Макроглобулинемия вальденстрема
В 1944 г. Waldenstrom сообщил о 3 больных с картиной сублейкемического лимфолейкоза, моноклоновым IgM, высокой вязкостью сыворотки крови и геморрагическим синдромом без тромбоцитопении. Как в первой, так и в последующих работах на эту тему (1960—1970) Waldenstrom не определил нозологических рамок болезни, рассматривая макроглобулинемию как синдром, присущий ряду нозологических форм, прежде всего лимфопролиферативного характера.
Клиникоморфологические проявления заболеваний, протекающих с моноклоновой макроглобулинемией даже в группе лимфопролиферативных, опухолевых процессов, столь различны, что и сейчас точного определения макроглобулинемии Вальденстрема как нозологической формы нет.
Если отойти от крайней позиции объединения термином макроглоуулинемия Вальденстрема всех опухолевых лимфопролифераций с продукцией моноклонового IgM, чтоппротиворечит клиническому и особенно терапевтическому подходам к нозологической классификации, и взять за основу наиболее четкие и частые морфологические критерии, то макроглобулинемию Вальденстрема нужно определять как хронический лейкоз Вклеточной природы, морфологически представленный лммфоцитами, плазмоцитами и всеми переходыыми формами клеток. Локальные внекостномозговые формы лимфопролифераций с продукцией IgM (секретирующие лимфомы) к этой нозологической форме, видимо, относить не следует, во всяком случае до стадии костномозговой генерализации, когда они становятся практически неразличимыми. Поскольку соотношение лимфоцитов и плазмоцитов в морфологическом субстрате макроглобулинемии Вальденстрема весьма различно, практически невозможно отделить хронический лимфолейкоз с однородным лимфоцитарным составом субстрата и макроглобулинемией от классической формы болезни. Еще труднее дифференцировать плазмоцитому с макроглобулинемией (Ммиелому) и макроглобулинемию Вальденстрема. Эти редкие случаи описываются как в одной, так и в другой нозологических формах.
Цитокинетика лимфопролиферации при этом заболевании изучена плохо, судя по отдельным сообщениям, она принципиально не отличается от таковой при плазмоцитоме [Salmon, 1973], однако клиническая динамика и в целом большая продолжительность жизни больных позволяют считать, что скорссть пролиферации при макроглобулинемии ниже. Доказано, что терминальные фазы болезни, нередко выражающиеся в саркомном росте, реже в терминальном бластозе, представляют собой проявление качественно новой популяции клеток, несущих Igмаркеры клона хронической фазы [Brouet et al., 1976; Matcuda et al., 1978].
По нашим данным, частота макроглобулинемии Вальденстрема в 10 раз ниже частоты миеломной болезни. Средний возраст больных около 60 лет((от 32 до 92 лет). Около 70% больных составляют мужчины. Выделяют бессимптомную, медленно прогрессирующую (продолжительность жизни более 5 лет) и быстро прогрессирующую (длительность жизни около 2/2 лет) формы [Мокеева Р. А., 1968].
Клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема обусловливаютсяппролиферацией лимфоидных элементов в костном мозге, печени, селезенке и лимфатических узлах (нередко и в других органах и тканях), с одной стороны, и накоплением в сыворотке крови высокомолекулярного IgM — с другой. Из общих симптомов наиболее часты слабость, потливость, артралгии, субфебрилитет, похудание, кожный зуд.
В отдельных случаях наблюдается диффузный или очаговый остеопороз или даже миеломоподобные множественные остеолитические дефекты в костях. Гепатоспленомегалия и лимфдденопатия считаются характерными, хотя и не обязательными признаками болезн..
Увеличение печени, селезенки и лимфатических узло,, как и поражение костного мозга, связано с разрастанием лимфатических элементов, морфология которых бывает разной не только у отдельных больных, но и в каждом наблюдении. Чаще в цитологических препаратах преобладают крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, а в вакуолях можно выявить ШИКположительные белковые включения PIgM. Наряду с ними обнаруживается много моноцитоидных клеток, напоминающих клетки инфекционного мононуклеоза, и обычных малых лимфоцитов. Нередко морфологический субстрат болезни идентичен волосатоклеточному лейкозу. Как правило, увеличен процент плазмоцитов, иногда значительно (до 15—20), в отдельных случаях—тучных клеток. У некоторых больных морфологическая картина костного мозга неотличима от таковой при хроническом лимфолейкозе.
Картина крови указывает на более или менее выраженную анемию, патогенез которой изучен недостаточно: кроме возможного лейкемического подавления эритропоэза, иногда играют роль повышенный гемолиз и кровопотери изза развития геморрагического синдрома.
Нередко наблюдаются лейкопения с нейтропенией, чаще количество лейкоцитов нормальное и довольно редко повышенное. В формуле, как правило, преобладают лимфоциты и лимфоидные клетки, часто наблюдается абсолютный моноцитоз. Иногда гемограмма остается нормальной. По мере прогеессирования болезни обычно нарастает тромбоцитопения. СОЭ всегда резко увеличена (за исключением случаев с криоглобулинемией).
Геморрагический синдром, обусловленный макроглобулинемией, нередко бывает первым и ведущим признаком болезни. В патогенезе кровоточивости главную роль играют гиперпротеинемия с резким повышением вязкости крови, замедлением кровотока, тромбозами, стазами и разрывами мелких сосудов. В связи с функциональной неполноценностью тромбоцитов, окутанных муфтой белка, нарушается тромбопластинообразование:
избыток макроглобулина блокирует гемостаз на разных этапах, ингибируя различные факторы свертывания или выступая в роли антикоагулянта [Журавлев В. С., 1969].
