Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз — опухоль, возникающая из ранних клеток— предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся д зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза составляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы. Заболевание закономерно проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую). Хронический миелолейкоз чаще наблюдается у лиц 30—70 лет; среди больных отмечено небольшое преобладание мужчин. В 86—88% случаев хронического миелолейкоза отмечается появление Rhхромосомы (филадельфийской), которая присутствует почти во всех клетках костного мозга — гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мегакариоцитах, в лимфоцитах ее нет.
Несмотря на то, что, казалось бы, лейкозными являются все 3 ростка костного мозга, безграничный рост в развернутой стадии, как правило, касается только одного ростка — гранулоцитарного. Реже бывает и повышенная продукция мегакариоцитов.
Форма с филадельфийской хромосомой. Истинной начальной стадии хронического миелолейкоза, когда только небольшая часть клеток костного мозга оказалась бы с РЬхромосомой, а значительный процент составляли бы клетки без Phхромосомы, практически обнаружить не удается. Имеются лишь единичные сообщения [Флешиман Е. В., Волкова М. А., 1970; Brandt et al., 1976; Wayne, 1979] и собственные наблюдения (Е. В. Домрачева, неопубликованные данные) о подобном малом содержании лейкозных клеток в костном мозге больных хроническим миелолейкозом. Следовательно, болезнь, как правило, диагностируется на стадии тотальной генерализации опухоли по костному мозгу с обширной пролиферацией опухолевых клеток в селезенке, а часто и в печени, т.е.в развернутой стадии. Попытка выделить начальную стадию по клиническим признакам (самочувствие больных, уровень лейкоцитоза, размеры селезенки) оказывается несостоятельной изза ненадежности этих показателей и отсутствия их связи с показателями крови.
Патогенез развернутой стадии хронического миелолейкоза заключается в развитии в первую очередь астенического синдрома (слабость, утомляемость и т. п.), обусловленного повышенным клеточным распадом, который в отдельных случаях может сопровождаться ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия), появлением камней в почках, но может быть обусловлен и особенностямми продукции гранулоцитов, например, гистаминемией. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 5Ю5 в 1 мкл и более, возможно нарушение кровообращения в первую очередь в головном мозге в связи со стазами лейкоцитов (в желудочнокишечном тракте такие стазы могут осложниться кровотечением в связи с последующим развитием ДВСсиндрома).
В последние десятилетия в связи с развитием химиотераиии с подобными уровнями лейкоцитов при хроническом миелолейкозе встречаться почти не приходится. В развернутой стадии процесса выраженной анемии обычно не наблюдается. Также нечасто в этой стадии процесса наблюдается и тромбоцитопения. Генез этих цитопенических ситуаций неясен. Наименее вероятен цитолиз, так как ретикулоцитоза, увеличения числа эритрокариоцитов в костном мозге, повышения билирубина в крови или появления геоосилсрина в моче при этом не наблюдается.
Навернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется моноклональностью миелоидных клеток, элементы нормального кроветворения практически вытеснены: процент клеток с Рпхромосомой в костном мозге составляет около 98—100 [Пяткин Е. К., 1967; Флейшман Е. В., 1973]. Однако через несколько лет хромосомный анализ может обнаружить единичные анеуплоидные клетки (чаще — гипердиплоидные), которые могут стать источником новых субклонов, начинающих терминальную стадию процесса. Рпхромосома во всех новых кариологических клеточных вариантах всегда сохраняется [Юргутис Р. П., 1968; Lielleyman et al., 1978]. Значительно реже встречаются случаи хронического миелолейкоза с частичным, иногда значительным сохранением нормального кроветворения, а клетки с РЬхромосомой составляют не более 20—50%. Такой процесс развивается сравнительно медленно, с медленным нарастанием лейкоцттоза (Е. В. Домрачева).
В прошлом веке хронический миелолейкоз называли селезеночной лейкемией (термин Вирхова), подчеркивая тем самым важнейший симптом болезни — спленомегалию. Однако современная ранняя диагностика лейкоза показала, что увеличение селезенки (при компьютерной томографии или эхолокации) есть почти всегда, но нередко многие месяцы и годы ее пальпировать не удается. В основе спленомегалии лежит миелоидная метаплазия в селезенке.
