Острый промиелоцитарный лейкоз. Эффективна терапия рубомицином
и рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которой в полной дозе возможно при уменьшении геморрагического синдрома и повышении уровня тромбоцитов.
При остром промиелоцитарном лейкозе следует иметь в виду частоту ДВСсиндрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потребления необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВСсиндрома. В подобных случаях при отсутствии выраженного фибринолиза не нужно применять еаминокапроновую кислот
Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубо кая нейтропения, больного нужно поместить в палатуизолятор (см. гла;
Цитостатическая болезнь). В первые дни наблюдения за таким больны;
если нет тромбоцитной массы, для подавления геморрагического синдром используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протео литических ферментов из клеток, и контрикал по 80000—100000 Et несколько раз в сутки (400 000—500 000 ЕД) внутривенно капельно
антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксика ции. ДВСсиндром требует применения гепарина по 1000—2000 ЕД кажды 2—4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВСсиндромом, останав ливает, наряду с большими дозами контрикала и гепарина, переливании больших количеств свежезамороженной плазмы — 600 мл и более одно моментно струйно.
Переливания тромбоцитной массы по 2—4 дозы (1 доза — 0,7·10 клеток) 2—3 раза в неделю — следующее мероприятие, необходимое для достаточной цитостатической терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20Ю3 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицинаиил рубомицина с цитозаром в комбинации 5 + 2 или 7 + З становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120—200 мг на курс за 3—5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20—40 мг в день), добавляя преднизо лон, переливая контрикал; можно использовать 6меркаптопурин в сочета нии с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.
Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остро промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показания (появление гемодинамических нарушений); они возможны лишь поел подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВСсиндром
При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВСсиндрома. Назначать их надо рано.
Для острого эритромиелоза пока не удается подобрать адекватной цитостатической терапии. Применение антисыворотки к эритрокариоцитам (сыворотки больных парциальной красноклеточной аплазией и ПККА), предложенное Л. И. Идельсоном с соавт. (1979), дает кратковременный эффект.
Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какоето время текут с относительно невысоким процентом (приблизительно до 30) бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, т. е. те формы, которые по РАВклассификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент ремиссий при этих формах острого лейкоза не более 20.
Лишь в 10% случаев [Gale, 1979] удается достичь ремиссии при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, рака и других заболеваний. Эта ремиссия короткая (3 мес).
Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активной цитостатической терапии. Терапия ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут) или подключением на 10—14 дней каждого месяца к этой терапии небольших доз 6меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л (50 ед.) с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).
Лечение острых нелимфобластных лейкозов в рецидиве. Проблема лечения острых лимфобластных лейкозов в рецидиве остается нерешенной. Не существует специальных программ терапии этого этапа болезни. Эффективными в рецидиве этих форм лейкозов в ряде случаев, как и острого лимфобластного и недифференцируемого, могут оказаться те цитостатические препараты, которые использовались для индукции первой ремиссии. В эпоху применения 6меркаптопурина и преднизолона, ВАМПтерапии для достижения ремиссии в первый активный период болезни эффективным в рецидиве вновь мог оказаться 6меркаптопурин или комбинация ВАМП, если они не использовались для терапии поддерживания ремиссии. В настоящее веемя эффективными в рецидиве могут быть цитозар и рубомицин (схема 7+3), если после достижения с их помощью первой ремиссии они не были включены в терапию поддержания или использовались в поддерживающем лечении не постоянно, а только один раз в 4 месяца, как это делается по некоторым программам сегодня [Glucksberg et al., 1983]. Вместе с тем в условиях современной программной терапии острых нелимфоблсстных лейкозов, основанной на применении в еериод индукции ремиссии и в период самой ремиссии комбинации наиболее активных цитостатических препаратов, какими являются цитозар и антрациклины, достижение повторной ремиссии в рецидиве с помощью химиотерапии стало еще более сложной задачей, чем эпоху химиотерапии 60х — начала 70х годов. Рассчитывать на эффективность в этой стадии лейкоза 6меркаптопурина с преднизолоном, комбинации ВАМП, вообще отдельных цитостатических препаратов, как правило, не приходится. В рецидиве надо применять либо комбинацию цитостатиков, позволившую добиться первой ремиссии, если рецидив возник не на фоне использования именно этой комбинации цитостатиков, либо другие комбинации активных цитостатических препаратов, приведенные в табл. 9. Чаще эффективны POMP, COAP, TRAMPCOL. Могут оказаться эффективными также высокие дозы цитозара — по 3 мг/м2 2 раза в день в течение б дней при двухчасовом внутривенном введении.
Повторные ремиссии при нелимфобластных лейкозах, при острых лейкозах лимфатической природы, как правило, короче предыдущих, особенно первой.
