Сублейкемический миелоз
Сублейкемический миелоз (миелосклероз с миелоидной метаплазией, идиопатический — первичный миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелоидная спленомегалия, алейкемический миелоз, остеомиелопоэтическая миелодисплазия — синонимы) относится к гемобластозам, проявляющимся миелопролиферацией типа панмиелоза или миеломегакариоцитарного миелоза, ранним развитием миелофиброза и остеомиелосклероза (необязательный признак), трехростковой миелоидной метаплазией селезенки и лейкоэритробластической картиной периферической крови.
Принадлежность заболевания к гемобластозам и вторичный, реактивный характер миелофиброза доказаны в последнее время с помощью исследования типов Г6ФД в клетках крови и в фибробластах костного мозга и кожи у мулаток, гетерозиготных по этому ферменту [Jacobson et al., 1978; Fialkow, 1980].
Патогенез миелофиброза и остеомиелосклероза при данном заболевании мало изучен. Допускаются индукция фибробластной активности неопластическим клоном, серотонинемией, свойственной сублейкемическому миелозу аноксией, и, наконец, причинная роль пролиферации мегакариоцитов в развитии миелофиброза [Groopman, 1980; Malaspia, 1980; Burkhardt et al., 1982]. Топография миелофиброза соответствует участкам скопления мегакариоцитов [собственные наблюдения 1969; Ханджян К. Г., 1970; Heller et al., 1945; Burkhardt, 1969].
Согласно одной из новых концепций патогенеза миелофиброза, его рззвитие обусловлено при данной форме лейкоза мегакариоцитами и тромбоцитами, продуцирующими ростовый фактор усиливающий пролиферацию фибробласлов VGroopman, V9&0, Priadke et aV., W\.
Патологическая а н а т о м и я. С помощью прижизненногомморфологического исследования костного мозга больных методом трепанобиопсии установлено, что морфологической основой заболевания является миелопролиферация типа панмиелоза или мееломегакариоцитарного миелоза [Хасанова К. Д., 1969;
Кассирский И. А., 1971; Абрамов М. Г., 1974; Неменова Н. М„ 1974; Dameshek, 1951; Lennert et al., 1975; Buyssens et al., 1977]. Выявлена определенная морфологическая стадийностьззаболевания: оно начинается с неравномерной пролиферации клеток 3 рядов и особенно мегакариоцитов (рис. 83) (I стадия), постепенно присоединяется миелофиброз (II стадия) (рис. 84), а затем остеомиелосклероэ (111—IV стадия) (рис. 85). Мегакариоциты отличаются большими размерами и атипизмом строения. В гиперпластическом костном мозге, как правило, уже имеется ретикулиновый миелофиброз, выявляемый импрегнацией нитратом серебра (рис. 86). Позднее появляются очаги грубоволокнистого коллагенового миелофиброза, нарушающие архитектонику костного мозга, вплоть до беспорядочного его строения. В тяжах соединительной ткани сохраняются очаги гемопоэза, среди которых попрежнему преобладают мегакариоциты, запаянные между волокон, сдавленные и уродливые (рис. 87).
В стадии образования неполноценной остеоидной кости резко увеличивается число трабекул, имеющих причудливый вид, суживаются костномозговые пространства, заполненные тяжами соединительной ткани и редуцированным кроветворным костным мозгом (см. рис. 87). В отдельных полях зрения видна жировая ткань, прежде отсутствовавшая. Наблюдаются случаи ассоциации миелофиброза и остеосклероза с полным жировым перерождением костного мозга, чаще в одном и тим же препарате имеются участки локальной гиперплазии кроветворных клеток, рядом участки жира, грубоволокнистого миелофиброза и остеосклероза.
В селезенке (и в печени) выявляется трехростковое кроветворение с локализацией в синусах (рис. 88). Фолликулярная структура часто сохраняется, но в далеко зашедших случаях заболевания она нарушается; фолликулы малых размеров, имеются очаги фиброза, отложения гемосидерина, увеличено содержание макрофагов. Преобладают элементы эритропоэза, но не редкость — преимущественно гранулоцитарная или мегакариоцитарная направленность миелоидной метаплазии.
