Эритремия
Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) — хронический лейкоз с поражением на уровне клетки — предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по 4 росткам, приимущественно по красному. На определенных этапах заболевания, а иногда и с самого начала, к пролиферации клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.
Заболеваемость составляет от 0,6 до . 1,6 на 100 000 населения [Silverstein, 1973]. Наблюдаются семейные случаи болезни.
Патогенез. Клональная природа миелопролиферации при эритремии показана исследованиями Г6ФД у больных эритремией мулаток, гетерозиготных по этому ферменту: в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаружен только один тип, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга — оба типа этого фермента [Fialkow, 1976; Adamson et al., 1980].
Специфических цитогенетических аномалий при эритремии не найдено. По данным Wurster —Hill и сотр. (1976), исследовавших 140 больных, эти аномалии составляют 26%, чаще других выявляются патология типа 20q, трисомия в группе С (8и или 9й пары), парциальная трисомия (19й или 8й пары), недостаток хромосом в группе CD, добавочный хромосомный материал в группе G, изредка делеция 13q и 12р [Westin et al., 1982].
Дефекты хромосом — анеуплоидия, псевдоплоидия, структурные аберрации — имеют клональный характер и не обнаруживаются в лимфоцитах. У леченных цитостатиками они встречаются чаще. По данным авторов, больные с первоначально обнаруженными нарушениями кариотипа не предрасположены к более злокачественному течению заболевания.
Хотя морфологических, ферментных и цитогенетических признаков поражения лимфатической системы при эритремии не имеется, функциональное состояние Тлимфоцитов изменено: обнаружен сниженный ответ на известные митогены и повышение их спонтанной активности [Bendjamin et al, 1979].
Патологическая анатомия. Характерными патологоаиатомическими признаками нелеченой эритремии являются переполнение всех органов и тканей кровью, тромбы в сосудах и их органные последствия, а также изменения костного мозга, селезенки и печени различной выраженности. В эритремической стадии в костном мозге обычно наблюдается тотальная гиперплазия 3 ростков с полным вытеснением жира (рис. 89).
Помимо этого классического варианта, могут наблюдаться изменения еще 3 типов:
гиперплазия эритроидного и мегакариоцитарного ростков (см. рис. 89), гиперплазия эритроидного и гранулоцитарного ростков; гиперплазия преимущественно эритроидного ростка[[Frisch et al., 1982]. Запасы железа в костном мозге значительно уменьшены [Ellis et al., 1975]. Плацдарм кроветворения часто расширен, жировой костный мозг может выглядеть красным, кроеетворным.
Селезенка переполнена кровью, содержит участки инфарктов различной давности, агрегаты тромбоцитов и нередко начальные, умеренные или значительные признаки миелоидной метаплазии с локализацией в синусах фолликулярная структура обычно сохранена.
В печени наряду с полнокровием наблюдаются очаги фиброза, дискомплексация печеночных балок, иногда миелоидная метаплазия с локализацией в синусоидах. В желчном пузыре часто видны очень густая желчь и пигментные камни.
Нередкой находкой являются уратовые камни, пиелонефрит, сморщенные почки, значительная патология их сосудов.
В анемической стадии заболевания наблюдается выраженная миелоидная метаплазия селезенки и печени и гепатоспленомегалия. Костный мозг часто фиброзирован. При этом миелоидная ткань может быть и гиперплазированной и редуцированной, сосуды костного мозга резко увеличены в количестве и морфологически изменены. В паренхиматозных органах выявляются дистрофические и склеротические изменения. Нередки проявления тромботического синдрома или геморрагического диатеза.
Функциональное состояние эритропоэза, по данным радиологических исследований с применением ^Fe и ^Fe, резко усилено: укорочен период полувыведения (Ti/д) радиоактивного железа, введенного в вену, усилена его утилизация костным мозгом и ускорен кругооборот [Сахибов Я. Д„ 1976; Lewis, Szur, 1975].