Патологическая анатомия развернутой стадии хронического миелолейкоза характеризуется разрастанием миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастанием миелоидной ткани в селезенке, печени. Везде есть трехростковая пролиферация, резко преобладает гранулоцитарный росток. В костном мозге обычно несколько увеличено содержание мегакариоцитов; они встречаются и в селезенке. Лимфатические узлы в развернутой стадии болезни обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительной терапии миелосаном. Терапия миелосаном довольно быстро приводит женщин к аменорее. Отмечаются гипоплазия матки атрофия ее слизистой оболочки, гипоплазия яичников. Кожа больных, особенно женщин, длительно принимавших миелосан, имеет сероватокоричневый оттенок (выраженная меланодермия). Как следствие длительной терапии миелосаном возможен пневмосклероз. Печень в большинстве случаев мало инфильтрирована опухолевыми клетками.
Клинически начальную стадию болезни определить не удается. Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов при нормальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза возникают потливость, слабость, повышенная утомляемость. Эти признаки обычно появляются уже при лейкоцитозе, превышающем 20·103—30·103 в 1 мкл. Правда, приходилось наблюдать больных, которые и при уровне лейкоцитов выше 20·104 в 1 мкл не отмечали какихлибо неприятных ощущений, но это бывает редко. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки.
Если цитостатическая терапия не проводится, то болезнь постепенно прогрессирует: нарастает лейкоцитоз, увеличиваются селезенка, печень, ухудшается самочувствие (слабость, утомляемость, потливость).
Спонтанное течение хронического миелолейкоза без цитостатического лечения в последние годы практически не наблюдается.
Нелеченые больные с огромной селезенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко.
Картина крови в развернутой стадии характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов, которые представлены единицами (рис. 82, см. на цвет. вкл.). Красная кровь в начале болезни существенно не меняется; иногда в крови присутствуют единичные эритрокариоциты. Количество тромбоцитов в отдельных случаях может быть снижено, чаще оно нормально. В 20—30% случаев с самого аачала отмечается тромбоцитоз, который может достигать высоких цифр: 1,5·106—2·10° в 1 мкл и более. Без лечения лейкоцитоз неуклонно растет, количество тромбоцитов либо стабильно, либо медленно увеличивается.
Костный мозг в развернутой стадии очень богат клеточными элементами. В трепанате костного мозга отмечается почти полное вытеснение жира преимущественно гранулоцитарными клетками. При высоком тромбопчтоэе много мегакариоцитов. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейко/эритро достигает 10:1, 20:1 и более в результате увеличения гранулоцитов.
Морфология клеток крови и костного мозга в развернутой стадии существенно не отличается от нормы. Лишь в гранулоцитах нередко бывает скудность зернистости.
Патологический характер созревания клеток гранулоцитарного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкюза проявляется изменением содержания ауурофильных и специфических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах и в зрелых нейтрофилах [Kass, 1982], в ряде случаев присутствием в миелоцитах наряду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитарного ряда [Тихонова Л. Ю., 1981]. Снижение содержания щелочной фосфатззы в зрелых нейтрофилах (иногда до нуля) является специфическим признаком развернутой стадии хоонического миелолейкоза.
Изучение хронического миелолейкоза в культуре показало ряд свойственных ему регуляторных нарушений [Broxmeyer et al., 1978]. При хроническом миелолейкозе очень высок уровень гистамина в сыворотке, он выше, чем при любой другой форме хронического лейкоза, происходящего из клетки — предшественницы миелопоэза [Gingold, 1978].
Одна из особенностей хронического миелолейкоза — повышенное содержание витамина В^ в сыворотке крови и высокая витамин В ^связывающая способность сыворотки. Это повышенное содержание витамина В о в сыворотке объясняют высоким уровнем транскобаламина I, одного из транспортных белков, который секретируют клетки гранулоцитарного ряда.
