Основные схемы цитостатической терапии
А. Пролонгированная терапия умеренными дозами цитостатиков с поддерживающими лечением ударными прерывистыми курсами.
Показания: поздно диагностированные случаи болезни (III стадия по Durie и Salmon).
Схема 1. Сарколизин внутрь по 10 мг в день ежедневно или через день в зависимости от исходных уровней лейкоцитов и тромбоцитов и скорости их снижения под влиянием терапии. При отсутствии почечной недсстаточности можно рекомендовать ориентировочно ежедневный прием 10 мг сарколизина при уровне лейкоцитов более 3·ЮУл и тромбоцитов более 100·l0/л. На курс 250—350 мг сарколизина. Преднизолон внутрь по 10—15 мг в день в течение курса терапии. Неробол внутрь по 10—15 мг в день (или ретаболил по 50 мг внутримышечно 1 раз в нед). Перерыв 4 нед, далее поддерживающее лечение по схеме Б1.
Схема 2. То же, что в схеме 1+винкристин внутривенно по 1 мг/м^ 1 раз в 2 нед до конца курса.
Перерыв 4 нед, далее поддерживающее лечение по схеме Б 2. Схема 3. Циклофосфан по 400 мг внутривенно (реже внутримышечно или внутрь) через день; на курс 8—10гг. Преднизолон, неробол (ретаболил) по схеме А1. Перерыв 3 нед, далее поддерживающее лечение по схеме БЗ.
Схема 4. То же, что в схеме A3 4винкристин внутривенно 1 мг/м2 1 раз в 2 нед до конца курса. Перерыв 3 нед, далее поддерживающее лечение по схеме Б4.
Б. Ударная прерывистая терапия.
Показания: I и 11 стадии по Durie и Salmon (кроме вялотекущих форм); поддерживающая терапия после курсового лечения по схемам А.
Схема 1. Сарколизин внутрь по 12,5 м г/м2 с 1го по 4й день. Преднизолон
Сарколизиновый миелотоксический агранулоцитоз, как правило, бывает отсроченным (возникает через 2—3 нед после отмены препарата), длительным и глубоким. Введение винкристина противопоказано при появлении признаков полиневрита. внутрь по 60 мг/м2 с 1го по 4й день цикла с постепенным снижением дозы с 5го дня лечения и отменой на 9й день.
Перерыв 5—б нед (от 1го дня лечения). Доза преднизолона снижается в каждом последующем курсе на 5—10 мг/сут. К концу первого года лечения при отсутствии выраженной лейко и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона.
Неробол по 10—15 мг/сут в течение 2 нед каждого месяца независимо от приема основных препаратов.
Схема 2. То же, что в схеме Б 1 + винкристин внутривенно по 1 мг/м2 на 9й или 14й день курса.
Схема 3. Циклофосфан внутривенно (реже внутримышечно или внутрь по 1г/м2 в 1й день курса (или по 0,25 г/м2 с 1го по 4й день). Преднизолон и неробол по схеме Б1.
Перерыв 3 нед (от 1го дня лечения).
Схема 4. Циклофосфан, преднизолон и неробол, как в схеме БЗ + винкристин внутривенно как в схеме Б2. Перерыв 3 нед (от первого дня лечения).
В. Полихимиотерапия резерва
Показания: первично и вторично резистентные формы (фазы), терминальная стадия болезни.
Схема 1 [Alexanian et al., 1977). Мельфалан внутрь по 4 мг/м2 с 1го по 4й день курса. Циклофосфан внутривенно 300 мг/м2 — 1й день курса. BCNU внутривенно 30 мг/м2 — 1й день. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 с 1го по 4й день.
Перерыв 4 нед (от 1го дня лечения).
Схема 2 fAlexanian et al., 1977]. Мельфалан по б мг/м2 с 1го по 4й день курса внутрь. Адриабластин внутривенно по 25 мг/м2 — 1й день курса. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 — с 1го по 4й дни курса.
Перерыв 4 нед (от 1го дня лечения).
Схема 3. То же, что в схеме В2, но вместо мельфалана — Циклофосфан 100 мг/м2 — 1—4й дни лечения. Перерыв 3 нед (от первого дня лечения).
Схема 4. То же, что в схеме ВЗ + винкристин 1 мг/м2 внутривенно в 1й день курса.
