Особенности отдельных форм
Острый миелобластный и миеломонобластный лейкозы
Эти два лейкоза имеют сугубо гистохимические различия; их морфолоиия и клиническая картина практически одинаковы. Миеломонобластный острый лейкоз может быть представлен клетками, каждая из которых имеет гистохимические признаки как моноцитарного, так и гранулоцитарного ряда; вместе с тем встречаются случаи, когда часть бластных клеток принадлежит к миелобластам, а часть — к монобластам.
Эту группу лейкозов нередко в литературе объединяют понятием нелимфобластыые лейкозы (вместе с промиелоцитарным, монобластным лейкозами и эритромиелозом). Среди нелимфобластных острых лейкозов взрослых миелобластная и миеломонобластная формы составляют около 80—90%, а все нелимфобластные острые лейкозы у взрослых составляют около 85% всех острых лейкозов. У детей, напротив, около 85% составляют лимфобластные острые лейкозы.
Возрастные пики острого миелобластного и миеломонобластного лейкоза наблюдаются до 1—2 лет и после 10—12 лет. По данным Ellison, средний возраст больных острым миелобластным лейкозом — 38 лет, а больных миеломонобластным острым лейкозом — 50 лет.
В настоящее время выделяют некоторые формы миелобластного и миеломонобластного лейкоза. Принципы их выделения различны. Например, выделена форма острого миелобластного лейкоза с транслокацией хромосом—1(8;21). Эта форма встречается в основном у лиц моложе 50 лет и относится к спонтанным (неиндуцируемым) лейкозам. Миелобластный острый лейкоз с транслокацией t(8,21) относится к довольно благоприятно текущим. Красный росток при этой форме нормальный, т. е. нелейкемический.
По кариологическому критерию сегодня выделена также форма миеломонобластного острого лейкоза с высокой эозинофилией в крови или только в костном мозге. Почти в 100% случаев у больных с этой формой лейкоза наблюдается инверсия хромосомы 16й пары [Yunis, 1983].
В миеломонобластной форме в настоящее время выделен еще один особый вариант, по морфологии атипичных клеток и по синдрому ДВС подобный острому промиелоцитарному лейкозу. Цитохимическая характеристика клеток, несмотря на обильную азурофильную зернистость, соответствует острой миеломонобластной форме. Клетки этого лейкоза не содержат характерных для промиелоцитарного лейкоза кислых сульфатированных мукополисахаридов. Фибробласты костного мозга при этой форме миеломонобластного лейкоза в противоположность промиелоцитарному лейкозу хорошо растут в монослойной культуре [Домрачева Е. В. и др., 1982]. Терапия данной формы острого миеломонобластного лейкоза должна быть такой же, как и промиелоцитарного острого лейкоза, т. е. наряду с цитозаром и рубомицином она должна включать гепаринотерапию, свежезамороженную плазму, тромбоцитную массу (см. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза).
Клиническая картина острого миелобластного и миеломонобластного лейкоза обычно обусловлена гематологическими нарушениями. Тяжелое начало болезни с высокой температурой, некрозами в горле характерно для случаев с глубокой первичной гранулоцитопенией (менее 750— 500 гранулоцитов в 1 мкл кроии).
У взрослых, как правило, при лейкозах вначале нет увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки. У детей внекостномозговые поражения бывают несколько чаще. Напротив, при врожденных формах этих лейкозов органные и кожные поражения встречаются достаточно часто.
Нейролейкемия редко бывает в начале болезни, но, если не проводится ее профилактика, наблюдается приблизительно в четверти случаев как в ремиссии, так и в рецидиве. Влаттные клетки во внекостномозговых очагах часто утрачивак нистость при окраске по Романовскому — Гимзе, но сохраняют пе дазоположительность выявляемую при цитохимическом исследовании, собность на разрезе давать зеленую окраску, кооорая в начале века жила основанием для названия опухоли из таких клеток — хлорома.
Увеличение селезенки при остром миелобластном и миеломоно ном лейкозе умеренное; часто при миелобластном лейкозе вначале зенуу пальпировать не удается, а лишь при рецидиве она иногда о:
ляется в глубине подреберья. Обычно появление увеличенной селе совпадает и с другими признаками прогрессии: уход лейкоза изпод контро нее эффективных цитостатических препаратов, значительное угнетение ho| ных ростков кроветворения и т. п. В отдельных случаях бывает и р увеличение селезенки, она достигает уровня пупка. Печень обычь обнаруживает значительного увеличения, хотя, как правило, наблюд инфильтрация ее паренхимы лейкозными клетками.