В лейкоцитарной формуле, кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, редко и тех и других одновременно (базофильноэозинофильная ассоциация). Кроме того, в крови могут быть единичные бластные клетки, без признаков атипизма.
В пунктате увеличенной селезенки в развернутой стадии обнаруживается преобладание миелоидных клеток [Дульцин М. С., 1965].
Постепенно процесс прогрессирует. Это выражается в медленном, но неуклонном увеличении селезенки, в постепенном нарастании лейкоцитоза, требующего увеличения дозы миелосана, в некотором снижении показателей красной крови и тромбоцитов.
На какомто непредсказуемом этапе монотонно развивающаяся доброкачественная опухоль превращающейся в опухоль поликлоновую, злокачественную, т. е. процесс вступает в терминальную стадию. Клинически это проявляется внезапным изменением всей картины болезни:
либо начинают быстро расти селезенка и в ней появляются инфаркты, либо без видимой причины повышается температура, либо появляются сильные боли в костях, либо развиваются плотные очаги саркомного роста в коже, лимфатических узлах и т. п. Все эти новые проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевгго клона, неспособных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток. Изредка болезнь дебютирует с терминальной стадии.
Развитие терминальной стадии меняет всю клиническую и гематологическую картину болезни. Какоголибо одного обязательного симптома терминальном стадии нет, равно как нет и обязательных сочетаний признаков. Термпниль.шя стадия лейкоза характеризуется качественными изменениями процесса. В этой стадии становятся яркими признаки опухолевой прогрессии, отсутствовавшие прежде. Обычно наступает тромбоцитопения, в ряде случаев наблюдается глубокая лейкопения, а бластоза крови еще нет. Чаще бластозу предшествует своеобразная деформация лейкоцитарной формулы — процент семментов и палочкоядерных нейтрофилов уменьшается, но увеличивается процент миелоцитов, промиелоцитов и бластных клеток (составляющих попрежнему единицы процентов).
Гематллогические изменения в терминальной стадии чаще проявляются бластным кризом. Какогото определенного уровня бластов, несомненно соответствующего терминальной стадии, нет. В очень редких случаях и в развернутой стадии содержание бластов может достигать 5—10% и даже 15% (собственное наблюдение) и сохраняться на протяжении ряда лет без какихлибо признаков изменения качества болезни. Властный криз характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и крови. Морфология бластов в терминальной стадии меняется по сравнению с той, что была у бластов в развернутой стадии: появляются атипичные формы с широкой цитоплазмой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы.
Морфология бластного криза отличается большим разнообразием. Он может быть преимущественно миелобластным, или миеломонобластным, или монобластным, или эритробластным (картина острого эритромиелоза), или мегакарообластным. Цитохимический анализ, как правило, позволяет идентифицировать бластные клетки, которыми представлен криз.
Властные клетки могут содержать ферменты ранних стадий созревания гранулоцитарного ряда и одновременно ферменты моноцитарного ряда, что свидетельствует об их принадлежности к раннему потомству колониеобразующей клетки культуры (КОЕГМ), до ее дифференцировки на миелобласты и монобласты [Тихонова Л. Ю., 1981 ]. Эритробластическую природу бластного криза можно подтвердить и морфологически, и с помощью сочетания цитогенетического анализа с цитохимическими (окраска на сидеробласты). Вместе с бластными клетками, имеющими четкие цитохимические признаки родоначальников того или иного ряда, в крови и костном мозге находят и недифференцируемые бластные элементы.
Наряду с теми случаями, когда бластный криз проходит несколько морфологических этапов, дедифференцируясь из миелобластного в морфологически недифференцируемый, есть и такие, когда уже при первом появлении в терминальной стадии бластные клетки оказываются морфологически и цитохимически неидентифицируемыми. Именно морфологически и цитохимически неидентифицируемые бласты дали основание для трактовки соответствующих случаев бластного криза как криза лимфобластоидного. Культивирование подобных лейкозных клеток в агаре и в диффузионной камере позволило установить, что в большом проценте случаев такие неидентифицируемые бласты растут в агаре и отвечают на колониестимулирующий фактор как миелоидные клетки или даже дифференцируются до более зрелых клеток гранулоцитарного ряда [Алмазов В. А., Афанасьев Б. В., 1978].
