Парапротеинемические гемобластозы
Парапротеинемические гемобластозы представляют собой опухоли системы Влимфоцитов, дифференцирующиеся до стадии секреции иммуноглобулинов (Ig).
Моноклоновые Ig (парапротеины) при опухолевой пролиферации в большинстве случаев не несут грубых структурных дефектов и соответствуют нормальным Ig одного клона.
Что касается истинно аномальных моноклоновых Ig (свободные легкие цепи—белок БенсДжонса (BJ), полумолекулы Ig, состоящие из IHи ILцепи без дисульфидных связей, делегированные димеры Нцепей при БТЦ [см. рис. 47]), то их принято считать следствием несбалансированного синтеза или генетических структурных аномалий, возникающих в результате мутаций, возможных и в норме, но проявляющихся лишь при значительной (обычно опухолевой) пролиферации соответствующего мутантного клона.
Простая криоглобулинемия характерна для парапротеинемических гемобластозов, хотя Brouet с соавт. (1974) отмечают ее у единичных больных с ревматоидным артритом и аутоиммунньш гемолизом. Смешанная криоглобулинемия II типа встречается как в группе лимфопролиферативных Вклеточных опухолей, спектр которых колеблется от болезни Вальденстрема до ретикулоклеточной саркомы (доклад научной группы ВОЗ Роль иммунных комплексов при заболеваниях, Женева, 1978), так и при аутоиммунноагрессивных заболеваниях (синдром Шегрена, ревматоидный артрит, аутоиммунный гемолиз) и даже инфекционных и паразитарных заболеваниях. Криоглобулинемия III типа не содержит моноклонового компонента, она редко сопровождает лимфопролиферативные процессы и характерна скорее для группы аутоиммунных, инфекционных, паразитарных заболеваниях и гельминтозов.
Криоглобулинемии всех трех типов известны как эссенциальные формы. По мнению экспертов ВОЗ, смешанная криоглобулинемия чаще проявляется как первичное заболевание, но это не означает, что за эссенциальными формами не скрыта начальная фаза гемобластоза, невыясненная инфекция или аутоагрессия.
Криоглобулинемия далеко не всегда проявляется клинически. Симптоматика простой формы (тип I) обычно соответствует синдрому повышенной вязкости, а смешанных форм (типы II и III) — иммунокомплексной патологии в различных вариантах.
Патогенез. При парапротеинемических гемобластозах опухолевые клетки сохраняют способность синтеза и, как правило, секреции Ig. Однородность парапротеинов по классу, типу Lцепей, алло и идиотипу, а также строгое соответствие количества секретируемых Ig массе опухоли [Salmon, 1973; Hobbs, 1978] указывают на происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки. Концепция моноклоновости подтверждена для этой группы опухолей одновременным использованием антиидиотипических антисывороток в иммунофлюоресцентном анализе клеточного субстрата и изучением Г6ФД у тех же больных — гетерозигот по этому ферменту [Pialkow, 1980]. Выявление хромосомных маркеров опухолевого клона при этих формах технически трудно осуществимо, в развернутых стадиях заболеваний хромосомные аномалии выявляются редко [Пяткин Е. К., 1967;
Захарова А. В., 1975; Бондаре Д. К., Баравика И. Я., 1979; Philip et al., 1980].
По данным иммуноморфологических исследований последних лет, опухолевый субстрат при генерализованной плазмоцитоме и макроглобулинемии Вальденстрема включает пул циркулирующих и костномозговых лимфоцитов, несущих поверхностные Igрецепторы, идиотипически идентичные секретируемым Pig [Abdou, Abdou, 1975; Petterson, Holm, Melstedt, 1974—1980]. Kubagawa (1978, 1979) при помощи антиидиотипических антисывороток очень высокой активности показал при миеломе А,, наличие идиотипического однородного клона Влимфоцитов, отдельные клетки которого несли на своей поверхности Нцепи у., п, у и . т.е. весь спектр дифференцировок с этапами переключения Нцепей. Эти результаты, по мнению авторов, показывают, что миелома и макроглобулинемия Вальденстрема представляют собой онкологический результат событий, имевших место по крайней мере на уровне преВклеточных стадий моноклонального развития. Следовательно, опухоль возникает на уровне Вклеток-предшественниц и не зависит от антигенного стиуула.
Таким образом, по уровню малигнизации и способности к дифференцировке парапротеинемические гемобластозы повторяют закономерности, установленные для хронического миелолейкоза, и по существу являются хроническими Вклеточыыми лейкозами, опухолевые предшественники которых сохраняют способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита (миелома) или до Igсекретирующих переходных лимфоидных и лимфоидноплазматических клеток (макроглобулинемия Вальденстрема).