Особенностью экстрамедулляриого гемопоэза при сублейкемическом миелозе служит его локализация в селезенке и печени, однако изредка патологоанатомически он выявляется и в других органах (легкие, почки), а также в мезентериальных или забрюшинных лимфатических узлах (4 собственных наблюдения).
Функциональные и топографические особенности гемопоэза. Радиологическими методами исследования функционального состояния гемопоэза установлено, что эритропоэз при данном заболевании усилен и часто неэффективен [Christensen, 1975; Barosi, 1981J, тромбоцитопоэз значительно усилен [Weinfeld et al., 1975], но тромбоцитемия часто отсутствует.
Эритроцитокинетика, изучаемая с помощью добавочной метки эритроцитов ^Сг, выявляет усиленную секвестрацию эритроцитов, нарастающую по мере увеличения селезенки [Сахибов" Я. Д., Демидова А. В., 1975;
Christensen, 1975]. Полупериод жизни эритроцитов, меченных ^Сг, уменьшается соответственно степени гемолиза; депонирующая и секвестрирующая функция селезенки увеличивается пропорционально ее размерам. Селезеночный пул эритроцитов иногда достигает 90% их ежесуточной продукции [Christensen, 1975].
Исследования топографии костномозгового гемопоэза с помощью "Те, [Сахибов Я. Д., Демидова А. В., 1982], а также "Ре, ^Ре выявляет 4 его варианта: 1) редукция гемопоэза в плоских костях (различной выраженности), кроветворение в трубчатых костях, селезенке и печени; 2) экспансия кроветворения, аналогичная первой, без редукции кроветворения в плоских костях;
3) кроветворение определяется только в селезенке; 4) редукция гемопоэза в плоских костях, отсусствие диафизарного кроветворения, участие селезенки в кроветворении.
Радиологические исследования подтвердили неодновременность развития миелофиброза, его преимущественно центрифугальное распространение по костям [Montz, Schneider, 1968], доказываемое трепанобиопсией и пункцией грудины: не являются редкостью пустые стернальные пункции при высокой клеточности гистологических препаратов костного мозга подвздошной кости.
Функциональное состояние тромбоцитов часто нарушено. Кинетика селезеночного эритропоэза ускорена, эффективность эритропоэза в селезенке ниже, чем в костном мозге.
Клиническая картина заболевания определяется его продолжительностью и тяжестью. Увеличение селезенки — самый частый и ранний признак заболевания — нередко выявляется за 10 лет и более до появления гематологических сдвигов и постановки диагноза. Иногда увеличение селезенки отмечается с детских лет.
Анемический синдром, выходящий на передний план у многих больных, имеет различный патогенез. К анемии чаще всего приводит усиление периферического гемолиза эритроцитов в резко увеличенной селезенке, который не может быть компенсирован повышением продукции эритроцитов изза их нарушенного образования и неэффективного эритропоэза.
Часто бывают урикемия и урикозурия с осложнениями в виде пиелонефрита, нефросклероза, артериальной почечнопаренхиматозной гипертонии. Паоологии почек способствует их смещение увеличенной селезенкой или печенью.
Нередко наблюдаются гиперагрегационные тромботические синдромы, особенно на клеточиопролиферативной стадии заболевания, когда часты тромбоцитозы и тромбоцитемии; в их реализации, а также в развитии истинных тромботических осложнений имеют значение не только количество, но и вышеупомянутые дефекты хранения тромбоцитов. Опыт спленэктомии показал исходную несостоятельность гемостаза у многих больных, чаще гипокоагуляцию [Демидова А. В., Жердева Л. В. и др.., 1979], а также хронический ДВСсиндром с острой геморрагической фазой, развивающейся после спленэктомии (собственные наблюдения).
Несостоятельность гемостаза, а также тромбоцитопения определяют различные геморрагические осложнения, в частности, нередкие кровотечения из вен пищевода и желудка, особенно если одновременоо имеется портальная гипертония.
