лейкемизации и т. п.
Приводим основные и наиболее распространенные классификации неходжкинских лимфом.
Представленные классификцции, казалось бы, сугубо морфологические, но они недостаточно полно отражают и ранее хорошо известные формы патологии. В этих классификациях не нашла должного освещения цитологическая характеристика опухолей, хотя в ряде случаев она диагностически определяющая. Речь идет о цитологии в мазках и отпечатках, а не в гистологическом препарате, где можно рассмотреть только расщепленную или нерасщепленную форму ядра (классификация Lukes и Collins), конволютированный тип ядра (кильская классификация), большие или малые размеры (классификация Dorfman, см. Леннерт, 1981).
Не оговорено, что по гистологической картине нельзя судить о клеточной природе опухоли, в частности, о ее принадлежности к лимфатическим опухолям, необходимо гистохимическое типирование клеток.
В этих классификациях не выделены лимфоплазмоцитарные опухоли кишечника — средиземноморская лимфосаркома тонкой кишки (болезнь тяжелых цепей) и европейская форма лимфосаркомы кишечника, в ряде классификаций опущена макрофолликулярная лимфома Брилля—Симмерса. В этих классификациях не отражена закономерная изменчивость опухолей: переход зрелоклеточной опухоли в бластную, хотя 2 типа — с низкой (доброкачественная опухоль) и с высокой злокачественностью (злокачественная опухоль) кильская классификация выделяет. Опухоли с низкой злокачественностью и с высокой злокачественностью (кильская классификация), опухоли хорошо дифференцированные и плохо дифференцированные [классификация Раппапорта, 1966 г., классификация ВОЗ, 1976 г.], опухоли лимфатические, лимфоцитарноплазмоцитарньге (иммуноцитомы) и лимфобластные (кильская классификация, классификация ВОЗ) — все они называются лимфосаркомами, злокачественными лимфомами, в лучшем случае — лимфомами. Отнесение в ряде классификаций в общую группу лимфатических опухолей хронического лимфолейкоза не идет на пользу делу, так как все разновидности этого лейкоза в классификации потеряны.
Предлагаемая здесь классификация лимфоцитом, лимфосарком и других нелейкемических гемобластозов учитывает гистологические, цитологические гистохимические особенности опухолей в динамике (прогрессии), их орган ное происхождение и возраст больных.
В приведенной классификации мы опустили, как и К. Леннерт, деление лимфоцитарных опухолей по признаку расщепленности или нерасщеплен ности ядра клетки. Этот признак, отмечаемый при описании препарата пока не облегчает определение ни стадии процесса, ни его нозологическо! принадлежности.
Цель классификации — вооружить врача критериями выбора терапевти ческой тактики, пригодной для конкретной нозологической формы. Чисто морфологические классификации, помогая гистологу правильно оценить биопсийный материал, не позволяют терапевту правильно поставить нозологический диагноз и, следовательно, правильно лечить.
Критериями опухолевой природы лимфатической проли ферации могут быть, кроме специфической цитологической и гистологи ческой картины, результаты иммуноморфологического исследования срезов:
наличие полей клеток, содержащих в цитоплазме или на поверхности моноклональные маркеры (например, тллько лямбда или только каппалегкие цепи иммуноглобулина или моноклональные антигены другой природы, выявляемые с помощью моноклональных антисывороток). Для доказательства опухолевой природы Влимфатической пролиферации в настоящее время разработан метод, определяющий клональную реаранжировку гена иммуноглобина. ооскольку такая генетическая перестройка свойственна в основоом только дифференцировке Влимфицитов и конфигурация ее индивидуальна у каждой клетки и ее потомства, этот признак — абсолютный маркер Влимфатического опухолевого процесса [Cleary et al., 1984]. Точность данного метода выше, чем иммуноморфологического, но выполнение его возможно лишь в лаборатории гибридизации.
Итак, общие принципы диггностики нелейкемических гемобластозов заключается в следующем. Диагноз можно поставить лишь после изучения удаленной опухоли или ее части цитологическим, гистохимическим и гистологическим методами. Ограничиваться какимлибо одним исследованием, цитологическим или гистологическим, недопустимо, равно как невозможно установить форму и клеточную принадлежность опухоли, а иногда различить рак и саркому без гистохимического анализа. Во всех случаях гематосаркомы, лимфоцитомы или других зрелоклеточных опухолей необходимо определить секрецию иммуноглобулина, сделать трепанобиопсию и пункцию костного мозга.
Диагностика нелейкемических лимфатических гемобластозов — одна из самых трудных проблем в современной онкологии [Абрикосов А. И., 1949;
Краевский Н. А., Пробатова И. А., 1979], сопряженная с частыми ошибками [Головин А., 1982]. Уменьшить их число можно только придерживаясь перечисленных принципов дианностики.
Опухолевая сущность процесса не меняется от наличия или отсутствия секреции иммуноглобулинов. Тип секреции также не имеет принципиального онкологического значения. Секретирующие иммуноглобулин М лимфатические опухоли ничем существенным не отличаются как от не секретирующих, так и от секретирующих IgG. Это дает основание не отождествлять секретирующие IgM лимфоцитомы, например, с костномозговым лимфопролиферативным процессом, сопровождающимся секрецией IgM, который обычно называют макроглобулинемией Вальденстрема, а терапию проводят по принципу лечения хронического лимфолейкоза. В отдельных случаях лимфоцитом возможна поликлональная упатия, которая при длительном течении обычно сменяется моноклональной.