Лечение острых лейкозов
За исключением малопроцентного острого лейкоза и острого эритромиелоза установление диагноза острого лейкоза требует немедленной активной цитостатической терапии и только по специальным программам: всякого рода цитостатические полумеры, создание схем для данного больного недопустимы.
U чью терапии острых лейкозов является достижение и максимальное продление ремиссии или выздоровление.
Острые лимфобластный и недифференцируемый лейкозы у детей (от 1 года до 15 лет). Лечение проводится по программам, которые позволяют более чем у 50% детей сохранять ремиссию дольше 5ллет. Одна из таких программ разработана Aur с соавт. (1972).
Ремиссия достигается за 4—6 нед с помощью одной из 3 схем.
1. Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день (в схемах, рассчитанных на 4—6 нед преднизолон отменяют в течение б—8 дней).
2. Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день, рубомицин по 60 мг/м2 2 дня подряд на 2й неделе терапии (на 10й и 11й дни курса).
3. Винкристин по 1,4 мг/м 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день, Lаспарагиназа в течение 10 дней по 100 ЕД/кг в день внутривенно после 4—6 нед применения винкристина и преднизолона (если нет полного эффекта).
Условия индукции ремиссии. 1. Для индукции ремиссии можно использовать любую из приведенных схем. Для детей до 10 лет наилучшей является комбинация винкристина и преднизолона, а для детей старше 10 лет и тогда, когда лечение начато спустя большой срок после появления первых симптомов болезни и не сразу после постановки диагноза, или при исходном лейкоцитозе выше 25 103 (25000) в 1 мкл ("группа риска"), целесообразно применять комбинацию, включающую рубомицин (схема 2). Как показали И. М. Менделеев с соавт. (1977, 1978), в этой возрастной группе эффективна индукция ремиссии и с помощью рубомицина, вводимого 1 раз в неделю в течение 4—6 недель в дозе 25 мг/м2 (остальные условия индукции те же, что в схеме 2).
2. При неэффективности лечения по схеме 1 в течение 4—6 нед (у лиц моложе 10 лет) назначают лечение по схеме 2 или 3.
3. При отсутствии эффекта от терапии по приведенным 3 схемам следует переходить к комбинациям COAP, POMP; COP (с онковином) или CVP (с винбластином), т. е. СОРР или CVPP (см. с. 366) без натулана.
4. Если ремиссия достигалась винкристином и преднизолоном (более 6 нед) или случайными сочетаниями препаратов, то проводится закрепляющая ремиссию терапия комбинацией COAP. Если ремиссия достигалась с помощью VAMPтерапии или других цитостатических комбинаций или после достижения ремиссии был перерыв в лечении, то проводится закрепляющая ремиссию терапия комбинацией COAP (табл. 9).
Закрепляющие курсы проводят 1—3 раза в зависимости от значительности нарушения условий выполнения терапии в период индукции ремиссии, протяженности этого периода, распространенности лейкемического процесса в начале терапии, полноты пллученной ремиссии. Так, обнаружение селезенки в глубине подреберья может послужить основанием для повторения курса закрепляющей терапии. Если селезенка сокращается после закрепляющего лечения, то у больного не было ремиссии до закрепляющей терапии, и она наступила только после этого. Селезенку, оставшуюся увеличенной, нужно пунктировать, и в случае ее лимфоцитарного состава начинать
5. Сразу после установления диагноза делают спинномозговую i с введением в спинномозговой канал метотрексата в дозе 12,5 m] время индукции ремиссии и курса, закрепляющего ремиссию, ре 1 раз в 2 нед повторяют спинномозговые пункции с введением mi сата в дозе 12,5 мг/м2. В случае обнаружения любого числа б. клеток в спинномозговой жидкости начинают терапию нейролейкем) филактическое облучение головы (см. ниже) отменяется.
6. Достижение ремиссии обязательно подтверждается конт пункцией костного мозга; первую после диагностической пункцию к мозга в период индукции ремиссии производят через 7 дней после терапии (уменьшение бластоза в этом пунктате на 50% исходного означает хороший прогноз), затем через 4 нед от начала терапии.