Проявления опухолевой прогрессии и стадийность парапротеинемических гемобластозов обычно выражены не так отчетливо, как при хроническом миелолейкозе. Это объясняется, с одной стороны, особенностями исходного морфологического субстрата (стадии лимфатических дифференцировок плохо различаются в световом микроскопе) и многообразием форм и вариантов опухолей, с другой — тяжелыми осложнениями в виде синдрома белковой патологии и иммунодефицита, обрывающими жизнь больных до терминальной стадии опухоли.
Наряду с общими для всех гематологических опухолей проявлениями терминальной стадии — нарастанием морфологического атипизма, агрессивности с выходом за пределы органов гемопоэза и связанных с ними гематологических (лейкемизация, миелодепрессия, миелемия) и общих симптомов (истощение, лихорадка, потливость), развитием резистентности к ранее эффективным противоопухолевым средствам, парапротеинемические гемобластозы демонстрируют специфические черты изменения качественного состава опухоли на этапах прогрессии, выражающиеся в количественных и качественных изменениях продукции моноклоновых Ig [Андреева Н. Е., 1974, 1981).
Поскольку докааано, что плазматические клетки (и секретирующие Ig лимфоциты) опухолевого клона обладают строгим постоянством качества и скорости секреции Ig, а мутантные субклоны приобретают новые свойства, их продукция меняется структурно и происходит в другом темпе, а иногда утрачивается вовсе [Weitzmann et al., 1976; Liebson et al., 1979], динамический контроль Pig позволяет объективизировать опухолевую прогрессию при всех формах Igсекретирующих опухолей. Доказательствами качественного изменения опухолевого субстрата в терминальной стадии могут служить следующие симптомы: 1) появление ранее отсутствовавшего белка BJ; 2) увеличение количества белка BJ при снижении или стабилизации уровня сывороточного Pig; 3) снижение или исчезновение Pig при явных признаках нарастания опухолевой массы;
4) появление второго Pig; 5) утрата способности секреции одного Pig при двойных парапротеинемиях; 6) стремительное нарастание парапротеинемии на фоне более или менее длиеельной фазы первичного или вторичного плато; 7) появление или утрата антительной активности Pig.
Миеломная болезнь
Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого—Калера)—самый частый парапротеинемический гемобластоз, встречающийся не реже, чем другие хронические лейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы. Ее частота, по данным 3. Ф. Теребковой (1999), составляет 1 : 100 000 населения в год.
Достоверных описаний миеломы у детей нет, наибольшая частота заболевания приходится на возраст 40—70 лет. Под нашим наблюдением находились 3 больных 18, 24 и 26 лет с несомненно доказанным диагнозом. Waldenstrom (1971) упоминает о 25летнем больном, Hewell, Alexanian (1976) приводят 3 хорошо документированных наблюдения у мужчин 17, 20 и 22 лет. Болезнь одинаково часто поражает мужчин и женщин.
Существенной разницы в клинической симптоматике, морфологии клеток и ответе на лечение между разными иммунохимическими вариантами нет, хотя некоторые особенности регистрируются в отдельных группах чаще. Так, средний возраст больных ;при миеломе D ниже, частота протеинурии BJ больше, а прогноз в целом хуже, чем при других вариантах.
Изучение типов и частоты мутаций позволило выявить определенные закономерности их появления. С наибольшей частотой (1 : 1000) возникают мутанты, секретирующие Lцепи без Нцепей (миелома BJ). Несколько реже продуценты Lцепей превращаются в несекретирующие клетки и далее в непродуцирующие саркомы. Среди клетокмутантов возможно появление продуцентов с измененным Vрайоном, частота таких мутаций составляет 0,1—1% [Scharff, Cook, 1978]. Применение цитостатических средств значительно увеличивает число мутантов. Так, мелфалан не только учащает появление продуцентов Lцепей, ноии изменяет структуру Нцепей (аминокислотные делеции) у 30—40% мутантных клонов.
Показано, что в фазе клинических проявлений, когда опухолевая масса превышает 10 в 12 степени.), рост плазооцитомы относительно медленный — ее масса удваивается через 4—6 мес. Минимальное количество Pig выявляется при количестве опухолевых клеток 1010—10"/м2 (20—200 г). Продолжительность доклинического этапа опухоли точно не известна, по расчетам Hobbs, она составляет 19—21 год, по Salmon, всего 1—2 года. Salmon методом непрямого радиоиммунологического теста на изолированных клетках костного мозга человека исследовал скорость секреции Ig клеткой и строил графики зависимости массы опухоли от количества Pig сыворотки с учетом скорости катбболизма разных классов Ig. Повторные исследования в динамике у нелеченых больных и компьютерный анализ полученных данны показали, что миеломе свойствен неравномррный прирост опухолевой массы, соответствующий кривой Gompertz (рис. 97).