Исследование с помощью "Те при эритремии выявляет нормальную топографию гемопоэза с его возможным распространением на проксимальны,, а затем на дистальные отделы трубчатых костей, селезенку и печень. В дальнейшем постепенно уменьшается эритропоэз в плоских костях, а по мере развития миелофибриоза и остеосклероза — ив трубчатых костях [Сахибов Я. Д., Демидова А. В., 1980].
Наблюдается ускорение захвата ^Fe без должного роста радиоактивности эритроцитов, что свидетельствует о гибели части эритроидных элементов на ядерных стадиях [Pollycove et al., 1966]. Селезеночные эритроциты имеют маркеры эмбрионального эритропоэза [Christensen, 1975].
Рис. 89. Гиперплазия костномозговой ткани и вытеснение жира в трепанате костного мозга при эритремии; множество мегакариоцитов. Ув. 200.
Продолжительность жизни эритроцитов при эритремии может быть нор мальнои и укороченной, причем по мере увеличения селезенки она укорачи ьается [Сахибов Я. Д. и др., 1976]. Тромбоцитопоэз,иисследованный Weinfeld (1975, 1978) с помощью sCт, усилен у всех больных, в средне он превышает норму в 7,1 раза (1,7—17 раз).
Средняя продолжительность жизни тромбоцитов часто укорочена, име ется отрицательная связь между их выживаемостью и величиной селезенки
Клиника. Заболевание начинается постепенно. Нарастают покрасне ние кожных покровов, слабость, тяжесть в голове, увеличение селезенки артериальная гипертония, а у половины больных — мучительный кожньп зуд после умывания, мытья, плавания. Иногда первыми проявлениями забо левания становятся некрозы пальцев, тромбозы более крупных артерж нижних и верхних конечностей, тромбофлебит, тромботический инсульт инфаркт миокарда или легкого и, особенно, эритромелалгия — острьи жгучие боли в кончиках пальцев, устраняемые ацетилсалициловой кисло той на 1—3 дня.
В анамнезе у многих больных задолго до усаановления диагноз. имеются указания на кровотечение после экстракции зубов, кожный зу, 1кгслеванны и хорошие (т. е. несколько повышенные) показатели красно крови, которым не придавали должного значения. Wassermann, Gilbel (1966) удачно разделили все симптомы заболевания по стадиям в связи с степенью гиперпродукции эритроцитов (плеторой), гранулоцитов, в to! числе и базофилов, тромбоцитов или клеточным гиперкатаболизмом ил миелоидной метаплазией селезенки.
В I стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и боле< наблюдается умеренная плетора, селезенка не пальпируется. В крови на это стадии преобладает умеренный эритроцитоз. В костном мозге — картина панмиелоза. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.
Выделение начальной (I) стадии эритремии условно. По существу это стадия с малосимптомными проявлениями, более свойственная пожилмм больным. Важно не смешивать эти формы с вторичными эритроцитозами (см. ниже). Селезенка обычно не пальпиреется, но сцинтиграфическое исследование нередко выявляет ее небольшое увеличение. Тромботические осложнения возможны и в этой стадии заболевания.
IIA стадия процесса — эритремическая — является развернутой, для нее нехарактерна миелоидная метаплазяя селезенки. Продолжительность этой стадии составляет 10—15 лет и более. Субъективное состояние в это время чаще нарушено. Выражены плетора, спленомегалия, а несколько ранее — и гепатомегалия. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические ссложнения на этой стадии наблюдаются чаще, чем на I. Анализ крови указывает на чистую эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый, коллагеновый, миелофиброз.
Ко 11Б стадии также относится эритремический, развернутый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Плетора может быть выражена в большей или меньшей степени, наблюдается спленомегалия и гепатомегалия. В крови в этой стадии отмечается панцитоз с лейкоцитозом выше 15·103 (15000) в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты. В костном мозге, как и в ПА стадии, панмиелоз, но может преобладать гиперплазия гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз. В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез.
В этой стадии могут наблюдаться истощение больного, рецидивирующие Тромботические осложнения и кровоточивость.