В связи с малой перспективностью химиотерапии рецидива острых нелимфобластных лейкозов (при современной химиотерапевтической тактике) разрабатывается лечение этих форм лейкозов в рецидиве и особенно в ремиссии с помощью трансплантации костного мозга. Профллактика рецидива острого лейкоза : помощью трансплантации костного мозга в период первой ремиссии оказалась плодотворнее такого лечения в рецидиве [Томас Э., 1983]. Для подготовки трансплантации костного мозга используются разные схемы: например, циклофосфан в дозе 50 мг/кг в день 4 дня и затем одномоментное тотальное облучение в дозе 10 Гр или фракционированное в суммарной дозе 14 Гр; или комбинация сильных цитостатических препаратов типа миелосана в дозе 4 мг/ (кг·сут) 4 дня и циклофосфана 56 мг/ (кг·сут) 4 дня [Nathan, 1983]. После такой подготовки может оказаться эффективной и аутотрансплантация костного мозга, заготовленного е ремиссии. Для уничтожения переживающих в таком нормальном костном мозге опухолевых клеток используют 4hydroperoxycyclophosphamid (4НС) предложенный в США, или синтетический аналог этого соединенияASTA созданный в ФРГ, а также моноспецифические антитела (при остром лимфобластном лейкозе в ряде случаев антитимоцитарный глобулин—АТГ) [Schaefer, 1982; Ritz, 1983; Kaizer et al., 1983; Korbling, Hunstein, 1984]
Для представления о скорости роста лейкозных клеток при острых нелим фобластных лейкозах и остром лимфобластном важно, что ремиссия, дости гаемая трансплантацией костного мозга в рецидиве или в ремиссии лейкоз;
(последнее точнее установлено), для острых нелимфобластных лейкозо] оказалась длительнее, чем для лимфобластных.
Лечение острого лимфобластного и недифференцируемого лейкозо! взрослых. Острый лимфобластный и недифференцируемый лейкозы взрос лых, как и детский, целесообразно лечить по программе.
В период индукции ремиссии при этих формах лейкозов взрослы? эффективной оказывается комбинация винкристина, преднизолона и рубо мицина (или адриабластина), которая применяется в программе лечени? острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов детей из груп пы риска. Как и в детской программе, терапия проводится 4—б нед и пре параты назначаются в тех же дозах. Ремиссии удается добиться и у ли1 старше 60 лет.
В эффективности терапии острого лимфобластного и недифференци руемого лейкозов взрослых винкристином, рубомицином и преднизолоно мы убедились на собственном опыте, пользуясь этой комбинацией с 1978 г. по данным литературы, она позволяет достичь ремиссии у 74—79% больны: [Gee et al ., 1976; Baccarani et al ., 1982].
Однако без терапии поддерживания и профилактики нейролейкеми! достигнутая ремиссия оказывается короткой, и только в условиях выполне ния всей программы ее длительность достигает в среднем 24 мес.
Терапию поддерживания у взрослых можно проводить бмеркаптопу рином в дозе 50 мг/(м2·сут), метотрексатом — по 20 мг/м2 1 раз в неде лю, циклофосфаном — по 200 мг/м2 1 раз в неделю (оба препарата даются на фоне терапии пуринетолом), т. е. теми же препаратами, что и при остром лимфобластном лейкозе у детей, но вводя в эту непрерывную терапию курсы реиндукции — СОАР или POMP каждые 1 /^—2 мес. Спустя 7 дней после этих курсов терапия 3 препаратами (бмеркаптопурин, метотрексат, циклофосфан), прерываемая н время курса и на неделю после него, возобновляется; первые 7 дней эти препараты назначают в половинной дозе и лишь затем — в полной. Можно чередовать курсы реиндукции СОАР и POMP.
Stein с соавт. (1982) применили у взрослых с острым лимфобластным лейкозом ·для индукции ремиссии преднизолон ежедневно в дозе 40 мг/м2 в день в течение 4—б нед, винкристин по 2 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4—б нед и адриабластин в дозе 25 мг/м2 1 раз в неделю 4—6 нед. При гранулоцитопении ниже 500 в 1 мкл адриабластин вводят только в 1й и 8й дни индукции, доза и ритм введения адриабластина не меняются. Затем следует курс консолидации ремиссии, включающий введение цитозара по 300 мг/м2 2 раза в первую неделю ремиссии и Lаспарагиназы по 10 000 ЕД/м2 2 раза в течение следующей недели, после которых проводят 3—б курсов CHOP (синоним АЦОП — русская транскрипция) (в первый день курса внутривенно вводят адриабластин в дозе 50 мг/м2, циклофосфан 750 мг/м2 и винкристин — 2 мг или винбластин 6 мг/м2; 5 дней назначают преднизолон по 100 мг/сут). Переры после курса CHOP — 3 нед. Терапия поддерживания ремиссии по этой программе проводится только бмеркаптопурином по 50 мг/м2 ежедневно и метотрексатом 1 раз в неделю по 20 мг/м2 внутрь. С помощью этой программы авторы получили в среднем 2летнюю ремиссию.