7. Пролиферативная активность лейкозных клеток резко воз после периода индукции ремиссии, как и после любого цитостати курса. В связи с этим непосредственно после достижения ремиссии начинать терапию поддерживания. В отдельных прог лечения предусмотрен даже курс наиболее активной цитостатическо пии, завершающий индукцию ремиссии и открывающий непрерывна пию поддерживания ремиссии, так называемый курс консолидации, мер, курс СОАР.
8. В комбинации СОАР в период поддерживания ремиссии доз1 статических препаратов, исключая винкристин и Преднизолон, уме вдвое при уровне лейкоцитов в крови 1·ЮЭ—2·103 (1000—2000) i (исходном или появившемся во время лечения); это относится и к еж тромбоцитов ниже 5·104 (50 000) в 1 мкл. При последующем пов] уровня лейкоцитов и тромбоцитов (соответственно более 2,5·103 (25 выше 5·104 (50000) в 1 мкл) следует назначать полную дозу преп
Развитие полиневрита (снижение сухожильных рефлексов, мьц тонуса, онемение в пальцах рук и ног, а позже — парез конечж атрофией мышц и т. д.), обусловленное токсическим действием винкр требует снижения дозы этого препарата вдвое, а при выраженное нарастании изменений — замены его винбластином (через несколько после отмены препарата полиневрит проходит). Цитостатическая ~ поддерживания отменяется при уровне лейкоцитов ниже 1·103
в 1 мкл, язвенном стоматите, диарее, тяжелой рвоте, при высокой температуре, сохраняющейся более 2 дней.
Профилактику неиролейкемии при острых лимфобластном и недифференцируемом лейкозах у детей проводят при цитологически нормальном составе спинномозговой жидкости (бластных клеток нет, цитоз менее 10 в 1 мкл) с первой недели ремиссии [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976; Aur et al., 1973].
Первая схема профилактики: облучение головы в суммарной дозе 24 Гр и параллельно 5 введений метотрексата (по 2 введения в нед) эндолюмбально по 12,5 мг/м2 (инъекции начинают с 3го дня обучения). Профилактику можно проводить в основном амбулаторно.
Условия проведения профилактики неиролейкемии:
1. Дозу 24 Гр на голову дают на 3 нед по 1,5 Г за сеанс с двух латеральных полей; граница облучаемой зоны происходит позади заднеорбитального пространства и по верхней площадке С т, экранировать основание черепа и лобные отделы нельзя; глаза и передние отделы шеи экранируются.
2. Одну из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю в спинномозговой аанал, во время облучения головы, целесообразно производить в субботу, так как в этот день, как правило, не бывает лучевой терапии, другую — в один из первых дней недели после сеанса облучения головы; в день эндолюмбального введения метотрексата больной остается в стационаре.
3. В период профилактики неиролейкемии с помощью как облучения, так и введения метотрексата и цитозара (см. ниже) больные получают внутрь 6меркаптопурин ежедневно в дозе 25 мг/м2 и циклофосфамид в дозе 100 мг/м2 1 раз в неделю внутрь.
4. После окончания профилактики нейтролейкемии делают пункцию костного мозга и если признаков рецидива нет, то начинают терапию поддерживания.
Вторым методом профилактики неиролейкемии, не уступающим по эффективности первому, является эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара. Препараты вводят с интервалом 3—4 дня (при плохой переносимости 1 раз в неделю), метотрексат по 12,5 мг/м2, цитозар—по 5, 15, 30, 30 и 30 мг [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976]. В этой комбинации в связи с непропорциональностью роста поверхности тела и ткани мозга разовая доза метотрексата у взрослых не должна превышать 15 мг. При плохой переносимости дозу цитозара можно не доводить до 30 мг.
Оба метода профилактики неиролейкемии надежны и позволяют отказаться от поддерживающих интралюмбальных введений метотрексата [Менделеев И. М. и др., 1976, 1978].
Непрерывная поддерживающая терапия периода ремиссии острых лимфобластного и недифференцируемого лейкозов детей проводится амбулаторно в течение 5 лет полной ремиссии. Начинают терапию сразу после достижения полной ремиссии или после курсов, закрепляющих достигнутую ремиссию.