Схема 5 (программа М2, Case et al., 1977). Винкристин 0,03 мг/кг — 1й день курса. BCNU внутривенно 0,5—1 мг/кг — 1й день курса. Циклофосфан внутривенно 10 мг/кг — 1й день курса. Мельфалан внутрь по 0,25 мг/кг — с 1го по 4й день (или 0,1 мг/кг с 1го по 7—10й день).
Преднизолон внутрь по 1 мг/кг в 1й—7й день, 0,5 мг/кг — 8й—14й день, 0,25 мг/кг — 15й—21й день.
Перерыв 35 дней (от 1го дня лечения).
Схема 6 [Cohen et al., 1979]. Циклофосфан внутривенно 400 мг/м2 — 1й день. BCNU внутривенно 75 мг/м2 — 1й день. Преднизолон внутрь 80 мг/м2 — 1—7й дни, снижение и отмена к 11му дню лечения. Перерыв 4 нед (от первого дня лечения).
Схема 7. [Alberts, Salmon, 1976]. BCNU внутривенно 30 мг/м2 — 1й день. Адриабластин внутривенно 30 мг/м2 — 1й день. Преднизолон внутрь 60 мг/м2 — 1—4й дни, со снижением и отменой к 9—11му дню. Перерыв 3—4 нед (от"первого дня лечения).
Схема 8. [Presant С. A., Klahr С., 1978]. BCNU внутривенно 50 мг/м— 1й день. Циклофосфан внутривенно (сразу после BCNU) — 1й день. Адриабластин внутривенно 20 мг/м2 — 2й день. Преднизолон внутрь 60 мг/м2 — 1—5й дни. Перерыв 4 нед (от первого дня лечения).
Практически наиболее рациональны схемы А2 и А4 для тяжелобольных с III стадией болезни и схемы Б2 и Б4 для относительно компенсированных больных с I и II стадиями.
Критерии эффективности цитостатической терапии миеломы разработаны Национальным раковым институтом США" (1968, 1973).
Приведены лишь некоторые из возможных полихимиотерапевтических программ. Кроме того, используются схемы с блеомицином, допаном, хлорбутином, представленные в разделах по лимфогранулематозу и лимфосаркомам. Объективное улучшение регистрируется при одном из следующих показателей, сохраняющемся более 2 мес: 1) снижение концентрации Pig в сыворотке более чем на 50% (ниже 40 г%); 2) снижение экскреции белка BJ более че на 50% (не выше 0,5 г/сут) по отношению к исходному уровню; 3) регрессия площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50%; 4) появление рентгенологических признаков заживления скелетных поражений.
Кроме того, лечение считается эффективным только у больных, имеющих стабильные или нарастающие показатели красной крови (гемоглобин выше 90 г/л), сывороточного альбумина (более 30 г/л) и уровень кальция сыворотки ниже 3 ммоль/л (12 мг%) без увеличения количества и размеров остеодеструктивных очагов. Дополнительные критерии исключают неверную оценку динамики опухоли по изменени количества Pig в фазе терминального обострения, когда прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции непредсказуемо изменяется.
Динамика сывороточного и мочевого парапротеина не может служить критерием эффекта при несекретирующих и низкосекретирующих вариантах заболевания. Терапия этих форм контролируется по дополнительным признакам (улучшение показателей красной крови, тромбоцитопоэза, снижение уровня кальция), клиническим симптомам (исчезновение болей) и рентгенологическим данным (репарация костных дефектов). Ясно, что при отсутствии исходной миелодепрессии, гиперкальциемии и болевого синдрома единственным признаком успешного лечения является отсутствие динамики или репарация костных деструкции, о которых можно судить обычно не ранее чем через полгода.
Эффективность терапии определяют через 3 мес от начала лечения. При отсутствии перечисленных признаков больных считают нереагирующими.
Локальная лучевая терапия показана при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков, начальных этапах сдавления спинного мозга. При отсутствии болевого синдрома локальная лучевая терапия показана при всех случаях угрозы патологических переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцовоподвздошная область, лонные, седалищные кости, тело подвздошной кости над вертлужной впадиной, бедро, кости голеней, плечевые кости).
Своевременная лучевая терапия предотвращает развитие парапареза и параплегии у больных с ярким радикулярным синдромом при экстрадуральной локализации метастазов плазмоцитомы, когда рентгенологических признаков поражения позвоночника нет. Практически 6——70% больных, подлежащих цитостатическому лечению, нуждаются в лучевой терапии.
