Терапия отдельных форм
Вычленение из группы болезней, ранее объединенных понятием хронический лимфолейкоз, некоторых самостоятельных форм позволило начать разработку дифференцированных терапевтических программ, кстати, обычно заимствованных из лечения других гемобластозов [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1983].
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза цитостатическую терапию долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50·103 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5—10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2·104—3·104 в 1 мкл. Терапия призвана добиться не ремиссии, а только клинической компенсации; она проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход [Кассирский И. А., Волкова М. А., 1970], суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
1. Хлорбутин в дозе 5—10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фонеуумеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан, хотя эти оговорки не обязательны). Цель цитостатической терапии — достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50·103 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови Эта программа наиболее распространенная, но она не может существенно повлиять на течение процесса, либо обеспечивая сохранение трудоспособности на протяжении непредсказуемого отрезка времени, либо в значительной степени устраняя плохое самочувствие больных. Ремиссий эта терапия не дает.
2. Программа М2 [Kempin et al., 1982]: в 1й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600—800 мг циклофосфана (10 мг/кг), BCNU из расчета 0,5 мг/кг (при уровне тромбоцитов менее 105 в 1 мкл препарат вводится в половинной дозе); остальные препараты дают внутрь — мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в еечение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/ (кг·сут) в течение 7 дней, половина этой дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15—35 дней лечения. По данным авторов, описанная программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком переживания более 73 мес. Прекращение лечения приводило к рецидиву, поэтому необходимо разрабатывать программу поддерживающей терапии. В качестве поддерживающей мы применяем прерывистую терапию циклофосфан по 200 мг через день внутрь 5—6 раз перерывом между курсами 10— 12 дней.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии — СОР, CHOP, М2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М2 описаны ремиссии [Kempin et al., 1982], которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брючной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию — прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона вээтих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до фебрильных цифр, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9—10м дне лечения, затягивая его отмену на 3—б дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 нед назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10—12 дней. При снижении уровня тромбоцитов — менее 1,5·10 в 1 мкл или лейкоцитов — менее 4—5·103 в 1 мкл перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного соматически компенсированного состояния больных. В основном вся описываемая терапия должна проводиться в амбулаторных условиях. В течение первых одного или двух дней курса СОР или CHOP больные обычно нетрудоспособны. Тяжелый физический труд, ночные смены, длительные командировки во время лечения противопоказаны.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03—0,06—0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза — 0,5—1,2 Гр [Johnson, 1976; Rubin et al., 1982]. Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2·103 в 1 мкл и тромбоцитов ниже 105 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы в последние годы мы как правило, стали использовать в качестве первого этапа спленэктомию которая нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительной терапии. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспо собности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печеш после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответ ствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоз< (lymphadenia ossium), ранее практически некурабельной, теперь осуществля ется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыв. Лече ние по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходн< низкие цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8—10 кур "сов, хотя через 3—4 курса картина крови и костного мозга обычно уж показывает полную ремиссию. Иногда через несколько месяцев — год насту пает рецидив процесса, который удается купировать повторными курсам;
VAMP. Поскольку существенное удлинение жизни больных lymphadeni ossium, равно как и достижимость ремиссии во всех встретившихся случая? стали реальностью, на очереди — использование других программ интенсивнои терапии для индукции ремиссии и разработка программы терапии поддерживания ремиссии.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60—80—100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкаферезом. Обычно производят 5—7 лейкаферезов (мы пользуемся прерывистым лейкаферезом, извлекая лейкоциты из 1,5—2 л крови за. сеанс), прежде чем будет положительный эффект. Лейкаферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какогото количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, по-видимому, невелик: обычно уже после первого лейкафереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP. Однако предсказать эффективность той или иной схемы невозможно.
Предлагаемая терапия цитолитического синдрома не зависит от его природы, так как в настоящее время нельзя определить, возникает ли цитолиз в результате появления аутоантител к клеткам крови или он определяется цитотоксическим действием лейкозных лимфоцитов либо нелейкозных Тсупрессоров, содержание которых может резко возрастать при Вклеточном хроническом лимфолейкозе. Местом накопления неопухолевых Тсупрессоров может быть селезенка [Catovsky, 1981; McCann et al., 1982].
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженной гипертермией, однако она сама по себе не становитсяооснованием для изменения обычной программы лечения. Природа этой гипертермии не ясна.
Парциальное исчезновение какоголибо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Терапия этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение селезенки и спленэктомия. В последнее время предлагают рано применять при пролимфоцитарной форме хронического лимфолейкоза цитостатическую комбинацию CHOP [Taylor et al., 1981]. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином [Lambertenghi et al., 1984].
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Она неэффективна только в 25% случаев. Оказалась эффективной длительная терапия хлорбутином в небольших дозах—2—4 мг в день [Golomb, 1981]. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6—10 мес от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Тклетках), комбинацию малых доз винбластина ихлорбут.ина, интерферон.
Тклеточный хронический ли.мфолейкоз плохо контролируется цитостатической терапией, однако Omura продемонстрировал эффективность длительного непрерывного (48—72 ч) введения цитозара при Тформе хронического лимфолейкоза, которое ликвидирует и кожные поражения. Длительность эффекта, по данным автора, 2—3 мес.