III стадию эритремии называют анемической. Бывают и анемический и тромбоцитопенический синдром илиддаже панцитопения. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других редуцирован. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидная метаплазия. Исходом эритремии в этой стадии могут быть острый лейкоз,·хронический миелолейкоз (Ph^позитивный и РЬнегатввный), гипопластическое состояние кроветворения и трудно классифицируемые гематологические изменения.
Артериальная гипертония, возникающая при эритремии в 35—50% случаев, обусловлена повышением периферического сопротивления в ответ на увеличенную вязкость крови [Щербак Е. М., Демидова А. В., 1964], развитием уратового диатеза, хронического пиелонефрита, нарушениями кровообращения в паренхиме почек, тромбозом и склерозом почечных артерий и т. д.
Специфичный для эритремии кожный зуд, связанный с мытьем, наблюдается у 50—55% больных. У многих больных он становится главной жалобой, возникает не только от контакта с водой, но и спонтанно, сказывается на работоспособности.
Частыми осложнениями развернутой стадии заболевания явлюются микроциркуляторные расстройства с клиникой эритромелалгии (см. выше), преходящих нарушений церебрального и коронарного кровообращения и геморрагических отеков голеней, а также тромбозы венозных и артериальных сосудов и кровотечения. Уже на этой стадии могут быть нарушения гемостаза, которые, по Л. Д. Сидоровой и соавт. (1981), выглядят нередко как латентная тромбогенная опасность, выявляемая только лабораторно и не имеющая клинических проявлений. Вместе с тем нарушения гемостаза могут быть и более выраженными, вести к локальному внутрисосудистому свертыванию по типу микротромбозов или к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию — ДВСсиндрому.
Патогенез тромботических осложнений эритремии состотт в увеличении массы циркулирующих эритроцитов, замедлении тока крови и повышении ее вязкости [WetherlyMein, 1978]. Их развитию способствуют тромбоцитоз и качественные нарушения тромбоцитов. В плазме крови нередко определяются циркулирующие агрегаты тромбоцитов, что бывает следствием не только их количественного увеличения, но и нарушения функциональных свойств тромбоцитов.
Наряду с тромботическими процессами склонность к кровотечениям — спонтанным и особенно спровоцированным экстракцией зубов и любым другим, даже малым хирургическим вмешательством — уникальная особенность эритремии.
Геморрагические осложеннения эритремии полностью ликвидируются у больных, леченных кровопусканиями, когда нормализуется показатель гематокрита [Wasserman, 19761. С развитием эритремии (11Б стадия), нередко наблюдается дефицит железа, нивелирующий плетору. Клинические проявления дефииита железа: слабость, глоссит, снижение сопротивляемости инфекциям, истончение ногтей — чаще наблюдаются у лиц старшего возраста.
Развитию анемической стадии предшествует определенная динамика клиникогеморрагических данных, в частности, увеличение селезенки, постепенное уменьшение плеторического синдрома, появление лейкоэритробластической картины периферической крови. В костном мозге постепенно развивается миелффиброз, которому могут сопутствовать смена типа клеточной пролиферации, нарастание патологии сосудов костного мозга и неэффективность эритропоэза — исход эритремии во вторичный миелофиброз [Демидова А. В., 19691.
Благодаря достижениям современной терапии продолжительность жизни больных приближается к популяционной, а медиана длительности болезни составляет от 11 до 15 лет [Lawrence, 1955; Gilbert, 1981]. Основную угрозу для жизни больных в эритремической стадии представляют сосудистые осложнения, а в анемической — гематологические, среди которых вырос удельный вес острого лейкоза, увеличившегося особенно у больных, леченных цитостатиками.