Больные часто прогрессивно худеют, особенно при большой селезенке. Истощение связано с клеточным гиперкатаболизмом. Ему способствуют компрессия желудка и кишечника увеличенной селезенкой, нарушения пищеварения, иммунные осложнения.
Лихорадочный синдром наблюдается у 10—15% больных; по нашим наблюдениям, выраженная и затяжная лихорадка предвещает бластный криз, причем интервал между появлением лихорадки и диагностикой криза может составлять 2—3 года.
Оссалгии, вопреки обычным представлениям, нечасты. Упорные оссалгии в сочетании с лихорадкой и депрессией кроветворения прогностически неблагоприятны в плане перехода в терминальную фазу с бластным кризом или без него.
Заболевание часто сопровождается скрытой недостаточностью кровообращения изза гиперволемии, снижением сопротивляемости вирусным и бактериальным инфекциями, аллергическими осложнениями.
Преобладает доброкачественное многолетнее течение с медленным увеличением селезенки (у многих наблюдаемых нами больных продолжительность заболевания 20—30 лет), но возможно острое и подостоое развитие болезни с быстро прогрессирующей спленомегалией, лихорадкой, ранней анемизацией, тромбоцитопенией и другими осложнениями. Заболевание без спленомеаалии может быть хроническим и острым; первому чаще свойственна высокая тромбоцитемия, второму — подобная аплазии картина крови, напоминающая злокачественный миелофиброз [Lewis, Szur, 1963].
По данным А. И. Воробьева, А. В. Демидовой (1979), заболевание проходит те же фазы, что и хронический миелолейкоз. Симптомы терминальной фазы: высокий бластоз, нарастающее омоложение формулы крови или наводнение крови эритрокариоцитами и осколками ядер мегакариоцитов, нередко лихорадка. Ей часто соответствуют III—IV морфологическая стадия заболевания и гиперспленизм.
Возможна и ускоренная терминальная фаза [Bearman et al., 1979]. Причинами смерти становятся недостаточность кроветворения, сердечная, почечная, печеночная недостаточность, дистрофия, инфекционные осложнения и др. Главный фактор отрицательного прогностического значения — развитие миелофиброза и остеосклероза [Chelooll, Briere, 19761.
Критерии диагноза: спленомегалия с миелоидной метаплазией преобладающим эритропоэзом, лейкоэритробластическая картина периферической крови (умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг в формуле кpoв^ до единичных миелоцитов, эритрокариоцитоз); миелофиброз и остеомиелосклероз в гистологических препаратах костного мозга в сочетании ( мегакариоцитозом, миеломегакариоцитарным миелозом или панмиелозом
Необходимо исключить заболевания, которые могут сопровождаться реактивным миелофиброзом и остеосклерозом: эритремию, хронический миелолейкоз, хронический мегакариоцитарный миелоз, острые лейкозы лимфопролиферативные заболевания, миелокарциноматоз.
При дифференциальной диагностике с хроническим миелолейкозом который может сопровождаться реактивным миелофиброзом и выраженной спленомегалией, а иногда невысоким лейкоцитозом, вопрос решается в ег( пользу, если обнаруживают Рпхромосому, низкое содержание щелочно! фосфатазы в нейтрофилах периферической крови и преимущественн< одноростковый (миелоидный) тип клеточной пролиферации (число мега кариоцитов может быть также увеличено); остеосклеротический компонен для хронического миелолейкоза не характерен.
В дифференциальной диагностике с эритремией, способной вызыват выраженную спленомегалию и фиброз костного мозга, особое значени придается анамнезу: тяжесть плеторы, эффективность цитостатическо терапии, еецидивы по эритремической линии свидетельствуют об эритреми Возможны гибридные формы заболеваний с признакмми 2 и 3 миелс пролиферативных заболеваний и миелофиброзом.