В терминальной стадии иногда резко возрастает процент базофилов;
они представлены преимущественно зрелыми формами или молодыми вплоть до бластных форм с зернистостью, как у базофилов. Довольно редким вариантом является моноцитарный криз — появление и нарастание числа зрелых, молодых и атипичных моноцитов в крови и костном мозге.
В связи с нарушением костномозговых барьеров в терминальной стадии обнаруживают в крови осколки ядер мегакариоцитов (в развернутой стадии они появляются крайне редко, лишь при очень высоком уровне тромбоцитов), и много эритрокариоцитов — миелемия. Важнейшим элементом терминальной стадии независимо от ее морфологической картины является угнетение нормального кроветворения. Именно гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия непосредственно отягощают состояние больных.
В ряде случаев начало терминальной стадии сопровождается быстрым увеличением селезенки. Ее пункция обнаруживает высокий процент бластов. Если имеется диссоциация между бластозом в селезенке и костном мозге, где содержание бластов может быть и нормальным, то появляются показания к спленэктомии. В крови при этом может быть высокий бластоз в результате выхода этих клеток из селезенки. Нередким симптомом терминальной стадии становится увеличение печени с развитием в ней миелоидной ткани.
Одно из проявлений терминальной стадии — возникновение лейкемидов в коже. Как правило, они представлены бластными клетками, однако встречаются (довольно редко) лейкемиды и из более зрелых гранулоцитов — промиелоцитов, миелоцитов вплоть до сегментоядерных. Лейкемиды кожи выглядят слегка приподнимающимися над поверхностью пятнами коричневатого или розового цвета (лейкемиды из зрелых миелоидных клеток не меняют цвет кожи). Лейкемиды обычно плотной консистенции, на ощупь безболезненны. Появление лейкемидов уже определяет терминальную стадию, так как отражает возникновением нового субклона клеток, лишенных тканевой специфичности. Вместе с тем зрелоклеточные лейкемиды могут долго не трансформироваться в бластные, эта трансформация вообще не обязательна. Появившиеся в одном месте бластные лейкемиды склонны к метастазированию по коже, а затем и в другие органы и системы.
В последнее время в связи с продлением жизни больных в терминальной стадии стала сравнительно часто встречаться нейролейкемия, клинически ничем не отличающаяся от таковой при острых лейкозах.
Другим очагом роста клеток являются лимфатические узлы, где развиваются солидные опухоли типа сарком, в клетках которых (бластах) обнаружена PhxpOMOCOMa. Появление саркомного лимфатического узла при хроническом миелолейкозе всегда означает наступление терминальной стадии. Очаги саркомного роста в терминальной стадии хронического миелолейкоза могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.
Когда терминальная стадия начинается с разрастания бластов вне костного мозга, в ряде случаев удается подавить этот какоето время локальный процесс или химиотерапией, или лучевой терапией, или спленэктомией (при изолированной локализации бластов в селезенке) и получить ремиссию, иногда длительную. Однако это не означает, что опухолевая прогрессяя при хроническом миелолейкозе связана с селезенкой.
Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бластного криза является развитие рефрактерности к миелосану. Нередко в начале терминальной стадии миелосан ведет к снижению количества лейкоцитов, однако остается увеличенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появляется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются миллосаном, другие к нему рефрактерны. Такая своеобразная парциальная рефрактерность к миелосану иногда развивается до отчетливых признаков бластного криза.
В 90% случаев в терминальной стадии хронического миелолейкоза обнаруживается анеуплоииия; преобладают гипердиплоидные клоны.
Хронический миелолеикоз детей подразделяют на 2 формы — инфантильную, которая/преобладает у детей моложе 3 лет, и ювенильную, встречающуюся чаще после 5 лет. Хронический миелолейкоз у детей составляет 1,5—3% всех лейкозов.