Существуют и другие формы и варианты течения заболевания, при которых с самого начала выявляется спленомегалия за счет миелоидной метаплазии, сосуществующая с плеторой, не имеющей тенденции к уменьшению на протяжении 5—10 лет, иногда и более. Рецидивы заболевания после цитостатической терапии протекают преимущественно с той же ассоциацией плеторы и спленомегалии. Это всегда панцитозные формы заболевания с лейкоэритробластической картиной крови, более тяжелые, чем обычная эритремия. Pettit и соавт. (1979) обозначают эти формы как гибридные, пограничные с истинной полицитемией и идиопатическим миелофиброзом (в их терминологии) и имещие признаки обоих заболеваний. От эритремии они отличаются ранней и выраженной внекостномозговой экспансией, большей трехростковой направленностью миелопролиферации и ретикулиновым миелофиброзом, а от идиопатического миелофиброза — наличием плеторы и длительностью миелопролиферации, отсутствием тенденции к быстрому завершению ретикулинового миелофиброза обычным, коллагеновым
Duhamel (1970) относит эти формы к эритремии второго типа; американские авторы — просто к эритремии. Мы обозначаем их как эритремию в развернутой фазе с ранней миелоидной метаплазией селезенки и ретикулиновым миелофиброзом. Следует отметить, что этим формам свойственны более частая лейкемизация и завершение острым лейкозом и хроническим миелолейкозом.
Вместе с тем анемия, развивающаяся при эритремии, может иметь различный патогенез [Silverstein, 1975], не всегда связана с прогрессией процесса и во многих случаях с успехом лечится.
Анемия може1 быть железодефицитной, обусловленной кровотечениями и кровопусканиями; гемодилюционной, связанной с увеличением объема циркулирующей плазмы вследствие спленомегалии, гемолитической, вызванной вторичным гиперспленизмом. Наконец, анемия при эритремии мжжет быть следствием неэффективного эритропоэза или сужения плацдарма эритропоэза при резко выраженном миелофиброзе. При исходе эритремии в острый лейкоз или в гипоплазию кроветворения наблюдается анемия. соойственная этим процессам.
Частота исхода эритремиивв острый лейкоз составляет 1 % у нелеченых и 11—15% у леченных цитостатиками—хлорбутином, 32? [Modan, Lilienfeld, 1965; Landau, 1975], чаще развивается острый миелобластный, миеломонобластный формы лейкоза и эритромиелоз. Предвестниками острого лейкоза, возникающими иногда за 2—3 года до его диагностики, являются неинфекционная лихорадка, немотивированные лейкопения, тромбо или панцитопения, иногда оссалгии и трудно квалифицируемые дерматиты.
Постэритремический миелофиброз — результат естественной эволюции заболевания. Он наблюдается у каждого больного эритремией, доживающего до этого периода (10—20 лет эритремической стадии, иногда больше). Поразительно различие его гематологических проявлений и течения — от доброкачественного, с гематологической компенсацией, до злокачественного, с быстрой анемизацией, депрессией грануло и тромбоцитопоэза, иногда с малопроцентной бластемией. В этих случаях, вероятно, следует предполагать опухолевую прогрессию заболевания, до проявлений которой в форме бластного криза могут пройти месяцы и годы.
Закономерности опухолевой прогрессии гемобластозов [Воробьев А. И., 1973] распространяются и на эритремию, что подтверждается и цитогенетическими исследованиями.
Диагностика эритремии осложняется тем, что она не является единственной причиной эритроцитоза. Различают следующие виды краснокровия.
I. Эритремия.
II. Вторичные абсолютные эритроцитозы (вследствие повышенного образования эритропоэтинов).
1. При генерализованной тканевой гипоксии (гипоксические, компенсаторные):
а) с артериальной гипоксемией: высотная болезнь, хронические обструктивные заболевания легких, врожденные синие пороки сердца, артериовенозные соустья, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия (преимущественно вследствие курения табака);
б) без артериальной гипоксемии: гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, дефицит 2,3дифосфоглицерата в эритроцитах.
2. При опухолях (паранеопластические, дисрегуляторные): гипернефроидныи рак почек, гемангиобластома мозжечка, синдром Гиппеля—Линдау, гепатома, миома матки, опухоли (или гиперплазии) коркового и мозгового слоев надпочечников, аденома и киста гипофиза, маскулинизирующие опухоли яичников.
3. При локальной ишемии почек (дисрегуляторные): кисты почек (солитарные и множественные), гидронефроз, отторжение почечного трансплантата, стеноз почечных артерий.