Кривая Gompertz характерна для большинства экспериментальных опухолей; экспоненциальный (линейный на полулогарифмическом графике) рост свойствен только их инициальным стадиям, затем наступает постепенное замедление, приводящее к плато. Теоретически при 5—10·1012 (5—10 кг) клеток, что немного выше летального уровня, миелома должна выйти в стабильное плато. Клинические наблюдения показывают, что плато возможоо и при сравнительно малой клеточной массе в фазе клинических проявлений опухоли—вялотекущие формы [Андреева Н. Е., 1981].
Регрессия плазмоцитомы под влиянием цитостатических средств проихходит линейно по экспоненте с дальнейшим замедлением и образованием плато, несмотря на продолжающуюся терапию. В остаточной массе опухоли у половины больных резко ускоряется пролиферация (на порядок и более). Длительность терапевтического плато различна, выход изпод контроля цитостатических препаратов приводит к новому подъему кривой, обычно более крутому.
На основании многочисленных клинических исследований с определением опухолевой массы по Salmon создана схема стадий плазмоцитомы до лечения [Durie, Salmon, 1975].
Дополнительный признак для всех стадий, определяющий подстадию:
нормальная почечная функция (креатинин сыворотки менее 180 мкмоль/л, или менее 2 мг %) — A (IA; ПА; IIIA), почечная недостаточность (уровень креатинина более 2 мг %) — Б (1Б; ПБ; 111Б).
Поскольку стадии заболевания по Durie и Salmon отражают только опухолевую массу на первом, исключительно или преимущественно однородном по качеству клеток (моноклоновом), этапе миеломы, использовнние этого разделения на стадии затруднено в терминальном обострении, когда продукция Pig клетками опухоли резко меняется (вплоть до ссчезновения) или наступают качественные изменения секретируемых Ig.
Термины развернутая (хроническая) и терминальная (острая) стадии миеломы употребляются при этом заболевании для обозначения качественно различных этапов опухоли с тем же основанием, как и при других формах хронических лейкозов.
Клиническая картина. В хронической (развернутой) стадии опухоль обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости, признаки миелодепрессии отсутствуют или выражены умеренно, количество Pig отражает динамику опухолевой массы, общие симптомы (лихорадка, потливость, истощение) нехарактерны; монохимиотерапия эффективна у 75% больных.
В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляютяя метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки, меняется морфология клеточного субстрата (саркоматизация), иногда миелома лейкемизируется, падают показаеели красной крови, появляется периферический эритрокариоцитоз, миелемия или гранулоцитопения, тромбоцитопения. Общее оостояние больных ухудшается, они худеют, появляются потливость, лихорадка без определенных очагов инфекдии, не поддающаяся антибактериальной терапии. Изменяется скорость секреции Pig, регистрируются указанные выше их качественные изменения. В этой стадии монохимиотерапевтические программы обычно неэффективны. Замена препаратов или применение полихимиотерапевтических схем дает короткий и неполный эффект.
У ряда больных, особенно при ранней диагностике, наблюдается практически непрогрессирующая так называемая вялотекущая форма (стадия) болезни, при которой без лечения на протяжении многих месяцев (до 10 лет, по нашим данным) не отмечается никаких признаков роста и прогрессии опухоли.
Диаметрально противоположную группу составляют больные с быстро прогрессирующими опухолями, обычно имеющими морфологические черты низкодифференцированной миеломысаркомы, нередко с лейкемизацией. Иногда невозможно дифференцировать подобные случаи с острым плазмобластным лейкозом. Неясно, представляют ли они особую форму опухоли или это заболевание в терминальной стадии.
Картина крови. У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается, анемия (обычно нормохромная), патогенез которой окончательно не выяснен. Прямойззависимости между тяжестью анемии и величиной костных поражений нет. СОЭ увеличена не более чем у 70% больных. Миелома БенсДжонса, варианты с низкой секрецией сывороточного Pig протекают с нормальной СОЭ. Реже СОЭ замедлена изза присутствия криоглобулинов.
В картине белой крови харктерных изменений нет, иногда наблюдается нейтрофилез с умереннымллевым сдвигом в формуле, редко гранулоцитопения, в отдельных случаях панцитопения. Вымывание единичных опухолевых клеток в периферическое русло — не редкость при всех формах плазмоцитомы, однако появление высокого периферического плазмоцитоз в динамике болезни, как правило, знаменует собой новую фазу опухолевой прогрессии и предвещает близкий летальный исход.
Первично лейкемические формы составляют менее 1% наблюдений.