Дети получают непрерывную цитостатическую терапию 3 препаратами по следующей схеме: 6меркаптопурин по 50 мг/м2 внутрь ежедневно;
метотрексат по 20 мг/м2 внутрь на бй день недели; циклофосфамид по 200 мг/м2 внутрь на 7й день недели, в эти дни 6меркаптопурин не отменяют.
Для "группы риска" в период непрерывной поддерживающей терапии 3 препаратами каждые I/——2 мес проводится курс СОАР. Во время курса СОАР и в течение недели после него поддерживающая терапия 3 препаратами отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами. После этого поддерживающая терапия проводится полными дозами. Условия проведения непрерывной терапии: 1) анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов делают 1 раз в неделю; 2) при снижении уровня лейкоцитов до 1·103—2·103 (1000— 2000) в 1 мкл дозу цитостатических препаратов снижают вдвое, при последующем его повышении более 2,5·103 (2500) в 1 мкл восстанавливают прежнюю дозу; 3) лечение прерывают на любом этапе при падении уровня лейкоцитов в крови ниже 1000 в 1 мкл, при значительном повышении температуры, стоматите, диарее; 4) пункцию костного мозга, в первый год ремиссии производят 1 раз в месяц; на 2—5м году ремиссии — 1 раз в 3 мес.
Терапия острого лимфобластного лейкоза усиливается, когда речь идет о процессе Тклеточной природы. По программе американских педиатровонкологов, индукцию ремиссии при Тлимфобластном остром лейкозе начинают с внутривенного введения циклофосфана по 1200 мг/м2 в 1й день лечения или между 2м и 5м днем (при уровне лейкоцитов более 5·104 (50 000) в 1 мкл и значительной органомегалии, требующих предварительного назначения аллопуринола изза высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке и опасности развития мочекислого диатеза) [Pullen et al., 1982]. С 3—4го дня (или в^1й день, если введение циклофосфана отсрочено) еженедельно (1 раз в неделю) по этой программе, как и по программе Aur, вводится винкристин в течение 4 нед и применяют преднизолон и рубомицин в дозах и в сроки, соответствующие схеме 2 лечения острого лимфобластного лейкоза.
При достижении ремиссии прооодится курс ее консолидации, включающий 5дневное непрерывное введение цитозара по 100 мг/(м2·сут), прием тиогуанина (или 6меркаптопурина) по 50 мг/м2 каждые 12 ч в течение 5 дней введения цитозара. Проводят 3 курса лечения цитозаром и тиогуанином (6меркаптопурин) с интервалом между курсами 14 дней.
Затем в течение 7—14 дней внутривенно капельно вводят Lаспарагиназу по 200—300 ед/кг. Через неделю после окончания курса Lаспарагиназы вводят однократно BCNU внутривенно в дозе 60 мг/м2. В случае высокого уровня лейкоцитов и большой массы опухолевых лимфатических узлов, спленомегалии или гепатомегалии терапию нужно проводить, назначая больному большое количество жидкости, щелочное питье, ааряду с аллопуринолом для профилактики мочекислого диатеза, подробно описанного Ю. И. Лорие с соавт. (1974).
Если при Тклеточном остром лейкозе в средостении определяются увеличенные лимфатические узлы, плохо сокращающиеся от химиотерапии, то рекомендуется локальное облучение этой области в дозе 30 Гр; локальное облучение целесообразно и при значительном увеличении лимфатических узлов любой другой области (см. "Нелейкемические лимфатические гемобластозы").
Терапия поддерживания в ремиссии при Тклеточном лейкозе должна быть усилена: наряду с непрерывной терапией 6меркаптопурином, метотрексатом, циклофосфаном необходимо каждые 1/2 мес проводить реиндукцию, чередуя СОАР и POMP.
Острые нелимфобластные лейкозы. В лечении основных острых нелимфобластных лейкозов (острого миелобластного, миеломонобластного, монобластного) в последние 5—7 лет произошли изменения, позволившие достичь серьезных успехов. Терапия этих форм острых лейкозов, как и острого лимфобластного лейкоза детей, становится программной: она состоит из периода индукции ремиссии, из терапии поддерживания ремиссии, а в отдельных программах — и из этапа консолидации и профилактики нейролейкемии.