4. Кобальтовые (преимущественно экспериментальные). III. Вторичные относительные, гемоконцентрационные эритро1<итозь1: стрессэритроцитоз, синдром Гаисбека, псевдополицитемия и др.
IV. Первичный эритроцитоз.
Эритремию в настоящее время диагностируют по определенным стандартизированным критериям. Можно заподозрить эритремию по увеличению показателей красной крови и гематокрита в периферической крови: для мужчин более 5,7·106 эритроцитов в 1 мкл, НВ более 177 г/л, Ht 52%; для женщин более 5,2·106 эритроцитов в 1 мкл, НЬ более 172 г/л, Ht 48—40%. Критерии диагностики эритремии:
Категория А. А.1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин более 36 мл/кг, для женщин более 32 мл/кг. А2. Нормальное насыщение артериальной крови кислородом
(более 92%). A3. Спленомегалия.
Категория В. В1. Лейкоцитоз более 12·103 в 1 мкл (при отсутствии инфекций и интоксикаций).
82. Тромбоцитоз более 4·105 в 1 мкл (при отсутствии кровотечений).
83. Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекции и интоксикаций).
84. Увеличение ненасыщенной витамин В ^связывающей способности сыворотки крови (более 2200 пг/мл).
Диагноз достоверен при 2 любых положительных признаках категории А и В или всех 3 признаках категории А.
При плеторе, спленомегалии, лейкоцитозе и тромбоцитозе диагноз эритремии сложностей н представляет, однако даже в этих случаях обязательна трепанобиопсия подвздошной кости с целью морфологического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими миелопролиферативными заболеваниями.
Диагностические проблемы возникают в отношении чисто эритроцитемических форм полицитемии без спленомегалии, которые могут оказаться как эритремией, так и эритроцитозами: около 30% больных эритремией при диагностике не имеют лейкоцитоза и тромбоцитоза.
При дифференциальной диагностике необходимо радиологическое измерение массы циркулирующих эритроцитов (метка Cr, a иногда и объема циркулирующей плазмы с помощью сывороточного альбумина, меченного 131!).
При обнаружении нормальной массы циркулирующих эритроцитов и уменьшенного объема плазмы диагностируется относительный эритроцитоз, который, по данным Balcerzak, Bromberg (1975), встречается в 5 раз чаще, чем абсолютный.
Относительные эритроцитозы обычно возникают у мужчин пикнической конституции, имеющих избыточную массу тела, артериальную" гипертонию и неврастению, а также у постоянно принимающих диуретики. Курение является достоверной причиной вторичного абсолютного эритроцитоза, связанного с повышением содержания в крови окиси углерода до 1%% при норме 1—1,5% [Smith, Landau, 1978; Gilbert, 1981].
Относительный эритроцитоз следует предполагать тогда, когда при повышенных показателях красной крови больные имеют обычную окраску кожи и слизистых оболочек.
При увеличении массы циркулирующих эритроцитов проводится дифференциальная диагностика между эритремиеи и абсолютными эритроцитозами. Для этого необходимы артериальная оксигемометрия и измерение р0^ (в ряде случаев в покое и после нагрузок, днем, вечером и ночью, в вертикальном и горизонтальном положениях); при исключении артериальной гипоксемии определяется psoOg и кривая диссоциации оксигемоглобина;
при ее сдвиге влево предполагаются гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду или врожденный дефицит 2,3дифосфоглицерата в эритроцитах. У курящих содержание карбоксигемоглобина надо исследовать утром, днем и вечером, а также через 5 дней после прекращения курения.
При исключении гипоксических эритроцитозов объектом исследования должны стать почки, а затем другие органы и системы, заболевания которых сопровождаются эритроцитозом.
Наиболее доступна дифференциальная диагностика с помощью трепанобиопсии подвздошной кости, информативность которой около 90%. Неопластическую пролиферацию важно отличать от реактивной наблюдаемой при кровотечениях, сепсисе, раке некоторых локализаций, реноваскулярной гипертонии и др. Изредка изменений костного мозга при эритремии нет (собственные данные, Ellis и соавт., 1975), и тогда диагноз эритремии можно поставить лишь при убедительной клиникогематологической картине.
