Лимфопролиферативные опухоли
К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В и Тлимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы (они рассматриваются в разделе острых лейкозов), все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологический единицы;
к лимфопролифератввным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования — лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли — парапротеинемические гемобластозы; к ним принадлежат также кожные лимфоцитарные опухоли — болезнь Сезари, грибовидный микоз и Вклеточные поражения кожи.
Недостаток сведений о лимфоцитах, как циркулирующих, так и находящисся в костном мозге, лимфатических узлах и в различных органах, не позволяет сегодня дать исчерпывающую классификацию лимфоцитарных опухолей, в том числе и парапротеинемических гемобластозов, провести четкую границу между некоторыми нозологическими формами.
Собирательное понятие лимфопролиферативные опухоли представляют собой не более чем удобный термин, объединяющий группу сходных болезней и в то же время отграничивающий их от группы болезней, объединенных другим термином — миелопролиферативные опухоли. Это подчеркивает разный гистогенез двух указанных групп болезней, отсутствие взаимопереходов между ними. Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Патогенез. Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза — лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени — обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе, по-видимому, вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма хронический лимфолейкоз должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже морфологический ннализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выражение базофильной или почти бесцветной. Как показано ниже, столь же разнообразны и ответы болезни на химиотерапевтические воздействия: в одних случаях лучше помогает хлррбутин, в других — циклофосфан, в третьих — сочетание иных цитостатиков.
К настоящему времени удалось кариологически подтвердить клональность и Т и Вформ хронического лимфолейкоза [Gahrton, Robert, 1982). Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Тформах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При Влимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна—Барр, липополисахарида изЕЕ. coli, митогена лаконоса и др. (см. главу Цитогенетика гемобластозов). Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эвллюции хромосомных изменений в отдельных случаях. Например, если при одном из первых цитогенетических обследований больного была найдена дополнительная хромосома в 12й паре, наиболее частый тип анеуплоидии при Вклеточном хроническом лимфолейкозе, то в дальнейшем при кариологии наряду с такой анеуплоидией могут быть обнаружены и другие или перестройка хромосом. (Эволюция хромосомных изменений характерна для опухолевой прогрессии, но при хроническом лимфатическом лейкозе Вклеточной природы пока мало сопоставлений кариологии и клинических симптомов, подтверждающих их соответствие озлокачествлению процесса.)
Показано, что большинство лейкемических Влимфоцитов рри хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина |г или 6 или обоих тяжелых цепей иммуноглобулинов [Han et al., 1982]. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается четче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в Влимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки Влимфоцита и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной пиироды. Хотя хронический лимфолейкоз чаще (94% случаев — van der Reijden с соавт., 1982) происхоиит из клетки — предшественницы Влимфоцитов, при нем может повышаться содержание Тсупрессоров в крови и селезенке [Catovsky et al., 1981]. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток — предшественниц рритропоэза, в частности БОЕЭ, гранулоцитарномакрофагальной клетки-предшественницы — КОЕГМ, возможно, и общей клетки — предшественницы ииелопоэза [Nathan et al., 1978; Lipton, Nathan, 1980; Sritzer, Verma, 1982; Frassoni et el., 1982].
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе — аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим кееткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга [Идельсон Л. И. и др., 1975; Файнштейн Ф. Э. и др., 1976]. Аутоиммунный характер гемолиза при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а сам гемолиз — ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
ллиническая картина. Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз — 40—50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть почти нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях (например, при ангине), а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают ощщие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80—90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти тотальном замещении костного^ мозга лимфоцитами. Распространение лимфатическйй ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр, лейкоцитов в крови 100 000 в 1 мкл и более — анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Пунктат костного мозга показывает увеличение процента лимфоцитов в миелограмме —: обычно более 30. Этот признак надежен для диагностики хронического лимфолейкоза, если пунктат значительно не разбавлен периферической кровью. В трапанате отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Морфология лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Она может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как Влимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Тлимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность хроматиновых петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами волосатости (см. ниже), но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Хааактерный признак хронического лимфолейкоза — полуразрушенные ядра лимфоцитов—тени Гумпрехта (рис. 93). Их количество не является показателем тяжести процесса. Клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка. Появление незначительного числа клеток лейколиза при тяжелых инфекциях, остром лейкозе нельзя считать большой редкостью, но глыбчатые, лишь чуть разрушенные ядра лимфоцитов с остатками нуклеол весьма характерны для хронического лимфолейкоза, на ранних этапах болезни этот признак имеет диагностическую ценность.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет. Однако бывают случаи хронического лимфолейкоза, которые с самого начала сопровождаются резким преобладанием в крови пролимфоцитов — клеток с гомогенным ядерным хроматином, но с отчетливой нуклеолой. На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина (впрочем, это не составляет большой редкости и при обычном зрелоклеточном хроническом лимфолейкозе).