Трудности диагностики особенно велики при атипичных формах миелс фиброза без спленомегалии, с апластически подобной картиной перифе рической крови, нейтропенией, умеренным сдвигом гранулоцитарной фор мулы влево с единичными бластами и эритрокариоцитами. В литератур эти формы описаны под названием злокачественный [Lewis, Szur, 1963 или острый миелофиброз [Bearman et al., 1979]. Хотя клиникогематолс гический симптомокомплекс этой формы очерчен достаточно четко, ее прав на нозологическую самостоятельность с самого начала подвергалось сомне нию. Со временем стало ясно, что под этим названием описаны различны заболевания: острый миелобластный лейкоз с реактивным миелофиброзо [Van Slyck et al., 1970; Bird, Proctor, 1977], острый мегакариоцитарны лейкоз [Bain et al., 1982], так называемый острый панмиелоз (классифи кация ВОЗ 1982 г.), сублейкемический миелоз без спленомегалии с возмож ными аутоиммунными цитопеническими осложнениями [Демидова А. В 1981].
Дифференциальная диагностика с раковым остеосклерозом основана и обнаружении в трепанаее подвздошной кости или пунктате костного моз1 раковых клеток и выявлении ракового (или саркомного) поражения toi или иного органа. Спленомегалия и миелоидное кроветворение в селезенг возможны и при раковом остеосклерозе.
В отдельных случаях необходима дифференциальная диагностика заболеваниями печени и ннепочечной портальной гипертонией, синдромо Бадда—Киари. Проблема осложняется тем, что при сублейкемическо миелозе изменеиия в периферической крови могут отсутствовать, при заболеваниях портального тракта может отсутствовать цитопения. Во всех спорных случаях необходимо комплексное обследование: трепанобиопсия костного мозга, пункция селезенки, биопсия печени, уточняющие диагноз. Следует помнить о возможности осложнения сублейкемического миелоза портальной гипертонией и циррозами печени, чтобы не принять осложнения за самостоятельное и единственное заболевание.
Лечение. В настоящее время цитостатическая терапия проводится лишь по определенным показаниям: при нарастающем лейкоцитозе; тромбоцитемическом и плеторическом вариантах заболевания; выраженной спленометалии с компрессионными явлениями; гиперспленизме.
Применяют цитостатики в комплексе с преднизолоном. Используют миелосан, миелобромол, имифос, гидроксимочевину (Hydrea), алкеран. Следует проявлять осторожность в определении суточной дозы (рекомендуются половинные дозы по отношению к применяемым при хроническом миелолейкозе) и систематически контролировать гематологические показатели.ЛЛучевая терапия назначается главным образом при большой селезенке, обычно в комплексе с преднизолоном. Разовые дозы облучения составляют 0,5—1 Гр, курсовые — 7 Гр, суточные дозы преднизолона в этой комбинации — 20—30 мг. Удается уменьшить селезенку на срок до б мес, но цитопенические осложнения лучевой терапии часты и прогностически неблагоприятны. При бластном кризе используют принципы терапии острого лейкоза.
Анемический синдром иногда диктует необходимость гемотранфузий. Глюкокортикостероидные гормоны являются средством выбора для лечения гемолитической анемии, тромбоцитопении как аутоиммунной, так и гиперсеквестрационной. В зависимости от тяжести анемии применяют 2 схемы лечения: при одной назначают средние дозы преднизолона (30—50 мг/сут), при втррой большие — 2 мг/кг на 2 нед с последующим переходом на средние и небольшие дозы до получения эффекта.
Глюкокортикостероидные гормоны можно назначать и при анемии другого генеза, в том числе и вызванной нарушением образования эритроцитов, обычно в средней или небольшой (15—20 мг) дозе сроком на 2—3 мес. Иногда и здесь^ себя оправдывают большие дозы преннизолона [2 мг/(кг·сут)].
Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. В соответствии с ней "назначают или оксиметолон по 2,5 мг/ (кг·сут), или масляный раствор тестостерона энантата по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю на протяжении б мес на фоне ежемесячного контроля за функциональными пробами печени и побочным действием терапии в целом. Вместо андрогенов можно применять анаболические гормоны — неробол по 30 мг/сут. Если их назначают для борьбы с истощением, то доза уменьшается до 10—15 мг/сут.