Как и при других формах парапротеинемических гемобластозов, часто встречается абсолютный моноцитоз, реже лимфоцитоз. Эозинофилия (иногда высокая) регистрируетяя у 2—3% больных. На ранних стадиях болезни бывают гипертромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в пунктатах костного мозга.
Костномозговой синдром. Большинство вариантов плазмоцитомы отличается выраженной тенденцией к очаговому опухолевому росту. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества. Работами Horton с соавт. (1974), Mundy (1974) показан остеокластстимулирующий эффект супернатантной жидкости органной культуры костного мозга больных миеломой. Остеокластактивирующий фактор (ОАФ) секретируется миеломными клетками. В отличие от паратиреоидного
В первую очередь деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, иногда — в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро); дистальные отделы конечностей и кости лицевого черепа поражаются редко.
Рентгенологические находки зависят от морфологического варианта плазмоцитомы, они убедительны при множественноочаговой и диффузноочаговой формах (рис. 98) и нередко отсутствуют при диффузном поражении костного мозга (10% всех наблюдений). Иногда миелому сопровождает развитие очагового или диффузного остеосклероза.
Гистологическое изучение костного мозга показывает обычно гиперплазию в результате миеломноклеточных разрастании, вытеснение нормальных миелоидных элементов. Чаще всего встречается диффузноочаговая пролиферация: при множественноочаговых формах миеломные узлы. еетко отграничены от нормального костного мозга, нередко вокруг них развивается более или менее выраженный склероз стромы.
Цитологическое изучение костномозговых пунктатов выявляет специфическую картину миеломноклеточной пролиферации у 90—96% больных. Получение при пункции грудины или подвздошной кости нормального костного мозга в редких случаях множеттвенноопуоолевых форм миелоыы свидетельствует об очаговости опухолевой пролиферации и не снимает диагноза заболевания.
Выраженность морфологического атипизма плазматических клеток при миеломной болезни, как показано на рис. 99 (см. на цвет. вкл.), очень различна. Висцеральные поражения. У 5—13% больных констатируют гепато(или) спленомегалию. Приблизительно у половины из них увеличение органов связано со специфической миеломноклеточной пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов и отпечттков селезенки выявляет смешанную миеломномиелоидную или чисто миелоидную трехростковую пролиферацию. Характерным гематологическим симптомом у этих больных является миелемия, нередко с эритрокариоцитозом. Поражение лимфатических узлов для развернутой стадии заболевания нетипично.
Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах. Они редко проявляются клинически, обычно их находят на вскрытии. Генерализованная плазмоцитома с преимущественно висцеральными поражениями встречается очень редко [Андреева Н. Е., 1981].
Синдром белковой патологии. Миеломная нефропатия (пааапротеинемический нефроз) — наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Почечная недостаточность занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. Клиника миеломной нефропатии складывается из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют классические признаки нефротического синдрома: оееки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, нет симптомов сосудистых почечных поражений — гипертонии, ретинопатии.
В основе развивающейся почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз (нефротическое сморщивание почек), причиной которого является реабсорбция белка BJ. Дополнительную роль играют такие факторы, как выпадение в канальцах микромолекулярного парапротеина с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, кальциноз почек, амилоидоз стромы, лейкемическая инфильтрация и восходящая инфекция мочевыводящих путей. Работами Martin (1972) и О. В. ВойноЯсенецкой (1976) доказано раннее вовлечение в патологический процесс базальных мембран и мезангиума клубочков, отложение амилоидоподобных веществ в приводящих сосудах и капиллярах клубочков с ихппоследующим склерозированием.
Наряду с указанными выше признаками хронического поражения почек у многих больных наблюдаются явления острого некронефроза, нередко (23%) они остаются единственным субстратом почечной недостаточности. В различных стрессовых ситуациях (переломы костей, инфекции, лекарственная непереносимость и пр.) у больных миеломной болезнью наступает острая почечная недостаточность или резко декомпенсируется имевшийся до этого почечный процесс, нередко с развитием олиго или анурии и быстрым нарастанием азотемии.
Некоторое значение в реализации почечной недостаточности могут иметь гемодинамические нарушения, связанные с повышением вязкости плазмы (гиперпарапротеинемия), гиперкальциемия, а также резкая анемия и тенденция к артериальной гипотонии у этих больных.
Параамилоидоз выявляется в среднем у 15% больных миеломной болезнью. По современным представлениям, параамилоидоз относится к группе вторичных форм амилоидоза с периколлатеновым типом распределения белковых отложений. Это упорядоченные белковокристаллоидные структуры — амилоидные фибриллы главным компонентом которых являются моноклоновые Lцепи или их Nконцевые фрагменты (Vрайон), причем преобладают ^.цепи или их дериваты [Glenner, 1973].