При остром миелобластном лейкозе опухолевое поражение л наблюдается в 35% случаев, аналогичная картина имеет место и при д] формах острого лейкоза, хотя, как правило, это поражение развивае терминальной стадии.
Рецидив этих лейкозов характеризуется различными призна] либо на фоне успешной поддерживающей терапии нарастает цитопен появляются бластные клетки в периферической крови, либо возн внекостномозговые очаги роста, определяющие соответствующую кли) скую картину (например, боли в спине при инфильтрации нервных ко ков, нарастающая почечная недостаточность при инфильтрации п и т. п.), либо контрольная стернальная пункция обнаруживает рост ч бластных клеток на фоне неизменно хорошего состояния остальных noi телей и удовлетворительного самочувствия больного. В связи с этим бол1 острым лейкозом в периоде ремиссии должны оставаться под непрерыв гематологическим контролем с обязательным исследованием крови не { 3 раза в месяц и костного мозга не реже 1 раза в 1—3 мес.
Смерть может наступить на любой стадии процесса, на любом э1 прогрессии: при исключительно костномозговом поражении — от глубо угнетения кроветворения, при распространении опухолевого роста на раз органы — в результате несовместимых с жизнью нарушений их деятел! сти. Частой причиной смерти больных становятся септицемия или дру инфекционные осложнения, обусловленные цитостатическим агранулоц зом, а также геморрагчческий синдром, обусловленный глубокой тром цитопенией.
У детей эти формы могут протекать мягче, чем у взрослых, ино удается получить несколько ремиссий [Кисляк Н. С. и др., 1981].
Мы наблюдали больную с острым миелобластным лейкозом в течение 6 лет ( члло болезни в возрасте 7 лет), у которой первая ремиссия продолжалась около 2 J а затем было несколько повторных ремиссии; болезнь закончилась появлением мноственных опухолей в коже, почках, молочных железах; состояние девочки было желым лишь на протжжении последнего года болезни, до этого она редко поступи в клинику, училась в школе, получала лечение преимущественно амбулаторно.
Однако и у детей острый миелобластный лейкоз дает ремиссии зг чительно реже, чем лимфобластный.
Картина крови. Гематологическая картина в момент диагнос! рования процесса может быть различной: умеренная анемия нормо и. слегка гиперхромного типа, лейкоцитоз с бластами в крови или лейкопен! с наличием или отсутствием бластов, нормальное количество тромбоцит или тромбоцитопения различной выраженности. В отдельных случаях данная форма острого лейкоза может начинаться с уже описанной так называемой предлейкемической стадии: парциальная цитопения или панцитопения, длительное отсутствие бластных клеток в крови и невысокое их содержание в костном мозге.
При миелобластном и миеломонобластном лейкозе бластные клетки содержат в цитоплазме азурофильную зернистость (от единичных гранул до десятков), нередко четко видимые в световом и электронном микроскопе тельца Ауэра (рис. 70, а, б; 71; 72 см. на цвет. вкл.), которые являются прогностически благоприятным признаком — чаще удается достичь ремиссии.
Тельца Ауэра при остром миелобластном лейкозе обычно представлены трубчатыми структурами, ориентированными линейно, реже гранулярными образованиями [Tullier, BretonGorius, 1978]. При электронной микроскопии можно видеть переходные формы от азурофлльных гранул к тельцам Ауэра, содержащим лизосомальные ферменты: кислую фосфатазу и пероксидазу. Присутствие гранул в цитоплазме миелобластов в некоторых случаях может выявляться только цитохимически. Форма ядра бластных клеток чаще круглая, иногда с небольшим вдавлением, или неправильная, но соотношение ядра и цитоплазмы всегда в пользу ядра.
В течени болезни бластные клетки описываемой формы лейкоза претерпевают закономерные изменения: ядро становится не круглым, а неправильным, цитоплазма из узкого ободка делается широкой, и клетки приобретают вместо круглых неправильные очертания. Зернистость, обнаруживаемая в начале болезни в большом проценте клеток, во многих из них становится невидимой в рецидиве, реакция на пероксидазу в миелобластах в этой стадии тоже нередко отрицательна, тогда как в начале болезни она в большинстве случаев положительна, даже в миелобластах без зернистости.