В настоящее время для дифференцировки эритремии и эритроцитозов предлагают исследовать эритропоэтины, количество которых при эритремии снижено, а при эритроцитозах увеличено, а также проводить культуральные исследования: рост эритроидных колоний без добавления эритропоэтина на эмбриональной телячьей плазме характерен для эритремии, если же он наблюдается только при добавлении эритропоэтинов, то предполагают эритроцитоз [Berlin, 1975].
Следует учитывать морфологические и функциональные характеристики клеток крови. Эритремию подтверждают крупные формы тромбоцитов и нарушение их агрегационных свойств; увеличение количества нейтрофилов более 7·103 в 1 мкл; повышение содержания в них щелочной фосфатазы;
обнаружение высокого содержания на мембране нейтроиилов рецепторов к IgG; повышение содержания лизоцима и витамин В ^связывающего протеина (продукты секреции нейтрофилов в плазму); увеличение абсолютного числа базофилов (окраска акриловьш синим) более 65/мкл; увеличение содержания гистамина в крови и моче (продукт секреции базофилов).
Больные, у которых причины полицитемии выяснить не удалось, должны относиться к группе больных неклассифицируемой полицитемией. Цитостатическое лечение им не показано.
Лечение. Показаниями к кровопусканиям как самостоятельному методу лечения являются эритремия небольшой давности и доброкачественного течения, ее чисто эритроцитемический вариант, детородный возраст больного, рецидивы эритремии после цитостатической терапии со снижением уровня лейкоцитов и тромбоцитов.
Преимуществом кровопускания является отсутствие лейкозогенного действия и быстрая нормализация массы циркулирующих эритроцитов и вязкости крови, что надежно предупреждает геморрагические и в меньшей степени тромботические осложнения. Кровопускания уменьшают другие проявления эритремии, в частности, кожный зуд, уратовый диатез, висцеральные осложнения и мало влияют на величину селезенки. Иногда они осложняются тромбозами сосудов в результате реактивного тромбоцитоза и гиперкоагуляции, вызывают дефицит железа.
В этой связи становятся ясными противопоказания к их назначению:
в первую очередь это тромбозы сосудов в острой стадии. Однако, по нашим
Напряжение кислорода, при котором гемоглобин насыщен кислородом на 50% наблюдениям, на фоне дезагрегантной терапии (реополиглюкин, ацетилсали циловая кислота, курантил) и применения гепарина кровопускания npi плеторе и тромбозах сосудов целесообразны и эффективны.
Задача терапии — нормализация количества гемоглобина до 140— 150 г/л (85—90 ед) и показателя гематокрита (46—47%), поскольку именно при этом риск сосудистых осложнений резко снижается. Кровопус кания назначают по 500 мл через день в стационаре и через 2 дня при амбу латорном лечении. Вместо кровопусканий лучше проводить эритроцитаферез Количество кровопусканий определяется достижением нормальных показа телеи красной крови.
У больных пожилого возраста или имеющих сопутствующие заболевг ния сердечнососудистой системы (особенно пороки серцца) или плох переносящих кровопускания однократно удаляют не более 350 мл крови, интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчени:
кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в ден] эксфузии или в течение всего периода кровопусканий, а также 1—2 не, после окончания лечения (в зависимости от наличия или отсутствия реактив ного тромбоцитоза к концу лечения) следует назначать дезагрегантну! терапию — ацетилсалициловую кислоту по 0,5—1 г/сут и курантил п 150—200 мг/сут одновременно. Дополнительно непосредственно пере кровопусканием рекомендуется введение 400 мл реополиглюкина, а чере иглу Дюфо — 5000 ЕД гепарина.
При противопоказаниях к применению ацетилсалициловой кислот можно назначить курантил, папаверин или препараты никотиновой кислот! По окончании лечения состояние больных и картину крови контролирую каждые 6—8 нед. Рецидив плеторического синдрома и гематокрит выи. 50% требует повторения кровопусканий по той же схеме.