Генерализация процесса не исключает локальное облучение. Профилактика патологических переломов является важнейшим средством предупреждения обездвиживания больных миеломой, которое, как правило, становится роковым изза быстрого нарастания остеопороза и присоединения инфекции. В стадии терминальной резистентност к химиотерапии и у отдельных первично резистентных больных локальная лучевая терапия — единственное средство реальной помощи. Радикальными считаются дозы 40—50 Гр в очаге
Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам под контрллем посевов крови, мочи, мокроты с подбором антибактериальных средств. Используют высокие дозы vглобулина (7—10 доз внутримышечно ежедневно или через день до ликвидации процесса). При выраженном синдроме недостаточности антител (часто рецидивирующие инфекционные осложнения) профилактически ежемесячно вводят тглобулин внутримышечно по 7—10 доз в течение 5 дней.
Любая инфекция у больных миеломой угрожает развитием острой почечной недостаточности, поэтому в комплекс лечения включают вливание жидкости (изотонический раствор хлорида натрия) и гемодеза, обильное питье. Необходимо контролировать артериальное давление и суточный диурез.
Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением белков до 0,5—1 г/(кгсут), обильную гидратацию, при задержке жидкости — применение диуретиков, ощелачивание, противоазотемические препараты — гемодез, кофитол, леспенефрил. Показаны повторные процедуры плазмафереза с удалением 1—1,5 л плазмы 2—3 раза в неделю, гемосорбция, в тяжелых случаях — гемодиализ. Имеются сообщения об успешной аллотрансплантации почки у больных миеломой с хронической почечной недостаточностью [Humprey et al., 1975; Spence et al., 1975]. Практически всем больным с протеинурией назначают обильное питье. Бессолевая диета не рекомендуется.
Синдром повышенной вязкости, а также кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов успешно лечатся плазмаферезом. Абсолютным показанием для массивного плазмафереза является парапротеинемическая кома.
Ликвидация гиперкальциемии достигается через 2—3 нед путем комплексной цитостатической и кортикостероидной терапии; дополнительную роль играет гидратация больных (обильное питье, капельные вливания изотонического раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы, гемодеза), при задержке жидкости применение мочегонных средств. В острых случаях с выраженной неврологической симптоматикой (тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации, кома) показаны внутривенное введение 60—100 мг преднизолона, плазмаферез, а при сочетании с азотемией — гемодиализ. Максимальная физическая активность, лечебная физкультура остаются важнейшими средствами предупреждения гиперкальциеми..
Для устранения осложнений, связанных с гиперурикемией (обычно на фоне успешной цитостатической терапии), используют милурит.
Больным с компрессионными переломами позвонков и радикулярным синдромом наряду с основным цитостатическим лечением показаны вытяжение на лямках на щите (угол наклона около 30°), ходьба на костылях.
При явлениях сдавления спинного мозга, наблюдающихся в 10% случаев, консервативное лечение (локальная лучевая терапия, ударные курсы химиотерапии) помогает редко и только на начальных этапах, которьк редко диагностируются. При развитии парапарезов и параплегии необходим;
хирургическая декомпрессия спинного мозга в возможно ранние сроки, ;
затем лучевая и цитостатическая терапия. Декомпрессивная ламинэктоми;
должна сочетаться с пластическими приемами, обеспечивающими фиксаций позвоночника и возмонность ходьбы (обычно в корсете).
Патологические переломы ребер не требуют специальное лечения, они срастаются за 2—3 нед. При переломах длинных трубчаты костей нообходимо использование всего арсенала травматологическипприемов для хорошей репозиции и фиксации отломков. В принципе лечени патологических переломов при миеломе не отличается от лечения переломе костей у здоровых людей. Сроки консолидации при правильном лечении большинстве случаев приближаются к нормальным. При переломах в места крупных опухолевых узлов с большим диастазом отломков применяю хирургические восстановительные операции, эффективность локальног облучения опухоли, разрушившей кость на большом протяжении, в смысле срастания перелома спорна. Большие опухоли верхней трети бедр,, плеча, ключицы при сохранности скелета в целом успешно удаляют хирургически с последующим эндопротезированием [Зацепин С. Т. и др., 1980].
Всем больным (в том числе лежачим) постоянно проводят лечебную физкультуру, обеспечивающую нагрузку на опорные части скелета. Рекомендуется максимальная физическая активность, пределы которой определяются индивидуально. Постельный режим нежелателен, его назначают только при острых болях в связи со свежими переломами костей. Ношение корсетов не рекомендуется, за исключением послеоперационного периода у больных, перенесших декомпрессивную ламинэктомию.
Показания к госпитализации следует максимально ограничивать в связи с угрозой внутрибольничной инфекции, а также из деонтологических соображений.