Параамилоидоз, в отличие от классического вторичного амилоидоза, в первую очередь и главным образом поражает органы, богатые коллагеном:
адвентицию сосудов, мышцы (сердце, язык), дерму, сухожилия и суставы. Печень, селезенка, почки обычно не страдают или амилоидные отложения в них бывают очень скромными. Следует помнить, что без других причин, нарастающая глухость сердечныхттонов, упорная тахикардия, снижение вольтажа ЭКТ, сердечная недостаточность, макроглоссия, разнообразные дерматозы, упорные ревматоидные боли в суставах с их деформацией, синдром карпального канала, диспепсические расстройства, упорный геморрагический синдром, дистрофия роговицы при миеломной болезни могут быть следствием параамилоидных отложений в соответствующих органах. В ряде случаев параамилоид образует массивные локальные псевдоопухолевые узлы по ходу желудочнокишечного тракта, иногда он преимущественно откладывается в слюнных и щитовидной железах, отдельных группах лимфатических узлов.
Особые диагностические трудности возникают тогда, когда яркая симптоматика амилоидоза предшествует появлению доказательных цитологических признаков миеломы у больных без костных деструкции. Эти наблюдения неотличимы от так называемого первичного амилоидоза с парапротеинемией. Ряд больных, видимо, умирают от амилоидоза раньше, чем развиваются характерные симптомы миеломы. Успешная цитостатическая терапия, уменьшающая или прекращающая секрецию амилоидогенных парапротеинов (особенно белка BJ), может приводить к рассасыванию амилоидных отложений.
Прижизненный диагноз амилоидоза труден, используют биопсию кожи, слизистых оболочек (полости рта, прямой кишки), лимфатических узлов, мышц со специальным окрашиванием срезов на амилоид и исследованием в поляризованном свете (двойное лучепреломление амилоидных масс).
Синдром недостаточности антител. Характерным симптомом миеломной болезни является резкое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов (Nig). При иммунизации больыых миеломой образование антител против вводимых антигенов происходит слабо или не наблюдается совсем. По мере прогрессирования заболевания уровень Nig закономерно снижается вплоть до полного их исчезновения.
Показано, что опухолевые плазмоциты секретируют растворимое вещество неиммуноглобулиновой природы, тормозящее нормальный ответ Влимфоцитов на антигенную стимуляцию. Эффект иммунодепрессии опосредуется моноцитами. Вторичная гипогаммаглобулинемия в ряде случаев сопровождается синдромом недостаточности антител, выражающимся склонностью больных к бактериальным инфекционным осложнениям, особенно в дыхательных и мочевыводящих путях.
Выраженный геморрагический диатез у нелеченых больных миеломой в развернутой стадии — явление редкое. Тромбоцитопенические кровотечения обычно служат результатом цитостатической терапии. Как правило, происходят сочетанные изменения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых компонентов свертывания. Причиной этих нарушений становятся гиперпротеинемия и парапротеинемия. Высокая гиперпротеинемия (выше 130 г/л), как правило, сопровождается кровоточивостью, в патогенезе которой наряду с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза играет роль повышение вязкости крови.
Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки (fundus paraproteinaemicus), нарушениями периферического кровотока, парестезиями, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъязвлениями и даже гангреной дистальных отделов конечностей. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеинемической комы. При криоглобулинемии эти симптомы резко выражены после охлаждения.
Периферическая сенсорная нейропатия [Mangalik, Veliath, 1970; Coben et al., 1975] встречается у 5% больных. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Синдром не связан со сдавлением, инфильтрацией или амилоидозом нервных стволов, нередко осложняет солитарные опухоли Гистологически обнаруживают демиелинизацию нервных волокон. У некоторых больных успешная лучевая терапия солитарных опухолей приводила к исчезновению сенсорных расстройств.
Гиперкальциемия встречается у 20—40% больных, чаще всего в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. Ее патогенетическая связь с миеломным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, подавляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Уровень кальция резко повышается при вынужденном обездвижении больных.
Клинические проявления гиперкальциемии: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации. Иногда наблюдаются психотические эпизоды, сопорозные состояния и даже кома.
Для диагностики миеломной болезни необходимо получить морфологическое (цитологическое) подтверждение опухолевого процесса плазмоклеточной природы и выявить продукт синтеза опухоеевых клеток — Pig. Только сочетание этих рризнаков делает диагноз заболевания бесспорным. Дополнительную роль в распознавании болезни играет рентгенологический метод выявления остеодеструкций. Следует помнить, что не существует специфических измннений скелета, характерных для миеломы. Отсутствие костных изменений не исключает миелому, а их присутствия недостаточно для диагностики.