Показанием к назначению цитостатической терапии служат эритремия лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зудом, висцерал] ными и сосудистыми осложнениями, тяжелым состоянием больного, а такж недостаточная эффективность предшествующей терапии кровопусканиям) необходимость в их частом повторении, плохая переносимость и осложнени как стабильным тромбоцитозом, так и клинически проявляющимся деф1 цитом железа. В последнем случае аа фоне терапии цитостатиками пров< дится заместительная терапия препаратами железа. Пожилой возраст бол) ных (старше 50 лет), невозможность организовать терапию кровопускани) ми и контроля за ней расширяют показания к цитостатической терапи]
В последние годы мы не используем 32? изза выявленного уже 50—60х годах лейкозогенного действия. Предпочтение отдается алкил! рующим химиотерапевтическим преператам. Наиболее эффективен им1 фос — отечественный этилениминный препарат, его назначают по 50 и внутримышечно на 10 мл изотонического раствора хлорида натрия чер< день, на курс 400—600 мг. Эффективность лечения имифосом с учете полных ремиссий — 2 года. Лейкозогенньш эффект препарата незначителе
Миелобромол удобен для поликлинического лечения. Его назначают г 250 мг/сут в течение 10—15 сут, затем через день и реже, на курс 5—15 ремиссии достигаются у 81% больных и продолжаются в среднем 7 ме Препарат особенно показан при лейкоцитозе и тромбоцитозе.
Миелосан применяют при неэффективности других цитостатичесы препаратов, а также при миелоидной метаплазии селезенки, лейкоците:
и лейкоэритробластической картине крови. Суточная доза 4—6 мг, рел 2 мг; первые 2—3 нед его назначают в этой дозе ежедневно, затем умен шают дозу до 2 мг/сут, затем дают с интервалом в 1—2 дня и более , наступления ремиссии или падения числа лейкоцитов до 5·103 в 1 мкл и. тромбоцитов до 105 (100000) в 1 мкл; на курс 100—350 мг. Эффективность хлорбутина составляет 90%, но ремиссии непродолжительны, а частота острых лейкозов у леченных хлорбутином высока. Суточная доза 10, реже 6 мг; вводят ежедневно в течение 4—5 нед, на курс не более 400—350 мг.
При эритремии с тромбоцитемией, а также у больных молодого возраста желательно лечение гидроксимочевиной. Препарат назначают внутрь в дозе 30 мг/(кг·сут), разделенной на 2 приема, в течение 1 нед. Затем назначают поддерживающую дозу 15 мг/(кгсут) ежедневно, пока число лейкоцитов превышает 3,5·103 (3500) в 1 мкл и число тромбоцитов — 10 в 5 степени) в 1 мкл. При необходимости поддерживающую дозу увеличивают до 20 мг/(кг·сут). Достоинством этого препарата является малое мутагенное действие, а недостатком — необходимость в постоянном лечении.
Цитостатическая терапия обычно комбинируется с кровопусканиями, назначаемыми до нормализации гематокрита и количества гемоглобина с самого начала цитостатической терапии.
Гематологический контроль за ходом лечения проводят еженедельно, а к концу лечения — каждые 5 дней. В процессе лечения не следует допускать падения числа лейкоцитов ниже 5·10 в 1 мкл и тромбоцитов ниже 105 в мкл. Результаты оценивают через 2—3 мес.
Поддерживающая терапия цитостатиками не рекомендуется изза малой эффективности и опасности лейкозогенного действия. Предпочтительно своевременное курсовое лечение в полном или сокращенном объеме при склонности к рецидиву.
При артериальной гипертонии, не устраняемой кровопусканиями, назначают гипотензивные средства адекватно тяжести и патогенезу гипертонии, но не салуретики.
Кожный зуд, связанный с мытьем, по данным Wasserman (1972), Gilbert (1975), лечитсяппериактином (антигистаминный и антисеротониновый препарат) в суточной дозе от 4 до б мг.