Частота простой и смешанной криоглобулинемии (как правило, PIgM —>IgG) составляет 10—15%. Моноклоновые IgM нередко проявляют аутоантительную активность против белков сыворотки крови; по нашим данным, PIgM образуют иммунные комплексы с IgG в 38%, с альбумином в 8,5%, с IgA в 2,1% наблюдений.
Синдоом повышенной вязкости выражен при макроглобулинемии значительно резче, чем при миеломной болезни. Наиболее грозное его проявление — парапротеинемическая кома, связанная с нарушением кровообращения в артериолах и капиллярах головного мозга. Макроглобулинемическая ретинопатия выявляется, по данным Р. А. Мокеевой, у 82% больных.
Снижение гуморального иммунитета и развитие синдрома недостаточности антител встречаются с такой же частотой, как и при миеломной болезни.
Частота протеинурии BJ достигает 60—70%, но количество белка в моче редко превышает 200 мг/сут. Клиническая симптоматика парапротеинемического нефроза обычно существенно мягче, чем при миеломе. В редких случаях поражения почек имеют вид иммунокомплексного диффузного гломерулонефрита (собственные наблюдения).
Проявления амилоидоза при макроглобулинемии такие же, как при миеломе. Патогенез артропатий, полиневритов, кожного зуда принято связывать с лейкемической инфильтрацией, отложениями амилоида и иммунокомплексными поражениями сосудов.
Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема не всегда прост. Это связано с существованием большой группы различных заболеваний, сопровождающихся развитием неопухолевой (ассоциированной) макроглобулинемии (гепатиты, гемолитические анемии и пр.), а также с неоднородностью морфологического субстрата болезни.
Практически для распознавания макроглобулинемии Вальденстрема необходимо и достаточно два симптома: морфологическое доказательство преимущественно костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклоновой макроглобулинемии.
Электрофорез белков сыворотки (и мочи) на бумаге выявляет узкую полосу макроглобулина в зоне миграции у, мглобулинов. При наличии белка BJ получают феномен изолированной глобулинурии.
В целом макроглобулинемии Вальденстрема свойственны хроническое, спокойное течение, медленное развертывание симптомов, а иногда многолетний бессимптомный период. Частота вялотекущих форм достигает 18%, длительность стабильного клинического плато — 7—9 лет [Андреева Н. Е., 1981], показанием к началу терапии служит появление клинических симптомов болезни или выраженная динамика нарастания PIgM.
Лечение. Цитостатическая терапия макроглобулинемии Вальденстрема принципиально не отличается от лечения хронического лимфолейкоза. В качестве цитостатического средства с наибольшим успехом используется лейкеран (хлорбутин) в дозе от 4 до 12 мг в день в зависимости от показателей периферической крови и выраженности лейкемической гиперплазии. Средняя курсовая доза хлорбутина — 300 мг.
Эффективность лечения оценивается по гемограмме (повышение показателей красной крови и тромбоцитов, уменьшение лимфоцитов, рост числа нейтрофилов), динамике размеров селезенки, печени, лимфатических узлов, снижению уровня PIgM, прекращению или уменьшению кровоточивости и других симптомов, обусловленных вязкостью крови.
После достижения клиникогематологического улучшения больных переводят на систематическое лечение поддерживающими дозами лейкерана. При его неэффективности, особенно в случаях с выраженной лимфаденопатией и спленомегалией, с успехом применяют циклофосфан и местную лучевую терапию. Иногда цитостатический эффект достигается винбластином (10 мг 1 раз в 5 дней..
При исходной панцитопении или гемолизе цитостатическую терапию сочетают с глюкокортикостероидными гормонами (30—60 мг преднизолона в день), трансфузиями эритроцитарной массы и назначением анаболических стероидов (неробол по 10—20 мг/сут, ретаболил по 1 мл внутримышечно каждые 10—20 дней).
Аутоиммунный гемолиз, не купируемый гормональными и цитостатическими средствами, делает показанно спленэктомию. Инфекционные осложнения лечат антибиотиками и большими дозами у глобулина.
Выживаемость больных макооглобулинемией Вальденстрема от 36 до 117 мес [Мокеева Р. A., I977], в срдднем составляет, по нашим данным, 82 мес.
Особое место в терапии макроглобулинемий принадлежит . п л а змаферезу. У больных с высокой макроглобулинемией, особенно с явлениями синдрома гипервязкости и нарушениями гемостаза, этот метод является средством неотложной терапии и очень эффективен [Мокеева Р. А., Журавлев В. С., 1969; Мокеева Р. А., 1976]. Изветтны наблюдения, когда систематическими сеансами плазмафереза удавалось вывести больных в полную компенсацию и поддерживать ее годами без применения химиопрепаратов [Buskard et a.., 1977; Messmore et al., 1978]. В связи с высоким риском развития вторичных нелимфатических опухолей у больных макроглобулинемией, отмеченным Р. А. Мокеевой (1977), Waldenstrom (1965), MacKenzie, Fudenberg (1972) у 15,7% больных, а также вероятностью индукции острого миелобластного лейкоза при длительной терапии алкилирующими препаратами [Rosner, Griinwald, 1980], лечение плазмаферезом следует использовать когда это возможно до или вместо химиотерапии.
У больных, исходно резистентных к монохимиотерапии алкилирующими препаратами, а также в терминальных фазах болезни применяются сложные комбинации с BCNU, адриабластином, циклофосфаном, винкристином и преднизолоном, а также программа М2.