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза. В начальной стадии процесса отмечаетс незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30·103— 50·103 в 1 мкл и самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению, когда больной соматически компенсирован. В этйй стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
В современной гематологии делению хронического лимфолейкоза на стадии уделяется довольно большое место; отчасти им подменяют еще не совсем разработанную классификацию форм лимфолейкоза.
Система, предложенная Rai в 1975, iinet в 1977 г., выделяла нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови и костном мозге, и последующие 4 стадии, отражающие распространение процесса по лимфатическим узлам. селезенке и печени. К последним стадиям относили процесс с цитопенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от лимфатической инфильтрации органов.
В 1981 г. была разработана новая Международная система [Binet et al. 1981], по которой хронический лимфолейкоз делится на стадии А, В и С Первые две стадии соответствуют процессу, распространенному по 3(А) i более (В) лимфатическим полям — лимфатические узлы всех перифериче ских групп, селезенка, печень, а третья (С) — процессу с цитопенией анемией — 100 г/л и ниже, тромбоцитопенией — 1Ю5 (100000) в 1 мк. и ниже.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии трепанатеккостного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки — необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфо цитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухо левой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом — лимфоцитомо (см. главу Нелейкемические гемобластозы лимфатической природы). О лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом орган как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологич< ском исследовании, например при трепанобиопсии.
Осложнения. Хроническому лимфолейкозу, как и многим другим лимфопролиферативным процессам, свойственна гипогаммаглобулинемией. Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (A, G М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов (как при парапротеине мических гемобластозах). В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролифрративного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне гамма глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулине мия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитов [Slungaard, Smith, 1974]. Ее механизм сложен. Она может быть обусловлена, например, нарушением взаимодействия Т и Влимфоцитов, повышенным содержанием Тсупрессоров, неспособностью лейкозных Влимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Тлимфоцитами, и т.д. [Nagasawa et al., 1981].
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, обрывающих их жизнь. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне гаммаглобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких особенно при хроническом лимфолейкозе способствует лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, гиперплазия лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущая к ателектазам, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают флегмоны, вызываемые стафилококком или грамотрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую мы определяем термином инфекциозность, в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т и Влимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций" могут способствовать недостаточные курсы антибиотикотерапии, иными словами, недолеченность инфекции. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные эпидемии. Мы стремимся госпитализировать больных с лимфопролиферативными заболеваниями лишь по витальным показаниям.
Тяжелым, нередко смертельным осложнением является герпетическая инфекция. Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster). Он может быть как типичным, та и генерализованным, вызывая тотальное поражение кожи (обычно локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным). Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация. Больных хроническим лимфолейкозом комары любят. Оспопрививание сопровождалось развитием огромных некротизирующихся папул и лимфаденитом.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна — Геноха, полиневритом (приходилось наблюдать случаи, где первым клиническим проявлением лимфопролиферативного процесса был полиневрит, а небольшой лимфоцитоз и легкая гипогаммаглобулинемия не привлекали к себе внимания).
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством заложенное™, шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии;
как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введениемццитозара с метотрексатом (см. Нейролейкемия). Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза — экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры и сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Генез специфического лимфопролиферативного плеврита не совсем ясен, лечение осторожное, эмпирическое. Местное введение цитостатических препаратов (сарколизин, ТиоТЭФ, циклофосфан) обычно не очень эффективно. Лучшие результаты дает общая цитостатическая терапия по схемам СОР, CHOP. Иногда приходится прибегать к облучению плевры (по касательной), увеличенных групп лимфатических узлов средостения. При резко увеличенной селезенке спленэктомия может привести к ликвидации плеврита на многие годы.
Активная терапия должна быть своевременной, так как вынужденные повторные эксфузии плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам и т. п. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают главным образом в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, геморрагическим синдромом, анемией, саркомным ростом.