Инфантильная форма хронического миелолейкоза отличается от хронического миелолейкоза взрослых рядом особенностей: отсутствует PhxpOMOCOMa, хотя возможны иные неспецифические хромосомные аномалии, в эритроцитах значительно повышено содержание фетального гемоглобина: его уровень достигает 100% (при норме менее 2%).
В крови при инфантильной форме хронического миелолейкоза отмечаются тенденция к тромбоцитопении уже в развернутой стадии болезни, нередко моноцитоз и эритрокариоцитоз, повышение процента незрелых форм. В сыворотке и моче знччительно повышено содержание лизоцима. В клинической картине при инфантильной форме наблюдаются лимфаденопатия, тогда как селезенка нередко лишь умеренно увеличена, высыпания на лице, повышается восприимчивость к инфекции. Инфантильная форма хронического миелолейкоза течет неблагоприятно, средняя продолжительность жизни не превышает 8 мес.
Ювенильная форма характеризуется наличием Рпхромосомы в миелоидных клетках; она мало отличается от хронического миелолейкоза взрослых, хотя у детей и при этой форме нередко в развернутой стадии обнаруживается лимфаденопатия и увеличение не только селезенки, но и печени.
Форма хронического миелолейкоза без РЬхромосомы встречается у детей и взрослых больных [WhangPeng, 1968; Bousser, 1973]. Она отличается неблагоприятным течением и малой средней продолжительностью жизни больных.
Неблагоприятный прогноз имеет хронический миелолейкоз с Phxpoмосомой, протекающий с тенденцией к тромбоцитопении уее в развернутой стадии или с высоким содержанием миелоцитов или базофильных клеток в периферической крови (при умеренном повышении уровня лейкоцитов).
Следует выделять хронический миелолейкоз с Рпхромосомой у лиц старше 60 лет. Нередко он развивается медленно, больные живут долго.
Лечение. Врразвернутой стадии в настоящее время основным средством лечения является миелосан (милеран, бусульфан). Применяютммалые дозы препарата — 4—6 мг/сут. От лечения большими дозами отказались в связи с риском аплазии и трудностью контроля за терапией. Непреложное правило терапии миелосаном в дозе 4—б мг/сут — уменьшение ее вдвое при снижении уровня лейкоцитов наполовину от исходной величины и отмена лечения, а затем переход к поддерживающим дозам препарата при падении лейкоцитов до 15·103 — 20·10 в 1 мкл. Это определяется тем, что число лейкоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, вследствие чего возникает угроза аплазии.
Показанием к назначению миелосана служит установление диагноза хронического миелолейкоза, хотя у больных при очень медленно развивающемся процессе (нередко у пожилых людей) цитостатическую терапию начинают лишь при прогрессирующем увеличении числа лейкоцитов. Так называемое первично сдерживающее лечение [Кассирский И. А., Волкова М. А., 1961; Волкова М. А., 1979] направлено на подавление плацдарма еще относительно небольшой опухоли.
При лейкоцитозе до 1·10 в 1 мкл (100000 в 1 мкл) обычно доза миелосана не должна превышать 4 мг/сут, при лейкоцитозе около 20·103 в 1 мкл (20 000 в 1 мкл) она составляет 2 мг/сут (для взрослых). Ближайшими показателями эффективности миелосанотерапии становятся быстро наступающее уменьшение или исчезновение признаков интоксикации (потливости, слабости^ и сокращение селезенки. В течение первых 2—3 нед лечения количество лейкоцитов в крови возрастает иногда вдвое против исходного, состав клеток несколько омолаживается. Вслед за этим начинается неуклонное падение числа лейкоцитов, сокращается процент молодых клеток. Временное повышение уровня лейкоцитов — своеобразный показатель эффективности терапии.
Когда уровень лейкоцитов в крови становится близким к нормальному, переходят к поддерживающей терапии — постоянному применению небольших доз (например, 2 мг 1—2—3 раза в неделю в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабильности). Иногда пользуются интермиттирующим методом лечения: полная отмена миелосана после снижения лейкоцитов до 15·103 — 20·103 в 1 мкл и возобновление лечения обычными дозами препарата, когда число лейкоцитов вновь повысится до 40 103 — 50·103 в 1 мкл. Результаты лечения этими методами существенно не различаются.