Основным принципом терапии острых нелимфобластных лейкозов взрослых является быстрое освобождение костного мозга от опухолевых клеток с помощью комбинации цигостатических препаратов в достаточных дозах. Более быстрое исчезновение бластов из костного мозга ведет к более быстрому восстановлению нормального гемопоэза.
Другим принципом лечения острых нелимфобластных лейкозов является обеспечение периода индукции ремиссии вспомогательной терапией, тоже называемой терапией поддерживания, как и терапия в ремиссии (по-видимому, сходство терминов в этих случаях определяется неточностью перевода с английского языка, где для обозначения терапии поддерживания индукции ремиссии употребляется слово supportive, которое имеет значение вспомогательная, а для обозначения терапии поддерживания ремиссии слово maintenance, что можно перевести как сохраняющая). Вспомогательная терапия индукции ремиссии включает изоляцию больных в палатах, предотвращающую экзогенное инфицирование, применение неабсорбируемых антибиотиков, санирующих желудочнокишечный тракт и предотвращающих эндогенную инфекцию, профилактическое применение тромбоцитной массы, защищающее от геморрагических осложнений. Такие мероприятия, как правило, не нужны при лечении острого лимфобластного лейкоза детей. Наконец, программное лечение острых нелимфобластных лейкозов взрослых, достаточно интенсивное, проводится у больных как моложе, так и старше 60 лет. Исследования последних лет показали, что эффективность применяемых при этих лейкозах средств существенно не зависит от возраста больных.
Лечение должно начинаться сразу после постановки диагноза, если речь не идет о малопроцентной форме острого лейкоза (см. ниже).
Лечение должно проводиться сразу по программе (эффективность терапии снижается при предшествующем программному лечению применении преднизолона, бмеркаптопурина, комбинаций VAMP и т. д.).
Для индукции ремиссии при программном лечении острых нелимфобластных лейкозов используются комбинации: а) цитозара и рубомицина (даунорубицина) — схемы "7+3", "5+2"; б) рубомицина (даунорубицина), цитозара и тиогуанина (ДАТ) или в) сначала только цитозара и тиогуанина, к которым, если они не дают полного эффекта, присоединяют рубомицин; г) адриабластина, винкристина, преднизолона и цитозара (АДОАР);
д) рубомицина, винкристина, цитозара и преднизолона.
Одной из лучших комбинаций для индукции ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах оказалось сочетание цитозара и рубомицина [Rai, Holland et al., 1981]. Эта комбинация позволяет достичь ремиссии в 77% случаев у лиц моложе 60 лет и в 47% у лиц старше 60 лет, причем эффект оказался сходным при остром промиелоцитарном, монобластном и миеломонобластном лейкозах.
Ввиду быстрого разрушения в крови дозировка цитозара связана со скоростью его введения: доза увеличивается при быстром введении и уменьшается при непрерывном круглосуточном. Цитозар для индукции ремиссии вводят внутривенно капельно в течение 7 дней через катетер непрерывно в дозе 100 мг/(м2·сут) или внутривенно одномоментно в дозе 100 мг/м2 2 раза в день (т. е. в удвоенной дозе). Рубомицин вводят в 1й, 2й, 3й дни 7дневного курса внутривенно одномоментно в дозе 45 мг/(м2·сут).
Комбинация 2 этих же препаратов применяется в схеме "5 + 2": 5 дней вводят цитозар, при этом первые 2 дня параллельно вводят рубомицин (суточные дозы препаратов и способ введения те же, что для схемы "7+3"). Комбинация "5+2" используется в индукции ремиссии вккачестве второго и последующих курсов после комбинации "7 + З". Комбинация "5 + 2" обычно применяется у лиц старше 60 лет, но лучший эффект и у этих больных дает комбинация "7 4 З", причем дозу рубомицина нужно уменьшить до 30 мг/м2 [Vates et al., 1982].
В большинстве случаев ремиссия достигается после 2—3 курсов лечения цитозаром и рубомицином, но возможна и после первого такого курса. Иногда посл него обнаруживаются лишь отдельные признаки улучшения (исчезновение или уменьшение бластных клтток в крови, уменьшение бластоза в костном мозге, повышение содержания тромбоцитов в случае тромбоцитопении, ретикулоцитоз как показатель восстановления красного ростка, увеличение содержания нейтрофилов в крови). Если 3 полных курса "7 + 3" и "5 + 2" не дают эффекта, то следует отказаться от этой комбинации.