Какправило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток изпод контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс всетаки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное заеещение костного мозга бластными клетками и т. д.).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого кровоизлияния говорят о его природе.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляют расшифровка внезапно появившейся гипертермии. Она может быть обусловлена саркомной таансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. Столь же вероятно при длительном хроническом лимфолейкозе возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда, не говоря уже о невыявляемом рентгенологически туберкулезном бронхадените). В этих ситуациях определение причины гипертермии занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапная анурия всегда должна наводить на такое предположение. Если все остальные причины поражения по|чек исключены, то следует провести облучение (суммарная доза около 40 Гр) почек, которое быстро устраняет анурию.
Прогноз. Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние ремиссии. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах — от нескольких месяцев до 2—3 десятилетий, в среднем 75 мес [Волкова М. А., 1979; Skinnider et al., 1982].
Формы хронического лимфолейкоза. Хотя до настоящего времени нет общепринятой классификации хронического лимфолейкоза, на основании морфологических и клинических признаков, включающих и ответ на терапию, можно выделить следующие его формы: 1) доброкачественная; 2) прогрессирующая (классическая); 3) опухолевая; 4) спленомегалическая;
5) костномозговая; 6) хронический лимфолейкоз, осоожненный цитолизом;
7) пролимфоцитарная; 8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией; 9) волосатоклеточный лейкоз; 10) Тклеточная.
Доброкачественная, форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых порах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2—3·104 (20—30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе сиинфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию (загорать нельзя, но можно купаться и отдыхать на юге, кроме июля и августа). Исследования крвви с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1—3 мес. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать терапии, во мнггих случаях не делают диагностической стернальной пункции, трепанобиопсии и биопсии лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до коцца дней непотребуется цитостатических препаратов, но не могут ничего добавить к диагностике этой формы болезни. Правда, принимать подобные решения может лишь опытный специалист.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. Деревянной плотности обычно не бывает, а если такие узлы появляются, то их следует биопсировать. Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов, при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным (она на несколько сантиметров выступает изпод реберного кряя). В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный — 20 и более — процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20—40% лимфоцитов, хотя бывает и тотальное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой иногда отождествляют эту форму хронического лимфолейкоза (см. ниже).
Спленомегалическая форм хронического лимфолейкоза по существу была выделена уже при определении стадии хронического лимфолейкоза по Rai [Skinnider et al., 1982; Baccarani et al., 1982], когда оказалось, что стадия процесса, текущего только с лимфоцитозом и увеличением селезенки — II стадия, прогностически более благоприятна, чем все остальные, кроме нулевой, проявляющейся только лимфоцитозом в крови и костном мозге. I. Dighiero с соавт. (1979) предложили выделять селезеночную форму хронического лимфолейкоза с преимущественным увеличением селезенки при умеренном увеличении лимфатических узлов и различным уровнем лейкоцитоза. От лимфоцитомы селезенки (см. Нелейкемические гемобластозы) эта форма отличается диффузным ростом лимфатических элементов в костном мозге (трепанат), лимфатических узлах, селезенке. Нередко увеличивается (не очень значительно) и печень.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenaa ossium (И. А. Кассирский). Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая (рис. 94). Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14 — 26 мес, Binet и соавт., 1981).
В 1978 г. мы предложили для лечения этой формы болезни использовать схему ВАМП (поскольку, за исключением морфологии клеток, лейкоз очень напоминал острый лимфобластный), что позволило добиваться ремиссии и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, строго говоря, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Гемолиз документируется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а имунная форма — положительной прямой пробой Кумбса. Повышенный лизис тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге, который лучше выявляется в трепанате, а не в пунктате.
Гораздо труднее определить повышенный лизис гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне тотальной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови (определять уровень гранулоцитов в этом случае следует в абсолютных числах). Правда, цитолитическая природа процесса при этом не доказана, так как в равной мере возможно и избирательное подавление гранулоцитопоэза в костном мозге.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза, как ее описывают в литературе [Волкова М. А., 1979; Catovsky, 1977; Taylor et al., 1982], отличается прежде всего морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу (рис. 95) конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических ззлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В, то Тклеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от Влимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М или Dтипа; кроме того, эти лимфоциты образуют мало розеток с эритроцитами мыши. Иными словами, по характеристике иммунологических маркеров Поолимфоцитарная форма старше обычного зрелоклеточного лимфолейкоза.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительная спленомегалия и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
По-видимому, эту форму хронического лимфолейкоза стоит выделять по совокупности клинических морфологических признаков, а не только по характеристике лимфоцитов. Нам приходилось наблюдать больных с пролим
Рис. 95. Л имфоци гарные клетки в крови больного с пролимфоцитарной форме хронического лимфолейкоза. Ув. 900.
