Предыдущая     |         Содержание     |    следующая

Болезни тяжелых цепей(БТЦ)

БТЦ представляют собой опухолевые Влимфопролиферативные заболевания с очень разнообразной морфологией и клиническими проявлениями. Характерной особенностью БТЦ является секреция фрагментов Нцепей различных классов Ig.

Известны 4 разновидноси БТЦ: у, п, ц и h (no названию Нцепей соответствующих классов Ig).

БТЦу впервые диагностирована Franklin с соавт. в 1963 г. К настоящему времени опубликовано более 50 хорошо документированных наблюдений, в том числе случай, описанный Л. И. Яворковским и соавт. (1978). Среди них имеются БТЦ всех подклассов IgG, главным образом IgG3. Она встречается чаще у мужчин, преимущественно моложе 40 лет, различной расовой принадлежности. Клиническая картина и морфологические данные при этой форме очень разнообразны и неспецифичны. Наиболее часто увеличены лимфатические узлы, селезенка, печень, поражено вальдейерово кольцо с эритемой и отеком мягкого неба и язычка, отмечаются неправильная лихорадка, прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, относительная нейтропения, протеинурия. Костнодеструктивный процесс описан только у 2 больных, поражение костного мозга не является правилом. Уровень патологического Ig в сыворотке крови обычно невысок, СОЭ часто нормальна. Свободные легкие цепи (белок BJ) ни в сыворотке крови, ни в моче не встречаются. Снижение уровней Nig и синдром недостаточности антител с развитием тяжелых септичсских состояний становятся одной из основных причин смерти больных.

Морфологическую основу опухоли, как правило, составляют лимфоидные элементы и плазматические клетки (разной степени зрелости), часто наблюдается значительная примесь эозинофилов и ретикулярных клеток. В терминальной фазе у некоторых больных регистрируется плазмоклеточная лейкемия. Течение болезни обычно тяжелое, быстро прогрессирующее и кончающееся смертью в течение нескольких месяцев. Однако некоторые пациенты живут 5 лет и более. Длительные ремиссии бывают редко. Терапия БТЦу не разработана.

В 1968 г. Seligmann с соавт. описали БТЦи. Эта форма оказалась самой частой, в 1979 г. Doe, Danon и Seligmann сообщили об иммунодиагностике 128 случаев БТЦк. В Советском Союзе 2 первые публикации принадлежат Е. В. Чернохвостовой и соавт. (1978, 1980).

БТЦк поражает главным образом детей и молодых людей обоего пола (до 30 лет), а после 40 лет встречается очень редко. Около 85% случаев БТЦп зарегистрировано в бассейне Средиземного моря (Северная Африка Ближний и Средний Восток, Южная Европа), единичные наблюдения описаны в Северной и Южной Америке, Южной Африке, Северной Европе на Дальнем Востоке. Поражается система lgAсекретирующих клеток.

БТЦн известна в двух вариантах — абдоминальном и легочном; послед няя форма очень редка, она протекает с бронхопульмональными пора жениями и медиастинальной лимфаденопатией.

Абдоминальная форма характеризуется массивной инфильтрацией lami па propria и подслизистого слоя проксимальных отделов тонкой кишки i мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическим! клетками, среди которых много переходных элементов иммунобластно! структуры, макрофагов и тучных клеток.

Клиника этой формы БТЦ определяется синдромом нарушенного вса сывания (malabsorbtion syndrome): хронической диареей, стеатореей, исто щением, отеками, гипокальциемией и гипокалиемией, а также облысение и аменореей. Эти симптомы сочетаются с эпизодической лихорадкой i приступами болей в животе. Только в редких случаях и на поздних стадия:

опухоль метастазирует в пределах органов брюшной полости и почти никогд не выходит за эти пределы. Протеи нурии не бывает или она очень малг белок BJ при этой форме БТЦ не зарегистрирован.

Seligmann с сотр. пришли к выводу, что БТЦа протекает двухфазн( В I фазе инфильтрация реактивная зрелоклеточная лимфоцитарнопла;

моцитарная (но моноклоновая!), во II фазе проявляются черты атипизм, и признаки агрессивного опухолевого роста. БТЦи, видимо, является тольк одним из вариантов средиземноморской лимфомы кишечника, так как не t всех ее случаях зарегистрирована характерная Igаномалия [Ramot, Hul 1975].

Seligmann с сотр. предлагают длительную (до б мес) антибактериальну терапию тетрациклиновыми препаратами, если гистологические и макросю пические данные (лапаротомия) укладывается в реактивную фазу болезн В фазе опухолевого роста временный эффект получают при лечении цикл  фосфаном или мельфаланом (с преднизолоном) или облучением живоаа дозе 30 Гр в течение 4 нед (с экранированием печени и почек).