Иногда даже один курс (20—40 дней) лечения миелосаном приводит к длительной (несколько месяцев или год) нормализации уровня лейкоцитов в крови; чаще уровень лейкоцитов стабилизируется при поддерживающих дозах миелосана. Долго не требуется изменения ритма лечения. Отмена препаратов в развернутой стадии процесса не приводит к быстрому нарастанию лейкоцитоза. Эта особенность частично обусловлена медленной пролиферацией клеток при хроническом миелолейкозе, но в большей мере — механизмом действия миелосана.ВВ развернутой стадии болезни, как правило, не происходит привыкания к миелосану; лечение эффективно в течение всей этой стадии. Больные хроническим миелолейкозом сохраняют хорошее самочувствие в течение всего развернутого этапа болезни: они работоспособны.
При терапии миелосаном продолжительность жизни больных, по данным Conrag (1973), Jacquillat и соавт. (1978), удлинилась по сравнению с нелечеными с 31 до 42 мес, в среднем по данным Cervantes, С. Rozman (1982) — до 45,7, а по данным М. А. Волковой (1979) — до 54,8 мес.
Особенности эффекта миелосана [Iladdow, Temmis, 1953] определяются механизмом его действия. Elson (1958), Dunn, Elson (1970) установили, что у крыс миелосан подавляет прежде всего стволовые клетки, он не действует непосредственно на пролиферирующие клетки и на клетки созревающего пула;
последние определенное время (около 2 нед) даже при гибели клеток-предшественниц и отсутствии абортивного кроветворения поддерживают показатели крови на исходном уровне.
Действуя на родоначальную клетку хронического миелолейкоза, миелосан останавливает продукцию лейкозных клеток. В нелеченых случаях терминальная стадия хронического миелолейкоза наступает раньше.
Длительное применение миелосана ведет к повреждению клеток эпителия большинства органов, особенно бронхов, легочных альвеол, шейки матки и т. д. Это обусловливает фиброз легочной ткани; в эксперименте показано развитие катаракты у кроликов, длительно получающих миелосан [Koss et al„ 1965].
Наряду с миелосаном в терапии развернутой стадии хронического миелолейкоза в ряде случаев используют такие препараты, как миелобромол, бмеркаптопурин, гексафосфамид, гидроксимочевина (HY). В отличие от миелосана эти препараты действуют преимущественно на пролиферирующие клетки, следовательно, в основном на более низкие уровни гемопоэза, чем миелосан. Эффект этих препаратов (уменьшение массы клеток, снижение лейкоцитоза в крови) наступатт раньше, чем миелосана. Однако улучшение менее стабильно и требует более частого контроля показателей крови. Миелобромол обычно дают в дозе 250 мг/сут ежедневно или реже . в течение 2—3 нед. Доза бмеркаптопурина — 100—150 мг/сут, гидроксимочевины — 1000—2500 мг. Если после нормализации уровня ленйкоцитов препараты отменяют без назначения поддерживающей терапии, то вскоре может начаться бурный рост числа лейкоцитов.
Терапия хронического миелолейкоза в развернутой стадии облучением селезенки долго существовала паритетно с терапией миелосаном (этот мето был введен в практику Senn на 50 лет раньше миелосанотерапии — в 1903 г.). Облучение селезенки было эффективным для снижения уровня лейкоцитов в крови и уменьшения клеточности костного мозга.