Прогноз определяется возрастом больного и тем, получена или не получена ремиссия. Гораздо меньшее значение, чем при остром лимфобластном лейкозе, имеет распространенность процесса (исходный уровень лейкоцитов, инфильтрация костного мозга). Правда, содержание лейкоцитов ниже 2Ю3 (2000) в 1 мкл с глубокой нейтропенией или выше 5·104 (50 000) в 1 мкл неблагоприятно.
Возрастной фактор коррелирует и с полнотой ремиссии, и с продолжительностью жизни: в молодом возрасте прогноз несколько лучше.
Частота ремиссий при остром миелобластном и миеломонобластном остром лейкозе составляет в условиях современной терапии 60—80% [Rai, Holland, 1981]. Продолжительность ремиссии достигает 12—24 мес, а при ней продолжительность жизни больных может превышать 3 года. Выздоравливают до 10% больных ссех возрастов.
Острый промиелоцитарный лейкоз
В 1957 г. Hillestad выделена самостоятельная форма острого лейкоза, для которой характерны особая морфология бластных клеток, содержащих обильную крупную зернисоость, тяжелый геморрагический синдром и быстрота течения. Название промиелоцитарный лейкоз получил изза внешнего сходства опухолевых клеток с промиелоцитами: крупная обильная зернистость заполняет цитоплазму и располагается на ядре. Однако ядро этих клеток атипично и по всем остальным морфологическим особенностям, в частности гистохимическим, они отличаются от промиелоцитов.
В нашей стране острый промиелоцитарный лейкоз впервые описали Е. Б. Владимирская и Л. Б. Юшкевич в 1964гг. У детей этот лейкоз встречается очень редко, у взрослых — в 3,8% случаев [Тихонова Л. Ю., 1978]. Особенностикклинической картины острого промиелоцитарного лейкоза заключаются в выраженности геморрагического синдрома, который часто бывает первым признаком болезни. Геморрагии возникают на местах травм; в половине наших наблюдений отмечались маточные, носовые кровотечения, кровоподтеки; они появились у ряда больных на фоне умеренной тромбоцитопении — выше 2·104 в 1 мкл (более 20000 в 1 мкл), а в отдельных случаях—и выше 1Ю5 в 1 мкл (более 100000 в 1 мкл).
Первые признаки кровоточивости нередко возникают за несколько месяцев до появления выраженнйй клинической картины, а признаки опухолевой интоксикации, слабость и потливость нарастают медленно. Об этом же свидетельствует наблюдение за развитием рецидиаа. Масса опухоли, судя по инфильтрации костного мозга^ долго остается относительно небольшой. Процент бластных клеток в костном мозге даже в конце болезни обычно не более 75—85, а инфильтрация трубчатых костей бластными клетками нередко отсутствует. Лимфатические узлы практически не вовлекаются, редко увеличиваются селезенка и печень. Все это позволяет отнести острый промиелоцитарный лейкоз к медленным лейкозами.
Яркая картина болезни, которую обычно видит врач, часто предсаавляет собой ее финал на фоне еще относительно умеренного бластоза костного мозга.
В патогенезе геморрагического синдрома при этой форме лейкоза, по-видимому, решающая роль принадлежит ДВС. Иногда этот процесс становится бурным и непрекращающимся и заканчивается молниеноснйй смертью больных от кровоизлияния в мозг.
Картина крови. Выражен полиморфизм бластных клеток. Многие клетки имеют цитоплазматические выросты, напоминающие псевдоподии. Цитоплазма окрашивается в голубой цвет различных оттенков (по Маю — Грюнвальду или Романовскому — Гимзе). Обычно она густо заполнена довольно крупной полиморфной фиолетовобурой зернистостью, многочисленной и на ядрах. В ряде клеток имеется два типа гранул: более крупные — темнофиолетовые и более мелкие — фиолетоворозовые. В цитоплазме лейкозных клеток нередко обнаруживаются тельца Ауэра. Исследование телец Ауэра при остром промиелоцитарном лейкозе методом электронной микроскопии показало, что это трубчатые структуры — скопления микротрубочек диаметром 15 нм, возможно, производные эндоплазматического ретикулума; при этом лейкозе в отличие от острого миелобластного трубочки ориентированы гексагонально [Tullier, BretonGorious, 1978]. Другие азурофильные гранулы при этой форме лейкоза бывают двух видов: одни круглые гомогенные, другие — с редкими миелиновыми фигурами [BretonGorius, Houssay, 1973].