Профилактика нейролейкемии у взрослых больных с острым лимфобластным лейкозом проводится по тем же схемам, что и у детей. Однако в целом результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза взрослых оказались не лучше, чем острого нелимфобластного лейкоза.
Лечение рецидива острого лимфобластного и недифференцируемого лейкозов у детей и взрослых. Рецидив острого лимфобластного лейкоза возникает или в костном мозге или в центральной нервной системе, в яичках (в этом органе чаще у детей, чем у взрослых).
Повторные ремиссии, как правило, бывают короткими. По собственным наблюдениям, достичь ремиссии при рецидиве после длительной (4 года) программной терапии острого лимфобластного лейкоза детей в большинстве случаев очень трудно, хотя, по данным отдельных авторов, она наступатт в 87% случаев (Aur et aL).
Первой схемой терапии, которая чаще других позволяет добиться ремиссии в рецидиве, является комбинация винкристина, преднизолона и рубомицина, применяемых 4—б нед, — такая же схема, как и для индукции первой ремиссии. Если эта терапия не дает эффекта, то можно пробовать последовательно СОАР, РОМП, СОР. Как правило, в рецидиве эффективна Lаспарагиназа (доза 300 ЕД/кг в день в течение 10—30 дней), ее стоит держать в резерве на это время [Махонова Л. А. и др., 1973]. Однако применять Lаспарагиназу в рецидиве целесообразно, лишь испробовав винкритин, преднизолон, рубомицин, СОАР, СОР, POMP, так как полученная с ее помощью ремиссия длится обычно не более 3 мес.
В качестве терапии поддерживания ремиссии можно использовать СОАР, СОР, POMP, если они позволили достичь ремиссии или винкристин, преднизолон, рубомицин. Терапия поддерживания 3 препаратами (бмеркаптопурин, метотрексат, циклофосфамид), если они применялись в первой ремиссии, во второй нецелесообразна, поскольку рецидив развился на фоне терапии этими препаратами.
Kimball с соавт. (1980) предложили для достижения ремиссии в рецидиве комбинацию, названную ими Djerassi — метотрексат — бомба (Djerassi — фамилия). В эту комбинацию входит введение большой дозы метотрексата в первый день курса — 3 мг/кг внутривенно капельно в течение 4 ч, затем на 14й день вводят внутривенно: адриабластин в дозе 1,5 мг/кг, винкристин — 2 мг, с этого же дня на 5 дней назначают 6меркаптопурин — по 100 мг/м2·сут) и преднизолон по 120 мг/(м2·сут) внутрь.
В рецидиве острого лимфобластного лейкоза у детей необходимо делать спинномозговую пункцию и вводить эндолюмбально метотрексат в дозе 12,5 мг/м2, повторяя затем это введение каждые 2 нед в период индукции ремиссии. При достижении ремиссии проводят профилактику нейролейкемии метотрексатом и цитозаром по принятой схеме (см. Профилактика нейролейкемии). Эффективность такой тактики ведения больных в рецидиве проверена в нашей клинике [Джериева А. В., 1982]. Kimball с соавт. показали вдвое большую длительность ремиссии, полученной в рецидиве, если программа лечения включала профилактику нейролейкемии по сравнению с программой без нее.
Если не удается достичь гематологической ремиссии, то нейролейкемия, развившаяся в период рецидива, нередко не контролируется, процесс в центральной нервной системе рецидивирует даже при лечении метотрексатом и цитозаром. Для взрослых с рецидивом острого лимфобластного и недифференцируемого лейкоза, как и для детей, нужно предусматривать контрольную спинномозговую пункцию при диагностике рецидива и введение метотеексата. При достижении повторной ремиссии у взрослых также целесообразна профилактика нейролейкемии.
В рецидиве острого лимфобластного и недифференцируемого лейкоза у взрослых и детей возможна трансплантация костного мозга (аллогенного или аутологичного, заготовленного в ремиссии).
Беременность и острый лейкоз. После 5летней ремиссии женщина, перенесшая острый лейкоз, по-видимому, может рожать — дети обычно здоровы, рецидивов в связи с беременностью и родами нет. В остром периоде и в начале ремиссии беременности нужно избегать, а если она наступает, то прерывать, хотя дети рождаются здоровыми (если не было цитостатической терапии) [Стренева Т. Н., 1975].