фоцитарной характеристикой лейкозных лимфоцитвв, но с опухолевой фор мой хронического лимфолейкоза, которая клинически более благоприятным чем пролимфоцитарная.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеине м и е и, характеризуется обычной клинической картиной одной из перечис ленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М или Gгаммапатией. В первом случае принято говорить о болезни Вальден стрема. Следует подчеркнуть, что какой-либо специфической особенности в зависимости от секреции или типа секретируемого иммуноглобулина отметить не удается, хотя высокая секреция парапротеина может вести к синдрому повышенной вязкости (см. Парапротеинемические гемоблас тозы).
Волосатоклеточная форма. Название формы происходит с морфологических особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют моложавое ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурно ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко неправильную форму и не четкие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой, иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки (рис. 96). В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще сероватоголубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, за ставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолей коза, видны в световом микроскопе, но более детально — в фазовоконт растном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток. К. показали Li с соавт. (1970), Yam с соавт. (1971), лимфоциты при этой форме дают очень яркую диффузную реакцию на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия. Процент клеток с такой цитохимической реакцией в мазках крови, костного мозга, в пунктате или отпечатке селезенки соответствует, как правило, проценту волосатых клеток на этих мазках. Если реакция на устойчивость кислой фосфатазы к тартариковой кислоте почемулибо оказывается не вполне убедительной, данную форму хроничского лимфолейкоза следует устанавливать по морфологическим особенностям лимфоцитов и совокупности цитохимических признаков, характерных для них: яркой реакции на кислую фосфатазу, положительной диффузной (мелкие отдельные гранулы реакции на анафтилэстеразу, не подавляемую фторидом натрия), слабоположительной реакции на хлорацетатэстеразу, положительной PASреакции, выпадающей в диффузногранулярном виде [Тихонова Л. Ю., 1982], гранулярной, подобной серпу возле ядра, реакции на бутиратэстеразу [Higgy et al., 1978; Varia Kojis et al., 1980]. Описанная цитохимическая характеристика лимфоцитов волосатоклеточного лейкоза несколько напоминает цитохимическую характеристику миелоидных элемен·тов. По данным Catovsky (1981), при электронной микроскопии клеток волосатоклеточного лейкоза иммунохимический метод позволил обнаружить присутствие в них миелопероксидазы.
Известно также, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к фагоцитозу частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе. Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это Вклеточная форма хронического лимфолейкоза [Альпидовский с соавт., 1976; Catovsky et al., 1974; Jansen et al., 1979], хотя рписаны случаи волосатоклеточного лейкоза Тлимфоцитарной природы [Golde, 1978; Li, 1981]. Исходные нормальные лимфоциты, из которых про изошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна цитопени от умеренной до выраженной (хотя возможны случаи без цито пении), увеличение селезенки (однако мы наблюдали больного волосато клеточным лейкозом с изолированным поражением костного мозга), нор мальные размеры периферических лимфатических узлов. В трепанате кост ного мозга можно наблюдать интерстициальный (термин ввели Rozma с соавт., 1981) рост лейкозных клеток, как правило, не образующих проли фератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жи{ Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лим фоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органг
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие фор мы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаке прогрессии [Томилов А. Ф. и др., 1977]. Наблюдаются гранулоцитопени^ которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т ф о р м а. Хронический лимфолейкоз, представленный Тлимфоци тами, встречается приблизительно в 5% случаев. [В Японии в 1977 г. описа но 16 больных с редкой формой Тклеточного лейкоза взрослых, приче большинство из них оказались родом из одного города и одного район страны [Uchiyama et al., 1977], к настоящему времени в Японии извести около 100 таких случаев (1982).] Этот лейкоз характеризуется значительно] спленомегалией, нередко и гепатомегалией, непостоянным увеличением пери ферических лимфатических узлов с более частым поражением висцерал! ных, нередким поражением кожи [Brouet et al., 1975; Ueshima et al., 1981] Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от б лезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клет чатку. Болезнь начинается у лиц 25—78 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропе нию, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобови,а ные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматир в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, че] гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток (особенно при японской фор ме) различный. Цитохимически в этих клетках может выявляться высока активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), анафтилацетат эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфо циты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изуче ние маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могу быть Тхелперами в одних случаях, Тсупрессорами — в других и хелпе рами и супрессорами — в третьих [Aisenberg et al., 1982; Pandolfi et al 1982].