По особенностям морфологии лейкозных клеток выделяют два варианта острого промиелоцитарного лейкоза: типичный — макрогранулярный (рис. 73, 74 — клетки в световом и электронном микроскопе; см. на цвет. вкл.) и микрогранулярный, который встречается приблизительно в 20% всех случаев данной формы лейкоза [McKenna et al., 1982]. В типичном варианте основную массу лейкозных клеток составляют элементы, имеющие зернистость, похожую по размерам на зернистость базофилов и тучных клеток, и лишь небольшой процент — элементы с мелкой, иногда пылевидной азурофильной зернистостью. При варианте, определяемом как микрогранулярный, такие мелкозернистые клетки преобладают. Они отличаются, кроме того, небольшими размерами, неправильными контурами, уродливостью ядер, часто дву или многодольчатых. При микрогранулярном варианте чаще, чем при макрогранулярном, наблюдаются лейкоцитоз в крови и выход лейкозных клеток в кровь. Цитохимическая характеристика макрогранулярных и микрогранулярных клеток острого промиелоцитарного лейкоаа совпадает: резко положительная реакция на пероксидазу, липиды, высокая активность хлорацетатэстеразы; реакция на альфанафтилэстеразу невысокая и не подавляемая фторидом натрия. Реакция на кислые сульфатированные мукополисахариды при микрогранулярном варианте не проверялась, но отдельные клетки с мелкой азурофильной зернистостью рри типичной форме острого промиелоцитарного лейкоза, как было отмечено (М. И. Броиштенн), дают наиболее яркую реакцию этого типа.
Начало острого промиелоцитарного лейкоза часто сопровождается нормальными или слегка сниженными показателями красной крови — в половине случаев уровень гемоглобина выше 100 г/л (60 ед). Содержание тромбоцитов у преобладающего большинства больных значительно снижено. Число лейкоцитов, как правило, также значительно снижено (менее 1·103 в 1 мкл).
Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза возможна уже на основании обынного анализа морфологии лейкозных клеток. Цитохимический тест подтверждает диагноз: гранулы патологических клеток содержат кислые сульфатированные мукополисахариды (М. И. Бронштейн). Эттт тест специфичен для острого промиелоцитарного лейкоза. Вместе с тем кислые сульфатированные мукополисахариды не являются новым субстратом, свойственным только лейкемической клетке; в малом количестве это вещество определяется с помощью включения ^SC^ в миелобласты и промиелоциты нормального костного мозга [Law et al., 1973]. Специфична цитогенетика клеток (см. Цитогенетика гемобластозов).
Течение острого промиелоцитарного лейкоза до использования средств борьбы с кровоточивостью и рубомицина отличалось необыкновенной злокачественностью: нарастлл геморрагический синдром, появлялись некрозы в горле, больных изнуряли проливные поты и лихорадка. Тяжелый токсикоз иногда за несколько дней приводил к шоку. В среднем болезнь продолжалась около 1 мес; 70% больных умирали от кровоизлияния в мозг.
В развитии и геморрагий, и токсикоза важная роль принадлежит самим лейкозным клеткам, содержащим и на поверхности, и в цитоплазматических гранулах избыток тромбопластина [Quigley, 1967; Gralnick, Tan, 1974]. Распад этих клеток, выход тромбопластина и лизосомальных протеаз провоцирует ДВС. О роли лейкозных клеток говорит резкое изменение картины болезни после начала эффективной цитостатической терапии (см. главу Лечение острых лейкозов): иногда уже на 2й день падает температура и прекращается кровоточивость, хотя никакого восстановления кроветворения еще нет, а реализуется лишь цитостатический эффект.
Микрогранулярный вариант острого промиелоцитарного лейкоза приходится дифференцировать с вариантом миеломонобластного лййкоза, характеризующимся сходной морфологией клеток и таким же, как при промиелоцитарном лейкозе, синдромом ДВС. Дифференциальным признаком служат цитохимические особенности клеток; яркая реакция на альфанафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия, положительна у миеломоноцитарных клеток в отличие от промиелоцитарных Отличают острый промиелоцитарный ч сходный с ним миеломонобластный вариантоострого лейкоза и особенности роста фибробластов костного мозга в культуре: при остром промиеооцитарном лейкозе они практически не дают роста в монослойной культуре, тогда как фибробласты костного мозга при остром миеломонобластном лейкозе, внешне подобном промиелоцитарному, хорошо растут in vitro [Домрачева Е. В. и др., 1982].