При однократном облучении селезенки в дозе 2—4 Гр снижение лейкоцитов в крови до близких к нррме цифр происходило через 2—б нед. Быстрота эффекта, обнаруженная в этом случае, как и найденное Gunz снижение числа митозов в костном мозге уже в первые часы после облучения, и в то же время относительно медленный ответ на однократное облучение свидетельствуют о том, что облучение селезенки действует на митотирующие клетки разных уровней гемопоэза. Изучение клеток — предшественниц миелопоэза в культуре при хроническом миелолейкозе до и после облучения селезенки (те же результаты и при сублейкемическом миелозе) показало снижение числа циркулирующих клеток-предшественниц, в частности КОЕГМ [Забелина Т. С. и др., 1980; Barett et al., 1977; Koeffler et al., 1979]. Цитопенический эффект обнаруживается во всех 3 ростках: и в гранулоцитарном, и в тромбоцитарном, и в эритроцитарном. В терминальной стадии облучение селезенки не дает эффекта.
Продолжительность жизни 50% больных, получающих миелосан, почти на год больше, чем больных, леченных облучением селезенки. Эти результаты, удобство применения миелосана и возможность проведения с его помощью поддерживающей терапии привели к том,, что он вытеснил облучение селезнки в терапии хронического миелолейкоза. Однако при резкой спленомегалии лучевая терапия может оказаться целесообразной.
Спленэктомия как метод лечения больных хроническим миелолейкозом применялась еще в конце XIX века. Ее цель — уменьшение массы опухолевых клеток. На это же рассчитан и лейкаферез, проводимый в развернутой стадии хронического миелолейкоза. Интермиттирующий (4—5 раз в мес) или интенсивный (4—5 раз в неделю) лейкаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, а тромбоцитоз — на 35%; удается поддерживать состояние компенсации иногда в течение многих лет.
Приблизительно с 1972 г. начались попытки интенсивной терапии хронического миелолейкоза в развернутой стадии. Целью интенсивной терапии, включающей комбинацию химиопрепаратов, облучение селезенки и спленэктомию, является достжжение истинной ремиссии: уничтожение РЬпозитивных клеток. В первой программе интенсивной терапии (L5) использовали цитозар и тиогуннин 5дневными курсами, повторяемыми с интервалом 9—14 дней до глубокой цитопении. Эта программа, в которую, кромеххимиотерапии, входили облучение селезенки и спленэктомия, позволила добиться ремиссии приблииительно в 40% случаев хронического миелолейкоза. Иногда ремиссия продолжалась несколько лет, однако чаще оказывалась кратковременной [Cunningham et al., 1979].
В настоящее время разработана программа L15 интенсивной терапии хронического миелолейкоза [Goto et al., 1982]. Как и по программе L5, лечение начинается со спленэктомии при невысоких показателях крови или с облучения селезенки, а затем спленэктомии, если уровень лейкоцитов и тромбоцитов высок и есть угроза тромботических осложнений после операции. Следующая затем химиотерапия периода индукции включает цитозар, рубомицин и тиогуанин и проводится по схеме 4+2 [цитозар 100 мг/(м2·сут) и тиогуанин — 100 мг/м2 2 раза в день назначают 4 дня подряд, а рубомицин по 45 мг/ (м2·сут) — 2 первых дня]. Курсы индукции ремсссии повторяются не менее 3 раз с кариологическим контролем после каждого. Если нет уменьшения клеток, содержащих РЬхромосому, и появления Phнегативных клеток, то данная программа отменяется. При эффективной терапии за курсами индукции следует консолидационная терапия.
Консолидация ремиссии состоит из 5 циклов цитозара, вводимого в течение 4 дней, параллельно которому в первом цикле применяют гидроксимочевину, во втором — метотрексат, в третьем — тиогуанин, в четвертом — циклофосфан и винкристин, в пятом — рубомицин и тиогуанин. Перерыв между курсами 3—4 нед. За периодом консолидации следует терапия поддерживания ремиссии, которая может быть такой же, как при остром нелимфобластном лейкозе (см. Лечение острых нелимфобластных лейкозов).
Программа L15 позволила добиться ремиссии у 50% больных хроническим миелолейкозом в развернутой стадии. Длительность ремиссии оказалась и в этих случаях, как и при лечении по программе L5, различной (от нескольких месяцев до нескольких лет). Окончательно судить о влиянии периода ремиссии на длительность жизни больных хроническим миелолейкозом пока трудно, однако в тех случаях, где удавалось достичь ремиссии, жизнь больных нередко существенно удлинялась [Goto et al., 1982).