При содержании лейкоцитов меньше 2·103 (2000) в 1 мкл и/или тромбоцитов меньше 5·104 (50 000) в 1 мкл дозу цитозара и рубомицина уменьшают вдвое.
Через 7 дней после проведенного курса терапии, если бластные клетки исчезают из крови или остаются единичными, то производится пункция костного мозга. При наличии в пунктате костного мозга больше 5% бластных клеток и достаточной клеточности (более 25% исходной) нужно повторять курс лечения цитозаром и рубомицином. Если клеточность костного мозга при этой пункции резко снижена (менее 25% исходной), то нужно продлить перерыв до 14 дней, повторить пункцию и при повышении клеточности возобновить лечение цитозаром и рубомицином [Rai, Holland et al., 1980; Weinstein et al., 1981].
Рубомицин в программе, описываемой Rai, Holland с соавт., можно заменить адриабластином. Авторы показали [Vates et al., 1982], что токиичность адриабластина уменьшается при его использовании в дозе 30 мг/м2 (как и рубомицин, препарат вводится в 1й, 2й и 3й дни курса одномоментно).
Адриабластин входит во многие современные программы лечения острых нелимфобластных лейкозов [Weinstein et al., 1980; Lister et al., 1980; Keating et al., 1981; Peterson et al., 1981]. Однако большинство таких программ включает наряду с адриабластином и цитозаром, применяемыми и в программе "7+3", винкристин и преднизолон (ADOAP). Это сочетание 4 препаратов чаще всего имеет такой вид: в 1й день внутривенно вводят адриабластин в дозе 40 мг/м2 и винкристин 1,5 мг/м2; с 1го по 5й день вводят внутривенно цитозар непрерывно в суточной дозе 100 мг/м2 (как в программе "7 f З", непрерывное введение можно заменить введением 2 раза в сутки по 100 мг/м2). С 1го по 5й день назначают преднизолон внутрь по 100 мг в день.
Для индукции ремиссии по некоторым программам [Shaikh, 1980] применяется тиогуанин. Оказалось, что сочетание тиогуанина с цитозаром позволяет достичь ремиссии только в 14% случаев острого нелимфобластного лейкоза и лишь добавление рубомицина повышает процент ремиссий до 50 и более.
Peterson с соавт. (1981) опубликовали программу химиотерапии острого нелимфобластного лейкоза, по которой для индукции ремиссии используют 5 цитостатических препаратов: адриабластин, цитозар, винкристин, тиогуанин, преднизолон. Дни введения и дозы адриабластина и цитозара такие же, как в программе "7+3": винкристин вводят в 1й день в дозе 1,2 мг/м2, преднизолон дают внутрь по 40 мг/м2 ежедневно в течение 7 дней, тиогуанин — внутрь каждые 12 ч по 80 мг с 1го по 7й день. Второй курс, если он необходим, начинают через 14—21 день (в зависимости от времени выхода из цитопении); общая длительность этого курса 5 дней, причем адриабластин вводят в 1й и 2й день. Авторы программы добивались ремиссии в 82% случаев. Хотя вопрос о поддерживающей цитостатической терапии в период ремиссии еще окончательно не решен для острых нелимфобластных лейкозов, опыт показывает, что неподдержанная ремиссия короче, по некоторым данным, вдвое (30 мес вместо 60 мес — Rai, Holland с соавт.).
Поддерживающее лечение в ремиссии можно проводить разным способом. Принятая в нашей стране тактика: повторять в период ремиссии ту комбинацию цитостатических препаратов, в частности, цитозар и рубомицин, которая позволила достичь ремиссии (Л. Г. Ковалева).
Курс повторяют через 2 нед (максимум 3 нед) после окончания предыдущего курса, с теми .же дозами препаратов, что и в индукции ремиссии. Сейчас для поддержания ремиссии чаще используют несколько комбинаций цитостатиков, сменяющих друг друга. Возможно, такая тактика терапии поддерживания связана с тем, что длительное применение рубомицина ограничено его кардиотоксичностью при суммарной дозе 450—500 мг/м" (35 мг/кг). Кроме того, применение в ремиссии разных комбинаций цитостатиков, а не только позволяющих достичь ремиссии, вызвано попыткой препятствовать отбору устойчивых к цитостатикам опухолевых клеток, тем самым способствуя более длительной, даже непрерывной, первой ремиссии.
