Геморрагический васкулит (геморрагический иммунный микротромбоваскулит, болезнь шенлейна—геноха)
Геморрагический васкулит (ГВ) — одно из самых распространенных и хорошо известных геморрагических заболеваний, в основе которого лежит множественный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутренних органов. Болезнь чаще встречается в детском возрасте и среди детей моложе 14 лет регистрируются с частотой 23—25 на 10 000 [Папаян А. В., 1982].
Этиология, патогенез. В настоящее время доказана принадлежность ГВ к иммунокомплексным заболеваниям, при которых микрососуды подвергаются асептическмму воспалению с более или менее глубокой деструкцией стенок, тромбированием и образованием вследствие повреждающего действия циркулирующих низкомолекулярных иммунных комплексов и активированных компонентов системы комплемента [Воробьев А. И. и др., 1979, и др.].
При эквимолярном соотношении антигена и антител в плазме образующиеся комплексы антиген—антитело, как известно, преципитируют и элиминируются из циркуляции фагоцитирующими клетками. Растворимые или циркулирующие комплексы образуются при значительном количсственном несоответствии антигена и антител. При преобладании антигена образуются низкомолекулярные комплексы, а при избытке антител — высокомолекулярные.
Высокомолекулярные комплексы малопатогенны, а низкомолекулярные и активируемый ими комплемент вызывают микротромбоваскулиты с фибриноидным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции, геморрагиями, глубокими дистрофическими изменениями вплоть до некрозов. Процесс во многих отношениях сходен с синдромом диссеминированного внутриоосудистого свертывания, которым он часто осложняется, но отличается мелкоочаговостью поражения, пристеночностью свертывания крови, преобладанием на всех этапах гиперкоагуляционных сдвигов и повышенным (реже нормальным) содержанием фибриногена и других факторов свертывания в плазме, отсутствием тромбоцитопении потребления. Его правильнее называть микротромбоваскулитом [Баркаган 3. С., 1981]. Если у больного возникают признаки коагуло и тромбоцитопении потребления, то ГВ осложнился синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Иммунокомплексное проражение сосудов при ГВ неспецифично, его могут спровоцировать различные факторы — вирусные и бактериальные (стрептококковые) инфекции, прививки; лекарственная аллергия, пищевые продукты, паразитарные инвазии, холод. Дебют васкулита и его обострения часто сопровождаются крапивницей и другими аллергическими сыпями.
Клиника. Различают кожный, составной синдромы ГВ, а также абдоминальный с коликой и кишечными кровотечениями, почечный, протекающий как острый гломерулонефрит, иногда с нефротическим синдромом, злокачественный с молниеносным течением (чаще у детей). Кожносуставную форму часто называют простой.
Все перечисленные синдромы могут сочетаться, а при рецидивирующем течении болезн каждый раз проявляется либо одним и тем же, либо разными синдромами. Различают острые (с молниеносным вариантом), хронические и рецидивирующие формы с более или менее продолжительными ремиссиями.
Эта традиционная классификация далеко не полностью отражает ряд важных характеристик заболевания, не дает представления о многих его параметрах, важных для понимания клинической картины и правильного лечения. В частности, в современных условиях важно выделять участившуюся кожнонекротическую форму, подвиды болезни с холодовыми отеками и крапивницей, иммунной тромбоцитопенией, гемолизом; нужно четко отграничивать формы с поликлональной криоглобулинемией, очень упорные, не поддающиеся терапии гепарином и иммунодепрессантами [Баркаган 3. С., 1981; Баркаган 3. С. и др., 1982]. При криоглобулинемической форме чаще наблюдаются синдром Рейно, холодовая крапивница, отек Квинке.
При гмморрагическом васкулите могут поражаться сосуды любой области, в том числе легких [Насонова В. А., Спасская П. А., 1961], мозга и его оболочек [Трошин В. Д., 1960, и др.;].
Кожный синдром наиболее част, он симметрично поражает конечности, ягодицы, реже туловище. Возникает папулезногеморрагическая сыпь, иногда с уртикарными элементами (рис. 184). Высыпания мономорфны, сначала имеют отчетливую воспалительную основу, в тяжелых случаях осложняются центральными некрозами и покрываются корочками, надолго оставляют пигментацию. При надавливании элементы сыпи не исчезают.