Отдельные исследователи [Guattrin, 1973] пытаются отграничить от острого промиелоцитарного лейкоза острый базофильноклеточный лейкоз, опираясь на цитохимические методы. По их данным, этот вариант лейкоза имеет и клинические особенности, отличающие его тт промиелоцитарного: течет без выраж геморрагического синдрома, без ДВСсиндрома.
Нам приходилось несколько раз наблюдать острый лейкоз, бластные клет торого содержали обильную базофильную зернистость. Однако идентифицирова клетки как базофилы нам не удалось. От клеток острого промиелоцитарного л< они отличались отрицательной реакцией на кислые сульфатированные муке сахариды.
Прогноз. В прошлом на фоне применения только бмеркаптоп;
и преднизолона частота ремиссий достигала 10—12% [Weil et aL, 1 Сейчас частота ремиссий, по данным разных авторов, превышает 80% | ting et al., 1981]. Участились случаи многолетнего течения процесса, i ремиссия составляет 2—3 года и более.
Острый монобластный лейкоз
Среди острых лейкозов монобластная форма наблюдается у 6,3% ss лых (наши данные) и у 2,6% детей [Haghbin, 1975].
Клиническая картина этой формы лейкоза мало ттлича от острого миелобластного лейкоза, хотя чаще выражены интоксик:
и гипертермия. Несколько чаще наблюдаются осложнения, связаннь нейтропенией, а среди них — преимущественно некротические измен< слизистой оболочки рта и глотки. Им в известной мере способствует рактерная для этой формы острого лейкоза лейкемическая инфильтрс десен, ведущая к гипертрофии сосочков. Гингивит может быть обусловл! самой нейтропенией.
При монобластном остром лейкозе процесс локализуется в основ в костном мозге, но отдельные группы лимфатических узлов и селезе могут бытьуувеличены. Нередко развивается инфильтрация миндалин и сен, а на поздних этапах прогрессии возможно появление инфильтратов всех внутренних органах и лейкемидов в коже, на серозных оболоч
Картина крови. Этот лейкоз представлен крупными бластнь клетками, имеющими бобовидное, с неглубоким вдавлением, нежностр турное ядро с несколькими нуклеолами; цитоплазма этих клеток мены чем у моноцита, но больше, чем у миелобласта; ее цвет бывает разных i тенков — от сероголубооо до интенсивно синего; она нередко содерж скудную пылевидную азурофильную зернистость (см. рис. 73). Иногда так клетки встречаются только в костном мозге, а в крови имеются более зрел элементы, напоминающие моноциты, иногда почти ничем не отличимые них. На рис. 75 приведена электронограмма монобласта. Встречаются cj чаи монобластного лейкоза с нейтрофилезом в крови и с омоложение] лейкограммы до миелоцитов. Количество тромбоцитов обычно снижаете
При монобластном лейкозе в крови и костном мозге могут быть блас ные клетки с круглым ядром и узким ободком цитоплазмы,ии только цит химические особенности свидетельствуют об их принадлежности к элеме там моноцитарной природы.
Особенностью этой формы острого лейкоза является цитохимическс характеристика моноцитарных элементов: они дают положительную реакци на несеецифическую анафтилэстеразу и анафтилэстеразу, подавляему фторидом натрия. Пероксидаза и фосфолипиды в этих клетках скудш В отдельных случаях монобласты могут содержать хлорацетатэстеразу не содержать (или содержать очень мало) анафтилэстеразу — это свид< тельство незрелости элементов моноцитарного ряда.
В сыворотке и моче больных монобластным и миеломонобластным леи козами содержится много лизоцима (мурамидазы) — фермента, которьп богаты нормальные моноциты [Яворковский Л. И., Гранте 1971.1. В ряде случаев острого монобластного и миеломонобластного лейкоза описано появление парапротеина в сыворотке (иммуноглобулин G или М);
его содержание уменьшалось по мере снижения процента бластных клеток, он исчезал в ремиссии [Alien et al., 1973]. В подобных случаях иммунофлюоресцентным методом было показано, что иммуноглобулины находятся на лейкозных клетках [Law et al., 1976]. Остается неясным, какие клетки продуцируют парапротеин при остром миеломонобластном лейкозе, так как лимфоцитоза и повышения уровня плазматических клеоок при этом не наблюдалось; не исключено, что способность синтезировать иммуноглобулин могут приобрести лейкозные миеломонобласты в результате разрепрессирования неактивных генов.
Частота полных ремиссий при остром монобластном лейкозе условиях современной терапии такая же, как при остром миелобластном лейкозе, — более 60% [Weinstein et al„ 1980].