В развернутой стадии хронического миелолейкоза оказалась эффективной трансплантация костного мозга от близнеца [Fefer et al., 1979, 1982]. Описаны 7летние ремиссии после такой трансплантации. В последнее время появилосьннесколько сообщений об эффективной аллогенной трансплантации костного мозга в развернутой стадии хронического миелолейкоза [Томас Э. Д., 1983; Clift et al., 1982; Goldman et al., 1982].
Лечение хронического миелодейкоза в терминальной стадии принципиально отличается от его лечения в развернутой стадии. Терапия, как правило, рассчитана на уничтожение бластных клеток.
В течение первых месяцев терминальной стадии, иногда года, еще эффективна длительная непрерывная монотерапия миелобромолом по 250 мг/сут сначала ежедневно, затем с интервалами (возобновлять терапию, когда начинается повышение лейкоцитов выше 3—5·ЮУл при нормальном уровне тромбоцитов), или 6меркаптопурином по 100 мг/сут ежедневно внутрь 2—3 нед с последующим коротким перррывом, отменяемым в случае начинающегося повышения лейкоцитов. Монотерапия нередко позволяет добиться исчезновения бластных клеток, а в отдельных случаях даже возврата чувствительности лейкозных клеток к миелосану. Еще некоторое время может быть эффективной терапия миелобромолом и преднизолоном; затем, когда поввляется резистентность к монотерапии, ее приходится заменять курсовой терапией по цитостатическим схемам POMP, COP, ЧЧ3, СОАР, TRAMPCOL (см. табл. 9). Если терминальная стадия начинается с цитопении, то могут быть эффектинными сочетания винкристина и преднизолона (4—бнедельный курс), винкристина, преднизолона и рубомицина (4—бнедельный курс — см. Лечение острого лимфобластного лейкоза детей), ВАМП.
В целом описываемая тактика в терминальной стадии позволила продлить жизнь больных приблизительно до 10—12 мес. Однако и при этой терапии процесс в терминальной стадии остается прогрессирующим.
Добиться истиннной ремиссии в терминальной стадии, особенно в ее начале, иногда удается с помощью программы интенсивной терапии L15 и трансплантации костного мозга [Goto et al., 1982; Champlin et al., 1982]. Наряду с трансплантацией костного мозга от близнеца или аллогенного костного мозга [Thomas et al., 1911; Floersheim, Storb, 1973; Fever et al., 1982] в терминальной стадии можно применить аутологичный костный мозг или аутологичные клетки крови, полученные от данного больного в развернутой стадии процесса или в ремиссии с помощью лейкафереза. Клетки — предшественницы гранулоцитов, эритроцитов, смешанные клетки-предшественницы — КОЕГЭММ в костном мозге, в лейкоконцентрате сохраняют в жидком азоте в течение нескольких лет [Goldman el al., 1978, 1980;
Lasky et al., 1981; Goldman, Bayghan, 1983] и с успехом используют после интенсивной цитостатической и лучевой подготовки больного.
Внекостномозговые лейкемические инфильтраты, нередкие в терминальной стадии, лечат чаще всего облучением, но они могут оказаться избирательно чувствительными к цитостатической терапии. Например, лейкемиды кожи в ряде случаев удается полностью ликвидировать с помощью сочетания цитозара и рубомицина (схема 7+3). При инфильтрации мозговых оболочек, как и для лечения нейролейкемии при остром лейкозе, с хорошим эффектом применяют метотрексат с цитозаром эндолюмбально
В заключение необходимо подчеркнуть, что важную роль в удлинении жизни больных хроническим миелолейкозом, в обеспечении соматической и социальной компенсации играет правильно поставленная амбулаторная терапия [Кост Е. А.; Волкова М. А., 1979]. В развернутой стадии больные не нуждаются в госпитализации, а в большинстве—— ив освобождении от работы. Даже в терминальной стадии на протяжении месяцев больные в отдельнхх случаях сохраняют трудоспособность (все внутривенные вливания, цитостатиков производят амбулаторно).