Наиболее удобна^йрограмма терапии поддерживания ремиссии, предлагаемая авторами комбинации "7+3" (Rai, Holland с ооавт.). Она состоит из ежемесячных 5дневных курсов цитозара, вводимого подкожно 2 раза в день по 100 мг на каждое введение в сочетании или с тиогуанином, даваемым внутрь 2 раза в сутки по 100 мг/м2 (каждые 12 ч) в течение 5 дней, т. е. 10 доз, или с циклофосфамидом, вводимым внутривенно в дозе 1000 мг/м2 в 1й день 5дневного курса цитозара, или в сочетании с CCNU, даваемым однократно в дозе 75 мг/м2 внутрь, или в сочетании с рубомицином, вводимым в 1й и 2й день 5дневного курса цитозара в дозе 45 мг/м2 внутривенно.
Терапия поддерживания проводится в течение всей ремиссии. Сведения о времени прекращения терапии при длительной ремиссии противоречивы. Мы кончаем лечение после 5 лет непрерывной ремиссии.
В среднем ремиссия при острых нелимфобластных лейкозах, леченных по рассматриваемым программам, продолжается 2 года.
При неэффективности сочетания цитозара и рубомицина, цитозара, рубомицина и тиогуанина или адриабластина, цитозара, винкристина и преднизолона можно применить любые комбинации, указанные в таил. 9, такие, как COAP, POMP или 8препаратная схема индукции, так называемая TRAMPCOL, или рубомицин (5дневное введение по 60 мг в день) с преднизолоном или без него.
При остром нелимфобластном лейкозе детей в 78% случаев ремиссии удается добиться при лечении по программе, разработанной в ФРГ [Creutzig et al., 1982]. Терапия индукции ремиссии при этом состоит из двух этапов. Первый этап считается предварительным, он рассчитан на уменьшение плацдарма опухоли. Лечение в это время проводится следующим образом: цитозар в течение 7 дней вводят внутривенно в суточной дозе 40 мг/м2, тиогуанин в те же дни назначают внутрь в суточной дозе 30 мг/м2 в 2 приема (каждые 12 ч). Второй этап лечения, назначающийся без перерыва, продолжается 4 нед, в течение которых тиогуанин дается в полной суточной дозе — по 60 мг/м2 в 2 приема (каждые 12 ч), ежедневно назначают внутрь преднизолон по 60 мг/(м2·сут) (препарат отменяют с 5й недели постепенно), 1 раз в неделю вводят винкристин в дозе 2/мг, 1 раз в неделю внутривенно вводят адриабластин по 25 мг/м2, 4 раза в неделю внутривенно вводят цитозар по 75 мг/(м2·сут). В следующие 4 нед (перерыва после первых 4 нед нет), которые чаще всего уже представляют собой ремиссию, наряду с тиогуанином и цитозаром, применяемыми в оой же дозе, что и первые 4 нед второго этапа лечения, через кажды 10 дней вводят внутривенно циклофосфан по 500 мг/(м2·сут), а адриа бластин вводят внутривенно 1 раз в 2 нед (а не 1 раз в нед, как н предыдущем этапе) в дозе 25 мг/(м2·сут). В течение этих вторых 4 не проводится профилактика нейролейкемии: облучение головы в дозе 18 Грей и 5 эндолммбальных введений метотрексата по 12,5 мг/м2. Последни 4недельный этап терапии служит началом терапии поддерживания, котора продолжается 2 года.
В среднем длительность ремиссии у детей с острым миелобластным лейкозом, которые лечатся по описываемой программе, 2 года.
В программах, применяемых для лечения острых нелимфобластных лейкозов взрослых, профилактика нейролейкемии предполагается при ж пользовании комбинации ADOAP для индукции ремиссии [Heating 1981], она заключается в однократном эндолюмбальном введени цитозар в дозе 100 мг.