Суставной синдром возникает часто вместе с кожным или спустя несколько часов или дней после него в виде болей разной интенсивности в крупных суставах (коленных и др.). Через несколько дней боль проходит, но при новой волне высыпаний может возникнуть опять. В ряде случаев суставное поражение бывает стойким и упорным, напоминает ревматоидный полиартрит.
Абдоминальный синдром чаще наблюдается в детском возрасте (у 54— 72% больных), приблизительно у /з ои преобладает в клинической картине, в ряде случаев предшествует кожным изменениям, что очень затрудняет диагностику [Данилина 3. А. 1961; Нетахата Ж. Н., Зубова В. А., 1966; 1969, Miller, 1973, и др.]. Основной признак—сильные боли в животе, постоянные или схваткообразные, иногда настолько интенсивные, что больные корчатся в постели и в течение многих часов кричат. Боль обусловлена кровоизлияниями в стенку кишки, геморрагиями в субсерозный слой и брыжейку. Эти кровоизлияния могут сочетаться с геморрагическим пропитыванием кишечной стенки и слизистой оболочки, кровотечениями из нее и из участков некроза, кровавой рвотой, меленой или свежей кровью в кале, а также ложными позывами с частым стулом или, наоборот, с его задержкой. С самого начала определяются лихорадка, более или менее выраженный лейкоцитоз. При обильных кровотечениях развиваются коллапс и острая постгеморрагическая анемия. В некоторых случаях частая рвота приводит к большой потере жидкости и хлоридов. В коагулограмме определяются гипертромбоцитоз и гиперкоагуляция.
У значительной части больных абдоминальный синдром непродолжителен и проходит самостоятельно за 2—3 дня. Периоды сильной боли могут чередоваться с совершенно безболевыми промежутками, продолжающимися около 1—3 ч. Это облегчает дифференцировку абдоминального синдрома с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. Особенно трудна такая дифференцировка у больных без кожносуставных проявлений и с симптомами раздражения брюшины. Чаще абдоминальный синдром имитирует острую кишечную непроходимость (инвагинацию), аппендицит, перекрут кисты яичника, прободение язвы кишечника.
Дифференциальная диагностика трудна еще и потому, что сам геморрагический васкулит может стать причиной всех перечисленных хирургических заболеваний органов брюшной полости. Так, например, описано немало случаев инвагинации и непроходимости кишки в связи со сдавливанием или закрытием ее просвета гематомой (особенно у детей моложе 2 лет), некроза кишки и ее перфорации, острого аппендицита и других осложнений, требовавших ургентного хирургического вмешательства [Данилина 3. А., 1961; Ксензов Д. Г., 1959; Матвеев М. П., 1971; Prison, Vives, 1969, и др.]. Трудности дифференциальной диагностики в подобной ситуации приводят к тому, что часть больных геморрагическим васкулитом подвергаются необоснованным хирургическим вмешательствам. Однако эта ошибка все же менее трагична, чем отказ от вмешательства с ссылкой на васкулит при инвагинации и (или) некрозе кишки.
У взрослых больных абдоминальный синдром наблюдается реже и в большинстве случаев не служит основанием для диагностической лапаротомии, редко осложняется кишечной непроходимостью и перитонитом. В пожилом возрасте иногда наблюдается абдоминальный вариант болезни с неопределенными и не всегда выраженными болями в животе и упорным кишечным кровотечением, источник которого не удается определить. В поисках злокачественного новообразования, латентной язвы кишки или кровоточащего полипа.в подобных случаях нередко идут на пробную лапаротомию и широкую ревизию органов брюшной полости. В пожилом возрасте при геморрагическом васкулите такая операция, не дающая никаких ощутимых результатов, заканчивается, как правило, атонией кишечника и динамической кишечной непроходимостью, резким усилением общей интоксикации, присоединением сердечнососудистой недостаточности и смертью больного. Между тем правильное распознавание в подобных случаях болезни Шенлейна—Геноха или даже проведение пробного курса лечения этой болезни в диагностически неясных случаях позволяет быстро купировать все симптомы и избежать непоказанного и опасного хирургического вмешательства. На лапаротомию мы решаемся лишь тогда, когда пробный курс лечения геморрагического васкулита оказывается безуспешным.
