Шунтовое кроветворение (гипотеза)
В условиях напряжения, оозникающего в кроветворной ткани, при разрушении составляющих ее клеток (гемолиз, цитостатическое воздействие), появляются зрелые элементы, не свойственные этой ткани в нормальных условиях. Необычные клеточные элементы удается выявить по их высокой устойчивости in vivo и in vitro к разным воздействиям, по функциональным особенностям, иногда сближающим эти клетки с клетками плода.
В 1961 г. мы описали подобный феномен под названием вторая популяция [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1961], обнаружив появление при разных формах гемолитических анемий, наследственных и приобретенных, эритроцитов, повышенно устойчивых in vitro к действию хлористоводородной кислоты. После прекращения действия гемолитического фактора (после спленэктомии при налледственном микросфероцитозе, назначения стероидных гормонов при аутоиммунной гемолитической анемии и т. д.) вторая популяция эритроцитов через 1—1/^ мес исчезала, и кислотная стойкость эритроцитов, регистрируемая с помощью кислотной эритрограммы, становилась почти нормальной (рис. 15). Известно, что при дефиците глюкозо6фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) гемолиз, вызванный у пациента какимлиббо фактором, спустя некоторое время стихает, даже если не прекращается прием препарата, спровоцировавшего гемолиз [Dacie, I960].
К таким явлениям относятся и феномены, наблюдаемые у пациентов, длительно получавших цитостатическую терапию. Например, введение адриабластина 1 раз в месяц в дозе 60—90 мг вызывает через 1 /2 — 2 мес эпиляцию волос на голове; через 2—3 мес при продолжавшемся введении препарата волосы вновь начинали расти, некоторое время могут быть более темными, вьющимися.
Феномен появления иной популяции клеток в ответ на повреждение получал разное толкование. Прекращение гемолиза при дефиците ГбФД на фоне приема сульфаниламидов объясняли появлением ретикулоцитоза, т. е. молодых клето,, имеющих меньший дефицит ГбФД и потому более устойчивых к действию повреждающих факторов. Предполагалось, что при разнхх анемиях созревание эритроцитов ускорено в результате раннего обезъядривания эритрокариоцитов и эритроцит дольше живет в крови на стадии ретикулоцита. Ускоренное созревание предполагалось и у тромбоцитов, когда при напряженном тромбоцитопоэзе в крови находят так называемые голубые пластинки, появившиеся как будто бы на стадии еще незрелых мегакариоцитов.
Методы культивирования кроветворной ткани позволили увидеть, что отдельным росткам гемопоэза соответствует несколько клеток-предшественниц, что функционально одни и те же зрелые клетки крови, как это следует из закономерностей эритропоэза, могут быть результатом дифференцировки различных клеток-предшественниц, что в условиях напряженного гемопоэза в костном мозге начинают дифференцироваться ранние клетки-предшественницы разных ростков гемопоэза. При напряженном эритропоэзе с воздействием гипоксии повышается иифференцировка ранних бурстообразующих эритроидных клеток, вместе с тем именно с ними, как показала Рарауаппоpoulou, связана повышенная продукция фетального гемоглобина in vitro у взрослого человека.
Как установлено в эксперименте в регенерирующем костном мозге после цитостатического воздействия (5фторурацил) и, вероятно, после облучения, некоторое время кроветворение осуществляется за счет пролиферации очень ранних клеток-предшественниц, обладающих высокой пролиферативной активностью, сохраняющихся после действия цитостатиков и обнаруживаемых в костном мозге в количестве, значительно превосходящем нормальное [Humphries, 1979; Bradley, Hodgson, 1980].
Итак, сейчас можно считать доказанным, что в определенных условиях (повышенная потребность в клетках) наряду с основным фоновым кроветворением может существовать и параллельное — шунтовое, образующее дополнительную популяцию клеток. Представление о шунтовом кроветворении было сформулировано в работах А. И. Воробьева, М. Д. Бриллиант (1977, 1980, 1981). Именно с этим шунтовым кроветворением связано появление популяций устойчивых клеток; в отдельных ситуациях шунтовое кроветворение становится преобладающим (наследственный микросфероцитоз), в других — в крови одновременно оказывается зрелое потомство разных клеток — предшественниц одного ростка кроветворения. Давно известны разные популяции клеток, одновременно существующие в кроветворении плода: одни клетки печеночного кроветворения, другие — селезеночного, рретьи — костномозгового, на какомто этапе перекрещивающиеся между собой (рис. 16). Эритроидные клетки, в частности, отличаются на этих этапах кроветворения размерами эритрокариоцитов и зрелых эритроцитов и характером продуцируемого гемоглобиаа. Кислотная стойкость эритроцитов новорожденного значительно превосходит стойкость эритроцитов взрослого.
Какой биологический смысл заложен в этих странных, отчасти параллельных дифференцировках, конечным этапом которых является все тот же эритроцит? Прямого ответа на этот вопрос пока нет, но можно предположить, что в процессе эволюции примитивный первоначальный эритропоэз с короткой жизнью эритроцитов под влиянием факторов отбора сменился иным эритропоэзом, почти нацело лишенным фетального гемоглобина, с большей продолжительностью жизни эритроцитов, хотя и менее устойчивых к ряду повреждающих факторов (гемолитических, паразитарных). Для компенсации массивного гемолиза или кровопотерь способность к ускоренной регенерации биологически безусловно оправдана, так как на смену шунтовому быстрому, но менее полноценоому гемопоэзу приходит более медленный стабильный эритропоэз.
Все эти факты чрезвычайно усложнили ранее довольно простую схему кроветворения, которую можно было изобразить на плоскости; теперь схему кроветворения с шунтовыми путями клеточной дифференцировки нужно представлять объемной моделью. Хотя порядок клеточных дифференцировок для морфологически различных клеток остался в основном неизменным, т. е. на смену миелобласту попреннему приходит промиелоцит, а на смену эритробласту — пронормоцит, сами по себе миелобласты, эритробласты или монобласты могут оказаться потомством разных, хотя и строго ограниченных, клеток-предшественниц. Эта разница в происхождении определяется напряженностью кроветворения в том или ином ряду.
Неясно, постоянно ли пролиферируют клетки шунтовых путей кроветворения или их некоторая часть может долго оставаться в покое. Возможно, шунтовая ситуация заложена и в опухолевых клетках: может быть ускорение роста опухоли после курса цитостатической терапии при миелмме, иногда и при остром лейкозе связано с сохранением быстро пролиферирующей фракции родоначальных клеток.