БТЦц вперыые диагностирована Forte с соавт. и независимо Balla с соавт. в 1970 г. К 1979 г. было известно 21 наблюдение. Возраст больных, как правило, пожилой, заболевание проявляется как алейкемический или сублейкемический лимфолейкоз, обычно без выраженного увеличения периферических лимфатических узлов, но с гепато и (или) спленомегалией. В костном мозге почти у всех больных обнаруживались лимфоцитарная инфильтрация и повышенный процент вакуолизированных лимфоцитов.

За исключением 3 случаев, в моче определялся белок BJ . У 3 больных обнаружены остеодеструктивные изменения и переломы костей, у 2 — амилоидоз; картина лимфоплазмоклеточной лимфомы и лимфосаркомы наблюдалась у 3 пациентов с БТЦц, у 2 признаков лимфопролиферации не обнаружено [Андреева Н. Е., и др., 1976; Franklin, Buxbaum, 1977; Wetter et al., 1979].

В 1978 г. финские исследователи (Vilpo с соавт.) сообщили об 1 случае БТЦ6 с типичной клиникоморфологическои картиной плазмоцитомы.

Диагностика всех вариантов БТЦ целиком основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков. Обычные электрофоретические исследования в большинстве случаев не выявляют типичного Мкомпонента. Электрофоретическая гетерогенность Pig при БТЦ объясняется большим содержанием углеводов, высокой склонностью к полимеризации и, возможно, истинной гетерогенностью за счет ограниченного внутриклеточного протеолиза, происходящего после синтеза Pig.

При иммуноэлектрофоретическом исследовании с моноспецифическими антисыворотками к Н и Lцепям патологические Ig при БТЦ преципитируют с антисыворотками против соответствующих Нцепей и не реагируют с антисыворотками против Lцепей.

Трудноклассифицируемые парапротеинемические гемобластозы

Многообразие морфологических форм и иммунохимических вариантов парапротеинемических гемобластозов не ограничивается представленными выше нозологическими формами. Существует небольшая, но очень разнообразная группа опухолей трудно определяемой нозологической принадлежности. Наблюдения этой группы нередко .с одинаковым правом можно отнести в разные нозологические рубрики. Такие затруднения возникают при несоответствии секретируемого Ig морфологии опухлли (плазмоцитома с макроглобулинемией, лимфоидные и лимфоидноплазмоклеточные лейкозы с продукцией IgG, IgA, белка BJ, с двойной парапротеинемией IgM+IgG;

IgG+IgA, IgA+IgM и др.), или при разном морфологическом субстрате в разных участках пролиферации (преимущественно плазмоклеточной в очагах остеолиза и лимфоидной вне их) макроглобулинемии с остеодеструктивными изменениями и при плазмоклеточной лейкемии у больных с lgMсекретирующими лимфммами и пр.

Парапротеинемии неясного генеза (доброкачественные парапротеинемии)

С 1952 г., когда Waldenstrom, а затем Owen, Rider (1957) и Osserman (1959) обнаружили Мградиент в сыворотке практически здоровых людей и больных без признаков миеломы или опухолевой макроглобулинемии, появились сотни работ, посвященных этому феномену.

Парапротеинемия регистрируется у здоровых взрослых людей с частотой 0,1—0,25%, после 70 лет — около 3%, после 80 — у 5,6%, а после 90 лет — у 19% [Axelsson et al.. 1965—1972; Englis, Englisova 1970; RadI et al., 1975].

По данным RadI (1979), частота парапротеинемии в 100 раз превышает частоту парапротеинемических гемобластозов. Поскольку носители доброкачественной парапротеинемии — обычно практически здоровые люди, они не попадают под наблюдение врачей, и в клинических сериях частота доброкачественной "упатии колеблется от 6 до 63% среди всех моноклоновых Igпатий.

Все доброкачественные парапротеинемии удобно разделить на реактивные, ассоциированные и идиопатические.

Реактивная п реходящая м оноклоновая Igп а т и я регистрируется при наследственных и приобретенных имунных дефицитах в раннем детском возрасте и очень редко у взрослых при инфекционной и неинфекционной антигенной стимуляции. Ее патогенез принято связывать с ограниченной гетерогенностью Вклеточных клонов [RadI, 1979]. Эта форма парапротеинемии в отличие от остальных форм дифференциальнодиагностических затруднений обычно не вызывает.

Ассоциированная доброкачественная парапротеинемия известна при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается механизм аутоиммуноагрессии (гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунные гемолитические анемии), при доброкачественных и злокачественных опухолях, острых и хронических лейкозах (неВклеточной природы), лимфогранулематозе, болезни Гоше, острых и хронических инфекциях.

Сегодня практически невозможно назвать заболевание, при котором не описано несколько случаев парапротеинемии. Однако только при некоторых из них моноклоновая Igпатия регистрируется постоянно (смешанная криоглобулинемия I! типа) или почти постоянно (болезнь холодовои агглютинации). При этих заболеваниях доказана ауооантительная активность PSg (против нормальных !g и против Iiантигенов оболочки эритроцитов) . Обе эти формы известны и как синдромы, сопровождающие парапротеи немические гемобластозы. Парапротеинемия почти постоянно сопровождает 3 редких кожных заболевания: нормоходестеринемическую кожнук ксантому, гангренозную пиодермию и папулезный муциноз [Яворковский Л. И., 1975; Cordier, Creyssel, 1979]. Остается предположительной и патогенетическая роль парапротеинемии при гепатитах и других аутоиммунных процессах.