На миелограмме видна отчетливая миеломноклеточная пролиферация опухолевых клеток более 15% у большинства больных (90—95%). При невысоком проценте плазмоцитов в костном мозге (до 10—15) цитологический диагноз обычно вызывает сомнения, не разрешимые и признаками омоложения клеток.
Высокие реактивные плазмоцитозы при раке, гепатите, равматических заболеваниях, иммунных цитопениях могут давать неясную цитологическую картину. Так, при ааптеновом арганулоцитозе, парциальной красноклеточной аплазии, в активной фазе хронического гепатита мы наблюдали костномозговой плазмоцитоз до 30—32% с отдельными плазмоклеточными скоплениями. В большинстве подобных случаев отсутствие парапротеинемии и остеолиза и явная клиническая симптоматика основного процесса позволяют исключить миеломную болезнь. Однако малая сывороточная парапротеинемия (менее 30 г/л) у больных с парциальной красноклеточной аплазией (ПККА) и гепатитом всегда оставляет вероятным сочетание двух болезней. Только клиническая динамика, контроль Pig, Nig и рентгенограммы скелета со временем разрешают сомнения (см. раздел Парапротеинемии неясного генеза).
При множественноочаговых формах, когда диффузного поражения костного мозга нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, парапротеинемия) необходимо производить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать подвздошную кость, места остеолитических дефектов или костных опухолей, наконец, резецировать пораженный участок кости (ребро, лопатку и др.).
В редчайших случаях, несмотря на все эти приемы, получить морфологическое подтверждение диагноза все же не удается. У таких больных диагноз плазмоцитомы высоковероятен лишь при одном из следующих симптомов: 1) высокая парапротеинемия (Pig более 30 г/л); 2) парапротеинемия ниже 30 г/л с выраженным снижением Nig; 3) протеинурия БенсДжонса . (выше 50 мг/л).
Опыт показал, что у больных с одним или несколькими очагами остеолиза без изменений в белковой картине сыворотки крови и мочи выжидательная тактика приводит к тяжелым последствиям. Поиски источника метастазов сопровождаются обременительными, иногда опасными диагностическими процедурами, уходит время, солитарный очаг генерализуется, предпосылки для радикального удаления или лучевой терапии опухоли исчезают. Нередко остеодеструкцию рентгенологи уверенно считают проявлением болезни Педжета или костной ангиомы, а нормальны показатели стернального пунктата подтверждают это предположение. Для диагностики в подобных ситуациях единственно доказательным методом остается биопсия кости в участке поражения, где бы он ни локализовался. До настоящего времени диагноз миеломной болезни устанавливается поздно, рочти 60% больных поступают под наблюдение в III стадии по Durie и Salmon и только в 15% в I стадии [Андреева Н. Е., 1981].
При несекретирующих вариантах миелом Pig обнаруживаются только в клетках опухоли, однако симптом гипогаммаглобулинемии за счет снижения содержания Nig характерен и для них, хотя и регистрируется непостоянно (в 60% наблюдении). Доказательством плазмоклеточной природы опухоли при этом служит обнаружение Pig внутри клеток методом иммунофлюоресценции с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей Ig или электронномикроскопическое исследование опухолевых клеток, выявляющее характерные для плазмоцитов особенности. Диагноз несекретирующей плазмоцитомы всегда очень труден, если указанные методы недоступны. Нередко метастазы рака в костный мозг, особенно гипернефромы, опухолей щитовидной железы по цитологической картине неотличимы от уродливых плазмоцитов при миеломе. В далеко зашешших стадиях рака изрекка встречается гипогаммаглобулинемия. В связи с этим диагностика несекретирующей плазмоцитомы обычно требует всестороннего онкологического обследования и при его отрицательных результатах практически становится достоверной лишь после многомесячного или даже многолетнего наблюдения.
Много диагностических ошибок до си пор встречается при миеломе BJ. Отсутствие увеличенной СОЭ, большой мочевой синдром годами расцениваются как проявления почечной патологии (нефрит, амилоидоз, опухоли почек). При этом больных обычно обследуют методом внутривенной урографии, абсолютно противопоказанным при протеинурии БенсДжонса изза возможности необратимой анурии (выпадение белка BJ в канальцах с блокадой почек).
Электрофорез белков мочи следует считать обязательным для всех блльных с неясной протеинурией.
Многообразие морфологических вариантов плазмоцитомы, резкий атипизм опухолевых клеток, порой затрудняющий точную цитологическую диагностику, делают абсолютно обязательным в каждом случае выявление специфического маркера опухоли — Pig.
Парапротеины определяются при помощи электрофореза сыворотки и (или) мочи больных в виде узкой полосы моноклонового белка в зоне миграции т—, глобулинов (Мградиент) и снижения концентрации у фракции вне этой полосы. Отсутствие полосы Pig на сывороточной электрофореграмме не исключает парапротеинемии. При болезни легких цепей (миелома BJ) Pig обнаруживается только в моче, в сыворотке определяется только более или менее выраженная гипогаммаглобулинемия.