Почечный синдром обнаруживается у /g—/^ больных и чаще развивается по типу острого или хронического гломерулонефрита с микро или макрогематурией, протеинурией (от 0,33 до 30 %„ белка в моче), цилиндрурией. Артериальная гипертония при этой форме нефрита редка. Возможен нефротический синдром. Поражение почек часто возникает не сразу, а через 1—4 нед после начала заболевания. Признаки нефрита могут сохраняться лишь несколько недель или месяцев, но бывает и затяжное или хроническое течение заболевания, что резко ухудшает прогноз. У части больных быстро прогрессирует поражение почек с исходом в уремию в первые 2 года заболевания. В целом поражение почек — потенциально опасное проявление геморрагического васкулита, в связи с чем лечащий врач должен очень внимательно следить за составом мочи и функцией почек на всем протяжении заболевания. Страдают преимущественно клубочки, в которых отмечаются гиперцеллюлярность эндотелия, интра и экстракапиллярная клеточная пролиферация, поражение клеток и фибриллярного вещества мезангиума, отложение в капиллярах фибрина и масс тромбоиитов [Тареева И. Е., Ленчик В. Н., 1972; Панченко М. Д., 1976; Vernier et al., 1961]. Иммунофлюоресцентное исследование выявляет отложение иммуноглобулиновых комплексов в клубочках [Панченко М. Д. и др., 1976; Bardaге et al., 1975]. Интенсивность этого иммунного повреждения и последующего микротромбирования капиллярной сети почки определяет тяжесть поражения органа и зачастую общий исход заболевания. Наиболее опасен подострый нефрит (экстракапиллярный вариант) с очень высокой гипертензией. Однако в большинстве случаев гематурия и протеинурия быстро проходят.
Значительно реже выявляются сосудистое поражение легких, дающее иногда смертельное легочное кровотечение [Насонова В. А., Спасская П. А. 1961], и церебральная форма болезни с головными болями, менингеальными симптомами (геморрагии в оболочки мозга), эпилептиформными припадками [Матвеев М. П., Потанин Н. В., 1966, 1971].
Часто отмечаются повышение температуры (вначале до 38—39°С, затем субфебриальная), небольшой и непостоянный начальный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение содержания а^ и углобулннов в сыворотке, гиперфибриногенемия.
Вследствие кровопотери возникают анемия и ретикулоцитоз.
Диагностика. Ушла в прошлое классическая формулировка, согласно которой болезнь Шенлейна—Геноха отличается от других геморрагических диатезов отсутствием выраженных нарушений свертывающей системы крови. Традиционные параметры коагулограммы (время свертывания крови, время рекальцификации, потребление протромбина и т. д.) действительно не выявляют таких нарушений, но они легко и четко регистрируются с помощью высокочувствительных стандартизированных проб типа аутокоагуляционного теста и всех проб, применяемых для диагностики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания — определения продуктов деградации фибрина, продуктов паракоагуляции и фибринмономерных комплексов, содержания в плазме свободных пластиночных факторов 4 и 3, спонтанной агрегации тромбоцитов и фрагментации эритроцитов, потребления антитромбина III и т. д. [Баркаган Л. 3., 1977, 1980].
Важное значение для оценки тяжести и варианта процесса имеют:
1) количественное определениессодержания фактора Виллебранда в плазме. Его уровень, как показали работы О. А. Цигулевой (1982) и Л. 3. Баркагана (1982), при ГВ закономерно повышается (в 1,5—3 раза и более), причем повышение соответствует тяжести и распространенности поражения микрососудов (напомним, что эндотелий сосудов — единственное место синтеза фактора Виллебранда);
2) определение содержания в плазме циркулирующих иммунных комплексов, подтверждающее связь заболевания с этим базисным механизмом. При ГВ уровень этих комплексов в плазме, как правило, повышен, хотя не выявляется соответствия между этим повышением и тяжестью болезни;
3) выявление гиперфибриногенемии, повышенного содержания в плазме ctg и "углобулинов, а также а,кислого гликопротеина. Определения эти важны и потому, что при очень высоком содержании в плазме белков острой фазы гепаринотерапия становится менее эффективной, поскольку эти белки связывают много гепарина; 4) определение в сыворотке криоглобулинов, позволяющее распознать криоглобулинемическую форму болезни. Важно путем охлаждения сыворотки, начиная с 37°С, установить, при какой температуре образуется белковый осадок. Необходимо учитывать, что чем выше содержение криоглобулинов, тем при более высокой температуре образуется преципитат. Дополнительно можно использовать СИАтест, положительный результат которого говорит о том, что в состав криоглобулинов входит много иммуноглобулина М;
5) определение антитромбина III и гепаринорезистентности плазмы [Бишевский К. М., 1978], позволяющее подобрать необходимую дозу гепарина и установить, имеются ли показания для удаления из крови больного белков острой фазы, мешающих терапевтическому действию этого препарата.