Уратовый диатез являетсяппоказанием к назначению милурита (аллопуринола) в суточной дозе от 0,3 до 1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина, содержание которого увеличивается вследствие клеточного гиперкатаболизма. При лечении кровопусканиями и особенно цитостатиками препарат назначают профилактически в суточной дозе от 200 до 500 мг и более.
Микроциркуляторные расстройства и, в частности, эритромелалгия, обусловленные преимущественно агрегационным блоком артериального кровотока на уровне капилляров и мелких артерий, с успехом лечатся ацетилсалициловой кислотой по 0,3—1 г в день. Эффективность одного курантила при эритромелалгии, по нашим наблюдениям, значительно ниже.
Нельзя не отметить появившихся в связи с широким применением ацетилсалициловой кислоты желудочнокишечных кровотечений, в том числе длительных и представляющих реальную опасность. Возможны длительные носовые и десневые кровотечения.
Это осложнение терапии вызвано как нераспознанными язвенными поражениями желудочнокишечного тракта, свойственными эритремии и протекашими бессимптомно, так и исходной функциональной дефектностью тромбоцитов, усугубляемой ацетилсалициловой кислотой.
Острые тромбозы сосудов — показание к назначению не только дезагрегантов тромбоцитов, но и гепарина, переливаний свееезамороженной плазмы.
Терапия в анемической фазе осуществляется дифференцированно с учетом патогенеза анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа или фолиевой кислоты, назначается соответствующая заместительная терапия. Лечение гемодилюционной анемии должно быть направлено на уменьшение селезенки с помощью лучевой терапии, цитостатиков и (или) преднизолона. Анемию, вызванную недостаточным образованием эритроцитов, предпочительно лечить андрогенами или анаболическими стероидами .(см. главуСублейкемический миелоз). Преднизолон назначают преимущественно при подозрении на аутоиммунный генез анемии и тромбоцитопении, а также с целью уменьшения селезенки. Используют две схемы лечения: 1) назначение высокой дозы преднизолона — 90—120 мг/сут на 2 нед с последущим переходом на средние и небольшие дозы при эффекте и отменой препарата при неэффективности, или 2) назначение с самого начала средних суточных доз (20—30 мг), а затем малых доз (15—10 мг) на 2—3 мес с обязательной отменой препарата. Во многих случаях наблюдается четкий положительный эффект стероидной терапии, хотя механизм ее действия до конца не ясен.
В анемической стадии эритремии в последнее время находит примененHi. спленэктомия [Демидова А. В. и др., 1979]. Показания и противопоказания к ней те же, что и при су блей комическом миелозе. Отрицательного влияния операции на течение заболевания мы не наблюдали, за исключением больных в терминальной стадии, с признаками опухолевой прогрессии. У отдельных больных после операции развивается высокой эритрокариоиитоз при хороших показателях красной крови. Возможен возврат заболевания в эритремическую фазу, особенно у спленэктомированных по поводу портальной гипертонии, а также случаи чсстичной реверсии миелофиброза.
При исходах в острый лейкоз используют полихимиотерапию с учетом гистохимического варианта, а при исходах в типичный и атипичный миелолейкоз — миелосан и миелобромол, гидроксимочевину, но с малым эффектом. При постэритремическом миелофиброзе, нарастающем лейкццитозе (более 3·104 в 1 мкл) и прогрессировании спленомегалии целесообразны короткие курсы терапии миелобромолом (по 250 мг/сут) или миелосаном (4—2 мг/сут в течение 2—3 нед).
При анемическом и тромбоцитопеническом синдромах применяют глюкокортикостероиды, нередко в сочетании с цитостатиками (в небольших дозах) при подозрении на гиперспленизм. С этой же целью можно применять гамматерапию на область селезенки в курсовой дозе 5 Гр, иногда несколько больше, если позволяет число тромбоцитов. Замечено положительное действие небольших доз преднизолона (15—20 мг/сут), назначаемых 2—3 мес, на размеры селезенки, общие проявления заболевания и картину крови, но оно ограничивается периодом лечения и ближайшим временем после его отмены. Статистических доказательств положительного влияния сдержтаалащей цитостатической терапии на медиану выживаемости пока нет.