Идиопатическая парапротеинемия характрризуется стабильно невысоким уровнем моноклонового Ig в сыворотке практически здоровых людей (преимущественно оожилых).

На первых этапах изучения доброкачественной Igпатий казалось что это премиелома [Waldenstrom, 1952]. Однако в дальнейшем выяснилось, что Влимфопролиферативные заболевания диагностируются у эти> больных редко [Андреева Н. Е., 1981; xxelsson et al., 1977]. Хорошо известны случаи развития миеломы и макроглобулинемии Вальденстрема через много лет после обнаружения бессимптомной парапротеинемии [Андреева Н. Е. 1980,—до 17 лет; Kyle, Bayrd, 1966,— 18 лет; MfZirgaard, 1971, — от 15 дс 24 лет], а также поздняя генерализация солитарных плазмоцитом (чере; 20 лет и более).

Не оспаривая возможности опухолевого генеза малых стабильны> парапротеинемии, Seligmann и Salmon в 1973—1974 гг. выдвинули гипоте зу двух ударов, объясняющую происхождение ограниченной моноклонобо! пролиферации с ее последующим необязательнымппревращением в про грессирующую опухоль. Суть этой гипотезы сводится к следующему: в ре зультате антигенной сиимуляции (первый удар) наступает реактивная неопу холевая пролиферация комплементарных клонов; у некоторых генетичесю предрасположенных особей она выступает в виде преимущественно моно кленового ответа. Второй удар — онкогенный стимул — качественно ме няет характер роста, делает его независимым от антигена, т. е. опухолевым

Собственные многолетние клинические наблюдения над большой груп пой моноклоновых Igпатий, а также новые данные о регуляции Вклеточной системы позволили нам предложить для объяснения стабильных форм ооброкачественной Igпатии (при доказанной аутоантительной активности Pig) гипотезу недостаточной Тклеточной супрессии потенциально аутоагрессивных Вклонов [Андреева Н. Е., 1980].

Оценка клинических признаоов моноклональных Igпатии неясного генеза в сопоставлении с показателями при парапротеинемических гемобластозах, казалось бы, дает отчетливые критерии для разграничения этих форм. Так, при доброкачественной Igпатии не удается обнаружить опухоль морфологически, нет признаков миелодепрессии, остеодеструкций, уровни Pig обычно невысокие, Nig нормальны, повышены или незначительно снижены, белок BJ в моче, как правило, отсутствует или его концентрация очень мала.

Однако сопоставление перечисленных данных с показателями при ранних фазах парапротеинемических гемобластозов показало, что эти критерии абсолютно несостоятельны [Андреева Н. Е., 1981 ].

Морфологическое исследование костного мозга при количестве плазматических клеток менее 10—15%, а лимфоцитов менее 20—30% не позволяет быть уверенным в опухолевой природе пролиферации. Обнаружение лимфоидных скоплений в трепанате, как известно, возможно и в норме, и отличить их от начальных стадий зрелоклеточных лимфом обычно не удается [Riwiin et al., 1974]. Никто не может сегодня точно указать количественный критерий, за которым морфологический диагноз опухолевой Влимфопролиферации становится абсолютно достоверным. Убедительная для миеломы картина костного мозга появляется практически тогда, когда клеточная масса опухоли увеличивается на порядок по сравнению с 10" плазматических клеток, характеризующих объем пролифераци  при парапротеинемиях неясного генеза.

Снижение Nig нехарактерно для доброкачественной Igпатии, но и при парапротеинемических гемобластозах оно обычно наступает не раньше, чем появляются клинические признаки опухоли. Исключения из этого правила известны как для парапротеинемий неясного генеза, так и для опухолевых Влимфопролиферации [Андреева Н. Е., 1981].

Наиболее надежным критерием опухоли является, видимо, присутствие в моче белка BJ, но и это классическое положение было поколеблен  в связи с обнаружением небольших количеств свободных Lцепей одного типа (чаще х) в сильно концентрированной моче пациентов с неопухолевой Igпатией, когда в практику вошли современные методы исследования.

В целом можно утверждать, что дифференциальный диагноз доброкачественной моноклоновой Igпатии и ранних фаз парапротеинемических гемобластозов в момент обнаружения патологии крайне труден или вообще невозможен.

Исключая истинно реактивные, преходящие формы парапротеинемий, все пациенты с моноклоновой Igпатией должны считаться угрожаемыми по парапротеинемическому гемобластозу в течение многихллет [Андреева Н. Е., 1981]. Контроль динамики Ig, повторные морфологические и рентгенологические исследования позволяют у некоторых из них уловить новый (опухолевый) этап заболевания и своевременно приступить к лечению.