Указанные исследования доступны, но редко выполняются при ГВ, хотя намного облегчюют лечение этих больных.
Лечение. Обязательны госпитализация и соблюдение постельного режима не менее 3 нед. Следует всячески избегать охлаждения и дополнительной сенсибилизации больных пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Из рациона исключают какао, кофе, шоколад, цитрусовые, свежие ягоды (земляника, клубника и др.) и блюда из них, а также индивидуально непереносимые виды пищи.
Следует избегать назначения антибиотиков, сульфаниламидов и других аллергизирующих препаратов (в том числе всех витаминов), способных поддерживать ГВ или провоцировать его обострение. Малоаллергизирующие антибиотики (цепорин, рифампицин) назначают лишь при фоновых или сопутствующих острых инфекционных заболеваниях (крупозная пневмония и др.). Суставной синдром, повышение температуры тела, лейкоцитоз и увеличение СОЭ не служат показанием для назначения антибиотиков и других антибактериальных препаратов, так как они обусловлены иммунным асептическим воспалением.
Антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, тавегил и др.) в настоящее время почти не применяются. Не оправдано назначение препаратов кальция, аскорбиновой кислоты и рутина.
Пытались лечить геморрагический васкулит преднизолоном и другими глюкокортикоидами в средних и больших дозах (до 1,5 мг/кг). Однако такое лечение не оправдало возлагавшихся на него надежд: оно иногда уменьшает кожносуставные проявления болезни, но не ускоряет выздоровление, не уменьшает частоту последующих рецидивов и обострении, не предупреждает и не облегчает нефрит [Тареева И. Е., Ленчик В. И., 1972;
Харитонова А. В., 1976]. Вместе с тем глюкокортикостероиды повышают свертываемость крови, ингибируют фибринолиз, усугубляют синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Их применение без прикрытия достаточными дозами антикоагулянтов нецелесообразно.
Мы кратковременно (на 3—5 дней) назначаем преднизолон в средних дозах, при особо тяжелом и остром заболевании, очень резких воспалительных сдвигах — большой гиперфибриногенемии, высоком содержании Одглобулинов в сыворотке, СОЭ выше 40 мм/ч. Обязательн прикрытие такого лечения достаточными дозами гепарина, поскольку преднизолон может усиливать свертывание крови в пораженных сосудах и блокаду, микроциркуляции.
В последние годы широко применяется гепаринотерапия геморрагического васкулита, которая рассматривается как базисный метод лечения [Папаян А. В. и др., 1976; Баркаган Л. 3., 1977; Плахута Т. Г., 1977]. Высокая эффективность такого лечения несомненна, но положительный результат достигается только при правильном индивидуальном подборе доз препарата, обеспечении равномерности его действия в течение суток, правильном лабораторном контроле за гипокоагуляционным эффектом и при необходимости своевременном дополнительном введении антитромбина III [Баркаган 3. С. и др., 1979].
Гепаринотерапия по методике, разработанной Л. 3. Баркаганом (1977), проводится под контролем аутокоагуляционного теста, этаноловой и протаминсульфатной проб. Гепарин назначают в начальной дозе 300— 400 ЕД/ (кг·сут). Для равномерности действия его вводят либо капельно через катетер в вену, либо через каждые б ч в равных дозах под кожу живота (оба способа можно комбинировать). Свертываемость проверяют перед очередным введением препарата.
Следует особо подчеркнуть, что внутривенное введение гепарина через каждые 4 ч не обеспечивает при геморрагическом васкулите нужной гипокоагуляции, поскольку действие введенного таким путем препарата часто уже не регистрируется через 2/а—3 ч. Предпочтительнее подкожное введение гепарина.
Часто доза гепарина 300—400 ЕД/кг оказывается недостаточной, так как не дает должной гипокоагуляции. В указанной ситуации дозу препарата постепенно увеличивают по 100 ЕД/(кгсут). В ряде случаев необходимый гипокоагуляционный и терапевтический эффект (снижение показаний аутокоагуляционного теста и активированного парциального тромбопластинового времени в 2 раза) достигается лишь при повышении суточной дозы препарата до 800 ЕД/кг, т. е. 40 000 ЕД/сут для больного массой 50 кг. Неэффективность и такой дозы чаще обусловлена высоким содержанием в плазме белков острой фазы, связывающих гепарин (об их уровне косвенно можно судить по концентрации в плазме фибриногена и наличию криоглобулинов в сыворотке), либо дефицитом антитромбина III, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена. В этом случае дополнительно назначают ежедневные струйные переливания свежезамороженной плазмы (см. Лччение ДВСсиндрома) по 300—400 мл в течение 3—4 дней, применяют гепаринотерапию в сочетании с внутривенными капельными введениями никотиновой кислоты в максимально переносимых дозах. Никотиновая кислота способствует деблокированию микроциркуляции путем активации фибринолиза.