При кариологическом анализе лимфоцитов Тформы лейкоза в Япони в 90% случаев найдены изменения кариотипа: особенно частым признаке! оказалась трисомия 7й пары хромосом, тогда как транслокация хромосом! 14 встречалась реже, чем при других формах лимфатических гемобластозо [Ueshima et al., 1981].
Наряду с этой быстро прогрессирующей Тклеточной оормой лейкоз описана благоприятная форма с большими зернистыми Тлимфоцитам [Reynolds, Foon, 1984].
Лечение (общие принципы). Показаниями к терапии хроническог лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, развитие цитопени быстрое увеличение лиффатических узлов, селезенки, печени, появлени лейкемической инфильтрации нервных стволов, и некроветворных органе! приводящее к болевому синдрому или нарушению функции; неуклонное на растание уровня лейкоцитов (1·10s в 1 мкл и более). Чаще всего при хроническом лимфолейкозе применяют хлорбутин и циклофосфан.
Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), назначаемый в дозе 0,1— 0,2 мг/(кг·сут) с последующим перерывом на 4—б нед, применяется при высоком лейкоцитозе (более 1·105 в 1 мкл) и увеличении лимфатических узлов. К хлорбутину чувствительны 50—79% больных [Galton, Spiers, 1971]. В 50% случаев уменьшаются увеличенные лимфатические узлы, в 25% случаев — селезенка. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10—15 мг 1—2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана — 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами — 600 мг/м2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно [Файнштейн Ф. Э.. 19801.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных. На одном из заседаний Московского гематологического общества Ю. И. Лорие сказал, что преднизолон следует считать противопоказанным при хроническом лимфолейкозе. Если это положение нельзя понимать дословно, так как имелось в виду лишь лечение преднизолоном самого лимфолейкоза, а не его осложнений, то основной смысл и сейчас незыблем: в стремлении улучшить самочувствие больного нельзя рисковать его жизнью.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане — с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом леккоцитоза,, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены. Изза синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP и др.), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5—2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе — б—9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не рецидивирует.
В 1903 г. Зенн, Тишендорф и Хойблин предложили методы общего облучения. Тотальное облучение не часто используется в терапии хронического лиффолейкоза, однако в руках отдельных специалистов оно дает хорошие результаты. Длительным тотальным облучением при разовой дозе 0,03. 0,06, 0,12 Гр в отдельных случаях удается достичь полной ремиссии, в других — частичной, но многомесячной [Johnson, 1967, 1970, 1976]. Фракционированное тотальное облучение при хроническом лимфолейкозе в 50х годах с успехом применялось Osgood (1951, 195)). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или онаооказалась неэффективной. В последние годы возродился интерес к фракционированному тотальному облучению при хроническом лимфолейкозе [Rubien et al., 1981].
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать спленэктомию. Развитие глубоких цитопений, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести спленэктомию.
Другим важным показанием к спленэктомии служат размеры селезенки (см. раздел Нелейкемические гемобластозы). Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика этой опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней (правда, это встречается довольно редко).
Помимо обсуждавшихся выше цитопений, показаниями к спленэктомии при хроническо лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролиууемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, рецидивы инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорная неинфекционная гипертермия).
Лейкаферез используется в случаях выраженного лейкоцитоза [Полянская А. М. и др., 1984], при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкаферез обычно эффективен и при тромбоцитопении, агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцттоза. Нередко к лейкаферезу прибегают при очень высоком лейкоцитозе (близко к 106 в 1 мкл) до начала цитостатической терапии, так как ее эффект (к тому же необязательный) может наступить нескоро, а такой уровень лейкоцитов в крови чреват мозговыми нарушениями изза лейкоцитарных стазов в сосудах мозга. Поскольку лейкаферез в какой-то степени сопровождается потерей нормальных антител (хотя объем удаляемой плазмы невелик), эту процедуру целесообразно сопровождать введением гаммаглобулина.
Плазмаферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенное вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимоолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина G); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию. Вероятно, в основе такого полиневрита лежит циркуляция иммунных комплексов обусловленных секрецией иммуноглобулинов.