Легкие цепи Ig (белок BJ) обычно в виде димеров фильтруются и концентрируются почками, в кровииих содержание ничтожно (за исключением терминальных фаз почечной недостаточности). При электрофорезе белок BJ дает феномен изолированной глобулинурии. Прочие виды нефрозов, кроме парапротеинемического сопровождаются протеинурией смешанного типа за счет нормальных сывороточных белков, главным образом альбуминов.
Для определения классов, подклассов и типов Pig, а также для исследования уровней Nig используют методы иммуноэлектрофореза (ИФЭ) и радиальной иммунодиффузии (РИД) в агаре с моноспецифическими сыворотками [Чернохвостова Е. В. и др., 1977]. Выявление Dпарапротеинемии в электрофорезе на бумаге сопряжено с трудностями, поскольку концентрация IgD обычно низкая, Мградиент выявляется не всегда. Характерный признак дэтой формы — протеинурия BJ (как правило, типа А). Поэтому во всех случаях миеломы BJ сыворотку больных необходимо исследовать в радиальной иммунодиффузии или иммуноэлектрофорезе с антисывороткой против IgD. Иммунохимический аналзз сывороточных и мочевых белков абсолютно необходим также для диагностики низкосекретирующих вариантов болезни, выявления белка BJ на фоне смешанной протеинурии, распознавания редких случаев миеломы с двойной секрецией Ig.
Другие лабрраторные проявления парапротеинемии — гиперпротеинемия, повышение СОЭ, положительные осадочные белковые реакции, панагглютинация эритроцитов одногруппной крови, криоглобулинемия — не имеют диагностического значения, хотя и могут вызвать подозрение на парапротеинемический гемобластоз.
Наибольшие затруднения возникают при распознавании началнных, обычно доклинических, фаз миеломы, когда отсутствует деструктивный процесс, нет отчетливой миеломноклеточной метаплазии костного мозга, протеинурии BJ, Мградиент в сыворотке крови невелик (до 30 г/л) и нет выраженной гипогаммаглобулинемии. Эти фазы плазмоцитомы неотличимы от моноклоновых гаммапатий неясного генеза, о которых сказано ниже.
Применение цитостатического лечения в подобных случаях недопустимо до момента окончательного установления диагноза опухоли.
Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикостероиды и анаболические стероиды, ортопедические и хирургические восстановительные приемы, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения.
Цитостатическое лечение. При большой опухолевой массе практически всегда имеются прямые показания к цитостатической терапии (боли, патологические переломы, ннемия, синдром повышенной вязкости, кровоточивость, почечная недостаточность, гиперкальциемия). У соматичекки и гематологически компенсированных больных (стадии IA и IIA), когда нет абсолютных показаний к применению цитостатических средств, рекомендуется выжидательная тактика с контролем показателей крови и уровня Pig ежемесячно. У части таких больных можно выявить вялотекущую форму болезни без признаков прогрессирования в течение нескольких лет. Ясно, что при симптомах нарастания опухолевой массы (развитие болевого синдрома, анемии, рост количества Pig) откладывать лечение нельзя.
Практика показала, что после установления диагноза перед началом лечения всем больным миеломой необходимо провести ряд обязательных исследовнний, которы позволяют сориентироваться в форме и распространенности процесса, выявить противопоказания к применению отдельных химиопрепаратов, а также в последующем объективно следить за эффективностью лечения.
Минимальный объем этих исследований следующий: 1) рентгенограммы всех костей скелета; 2) определение общего белка сыворотки крови; 3) электрофорез сывороточыых белков с подсчетом количества белка в Мградиенте; 4) при протеинурии — оценка суточной потери белка с мочой и электрофорез белков кннцентрированной мочи; 5) общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;
6) общий анализ мочи; 7) определение концентрационной способности почек по Зимницкому; 8) анализ уровней креатинина, остаточного азота, мочевины (или азота мочевины), мочевой кислоты, кальция сыворттки крови; 9) определение содержания в сыворотке билирубина, холестерина, трансаминаз (АЛТ, ACT).
Для уточнения класса и типа Pig, определения уровней Nig, выявления малой парапротеинемии и протеинурии, для обнаружения белка BJ в крови и в моче на фоне смешанной нефротической протеинурии следует использовать радиальную иммунодиффузию и иммуноэлектрофорез с моноспецифическими антисыворотками против Н и Lцепей. Поскольку в клинической фазе заболевания пролиферирующая фракция оуухоли мала (2—10%), наибольший эффект достигается применением алкилирующих препаратов: сарколизина (алкеран, мельфалан), циклофосфана и производных нитрозомочевины (BCNU, CCNU), действующих независимо от фазы клеточного цикла.