Прогноз. Современная терапия значительно продлевает жизнь больных миеломой. Медиана длительности болезни адекватно леченных больных достигает 50 мес (7—13 мес без лечения). Из всех биохимических вариантов прогностически наиболее благоприятна миелома G; различия в других группах недостоверны. Тип легких цепей секретируемого Ig не имеет прогностического значения [Андреева Н. Е., 1981].
Длительность жизни в большой степени зависит от чувствительности опухоли к цитостатической терапии, крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе стабильная почечная недостаточность. Так, медиана длительности болезни успешно леченных больных, по нашим данным, составляет 46 /g мес., в группе первично резистентных пациентов 18 мес (25,4% всех наблюдений), средний срок болезни больных с исходной почечной недостаточностью равняется 6,7 мес. Из 34 больных с синдромом сдавления спинного мозга полный эффект консервативного лечения (цитостатические химиопрепараты, локальное облучение), примененного у 19, получен у 4, а при оперативной декомпрессии с последующей цитостатической терапией у 12 из 15. Средняя продолжительность жизни после развития парапареза умерших в I группе (12 человек) равнялась 1,9 мес, во II (6 человек) — 22 мес.
После длительного периода цитостатической терапии при миеломе возникает проблема учащения острых лейкозов, развивающихся, как правило, у хорошо отвечающих на лечение больных и почти ссключительно в фазе ремиссии.
Общая частота этого осложнения сегодня около 2%, а с учетом фазы сидеробластной анемии достигает 6%. Частота острого лейкоза не зависит от применявшихся схем лечения, возраста пациентов и иммунохимической характеристики вариантов заболевания [Rosner, Grunwald, 1980].
Явно преобладают миелобластные, миеломонобластные и монобластные формы острого лейкоза, нередок эритромиелоз.
У большинства больных при цитогенетическом исследовании обнаруживаются грубые хромосомные аномалии (анеуплоидия, разрывы хромосом, дицентрики и маркерные хромосомы), которые определяются и в фазе сидеробластной анемии.
Известно не менее 18 случаев развития острого лейкоза у нелеченых больных миеломой (см. обзор Н. Е. Андреевой, 1981). Эти данные позволяют поставить под сомнение цитостттическое воздействие как единственный патогенетический фактор в развитии острого лейкоза при миеломе.
Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные), видимо, очень редкие опухоли (1—4% всех случаев плазооцитом); как правило, они представляют собой более или менее стабильную начальную фазу генерализованной опухоли. Внекостномозговые солитарные плазмццитомы чаще всего встречаются в носоглотке и верхних дыхательных путях, в желудочнокищечном тракте, реже в других органах и тканях, включая оболочки и вещество головного мозга.
Современные представления о циркулирующем пуле опухолевых лимооцитов, среди которых находятся и стволовые клетки миеломы, ставят под сомнение существование истинно солитарных плазмоцитом. Действительно, если носитель солитарной опухоли живет достаточно долго, то генерализация может наступить через 12—20 лет и более, несмотря на проведенную радикальную терапию основного очага [Wiltshaw, 1976; Woodruff et al., 1979, собственное наблюдение].
Критерии диагноза солитарных плазмоцитом, сформулированные Christopheron, Miller (1950), как 1) плазмоклеточная природа опухоли; 2) нормальные показатели крови; 3) отсутствие парапротеина в сыворотке и моче; 4) нормальный костный мозг (менее 10% плазмоцитов); 5) отсутствие данных о генерализации в течение 3 лет, весьма условны и мало надежны [Waldenstrom, 1970; Woodruff et al., 1969].
Диагноз солитарных плазмоклеточных опухолей должен быть доказан морфологически (биопсия, пункция), объмм исследовании, необходимых для выявления возможной генерализации, такой же, как и при диагностике миеломной болезни. Современные методы выявления минимальных количеств Pig нередко позволяют обнаружить парапротеин у носителей солитарных опухолей.
Вопрос о существовании солитарных плазмоцитом и их взаимоотношениях с множественной миеломой до конца не ясен. Тем не менее надежда на искоренение плазмоцитомы in situ и даже на отсрочку генерализации оправдывает выделение этой формы. В отношении солитарных очагов опухоли, когда генерализацию нельзя доказать существующими приемами (но нельзя и исключить!), требуется радикальное лечение хирургическими или лучевыми методами либо (чаще) сочетанием обоих. Целесообразность последующей химиотерапии сомнительна.