При выраженном воспалительном компоненте, высоком уровне в крови фибриногена, ааглобулинов и резко увеличенной СОЭ можно проводить кратковременные (5дневные) курсы преднизолонотерапии — по 0,5— 0,7 мг/(кг·сут) с перерывами в 5 дней. В ряде случаев, чтобы избежать назначения глюкокортикостероидов, мы предпочитаем раньше испытать нестероидные противовоспалительные средства, лучше всего вольтарен и индометацин в обычных дозах. Они купируют артральгический синдром, снижают агрегацию тромбоцитов, благоприятно действуют на течение васкулита. Однако базисной терапией, эффективной при правильном подборе дозы в 80% случаев (а при абдоминальной форме еще чаще), остается лечение гепарином. Остальные перечисленные выше препараты назначают дополнительно. К вспомогательным средствмм, благоприятно влияющим на микроциркуляцию, следует отнести также трентал и фентоламин.
Особенно плохо поддаются терапии формы с высоким содержанием в сыворотке крови криоглобулинов (с синдромом Рейно, холодовой крапивницей, отеком Квинке и др.). При выявлении криоглобулинемии, а также при формах с резко увеличенной СОЭ (более 50 мм/ч) и высоким содержанием в крови белков острой фазы показан курс лечебного плазмафереза (в сочетании с гепаринотерапией, трансфузиями свежезамороженной плазмы, применением никотиновой кислоты). Наши наблюдения [Баркаган 3. С. и др., 1982, 1983], как и сообщения многих других исследователей, покгзывают, что плазмаферез подчас обрываетннаиболее упорные разновидности ГВ, ликвидирует криоглобулинемию и ее клинические проявления. Повторять курсы плазмафереза приходится через каждые 8—12 мес, иногда 4—5 раз. В таких упорных случаях болезни полезна также комбинированная терапия гепарином и иммунодепрессантами (азатиоприн и др.), так же как и при других иммунных заболеваниях.
При правильном лечении быстрее всего обычно устраняется абдоминальный синдром, интенсивность которого часто уменьшается уже через несколько часов после начала внутривенной инфузии гепарина. Наиболее упорны, кроме диспротеинемических и криоглобулинемических форм, как ни странно, простые (кожносуставные) варианты васкулита. В этих случаях в нашей клинике успешно применяются локальные воздействия на места наибольших высыпаний, для чего на отдельные поля производят аппликации 50% димексида с гепарином или вольтареном, электрофорез с этими же препаратами.
Периодическое появление небольшого количества элементов сыпи на голенях и стопах, без другой симптоматики вообще часто не подлежит терапии. Иногда их лечат локальными аппликациями. Эти высыпания безопасны и через некоторое время проходят самопроизвольно.
При ГВ не следует назначать викасол, антигистаминные препараты, ингибиторы фибринолиза (еаминокапроновая кислота и др.); они либо бесполезны, либо вредны, как и все витаминные препараты, кроме никотиновой кислоты.
Мы неоднократно наблюдали обострения и рецидивы ГВ, связанные с психоэмоциональными реакциями, истерическим фоном, стрессовыми ситуациями. Обеспечение больному психологического покоя, назначение при необходимости седативных средств и транквилизаторов повышают эффективность комплексной терапии.
В профилактике обострении и рецидивов болезни важную роль играют предупреждение обострении очаговой инфекции, отказ от антибиотиков и других препаратов без веских показаний, применение в случае крайней необходимости малоаллергизирующих и не вызывающих дисбактериоза препаратов (особенно нежелателен прием тетрациклинов, левомицетина и др.), исключение контакта и аллергенами, в том числе медикаментозными. Больным противопоказаны прививки и, пробы с бактериальными антигенами (туберкулиновые, Бюрне и др.), поскольку они нередко вызывают тяжелые рецидивы болезни. Рецидивы могут провоцировать также охлаждение, физические нагрузки, нарушения питания, алкоголь.