В фазе терапевтического плато, когда в остаточной массе опухоли фракция роста достигает 30—45%, рационально включение циклоактивных агентов, наилучшим из которых оказался винкристин [Durie et al.. 1980]. В большинстве случаев рецидива после более или менее устойчивого плато, а также у первично резистентных к терапии больных добитьс скольконибудь устойчивого эффекта применением самых разнообразных препаратов и их комбинаций не удается вообще. Это свидетельствует с наступлении терминальной поликлоновой фазы опухоли с набором клеток разной чувствительности и посооянным непрогнозируемым изменением этого многообразия.
По данным всех исследователей, эффективность сочетания мельфа лан + преднизолон (М+Р), циклофосфан+преднизолон (С+Р), BCNU+ +преднизолон (В+Р) для индукции ответа одинакова (50—70%). Пере крестной резистентности к этим препаратам нет, поэтому их можно при менять последовттельно или одновременно, а также при вторичной резис тентности после успешного лечения одним из них.
Преднизолон в этих комбинациях, как и применявшийся самостоя тельно, видимо, не дает существенного цитостатического эффекта, но по вышает чувствительность к терапии с 50 до 70%, кроме того, он явж блокирует остеолиз (действие на OAF) и эффективен в профилактике i лечении гиперкальциемии.
Поскольку предсказать ответ на каждый из цитостатических препа ратов невозможно и для оценки их эффективностиннужно б, а то и 12 мес пытаются определить чувствительность к планируемой терапии in vitro [Salmon et al., 9978; Durie tt al., 1979], однако культуральные методы мало ооступны и результаты испытания препаратов in vitro и in vivo не всегд; совпадают.
Сравнение результатов прерывистой терапии ударными дозами М+Р С+Р и пролонгированного лечения умеренными и малыми дозами ш выявило существенной разницы выживаемости при условии тщательного контроля эффективности и своевременной замены неэффективного препа рата, но ударная прерывистая терапия удобнее для амбулаторного лечени? в связи с меньшим риском миелотоксического эффекта [Андреева Н. Е. 1977].
По восстановлению миелопоэза после цитостатического воздействи? определены оптимальные перерывы при лечении ударными дозами М +1 (4—6 нед) и С+Р (3 нед).
К сожалению, испытание всех известных алкилирующих препаратов i циклоактивных средств в фазе индукции ремиссии не превышало эффективное ти простых комбинаций М+Р и С+Р; исключение, пожалуй, составляе винкристин, добавление которого в известные схемы улучшает результать терапии.
Проблемой остается цитостатическая терапия первично резистентных боль ных, а также лечение рецидивов. Из химиотерапевтических схем наиболее полезны программа М2 и комбинации с адриабластином и BCNU, hi длительность и глубина вззванных ими ремиссий невелики.
Мутагенный эффект алкилирующих препаратов (учащение острых миело Доза сарколизина в этих схемах, по нашему опыту, соответствует 1 /4 дозь мельфалана. и миеломнобластных лейкозов у длительно леченных больных) заставляет ограничивать постоянную терапию успешно леченных больных 2 годами (включая период индукции ответа).
Предвидеть резистентность опухоли к определенному средству, пока нельзя; препарат и схему лечения выбирают практически произвольно. Первые 1—2 курса (2—6 мес) цитостатическои терапии по существу являются пробными.
Однако при почечной недостаточности следует чрезвычайно осторожно назначать сарколизин, поскольку препарат разрушается и выводится почками (возможен кумулятивный миелотоксический эффект): в течение первых 2—3 нед по 10 мг/сут через 2 дня на 3й. У таких больных удобно начинать терапию серией сеансов плазмафереза с последующим использованием циклофосфана. Этот препарат предпочтителен и при исходной выраженной лейко и тромбоцитопении (лейкоцитов менее 2·Ю^л, тромбоцитов менее 70·10 /л). При гепатите и циррозе пччени назначение циклофосфана крайне нежелательно. Ударные курсы лечения противопоказаны больным с высокой гипертонией, сахарным диабетом, язвенной болезнью. Не рекомендуется проводить цитостатическую терапию при инфекции, а также при острой почечной недостаточности.
Основные принципы цитостатическои химиотерапии: 1) подбор цитостатического препарата (или комплекса средств) по объективным критериям эффективности (см. н"иже); 2) непрерывное применение подобранной схемы лечения со строгим соблюдением доз сроков ее проведения (в течение 2 лет после достижения эффекта); 3) переход к другому цитостатическому препарату (или схеме) при появлении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатиками в достаточных дозах.