Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковиц)
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — заболевание, характеризующееся интенсивной агрегацией тромбоцитов, множественным микротромбообразованием, закупоркой мелких артерий и артериол, вторичным неиммунным гемолизом, тромбоцитопенией потребления, ишемическим поражением мозга, почек, печени, сердца и других органов. Болезнь впервые описана в 1925 г. Мошковиц (Е. Moschcowitz).
ТТП долго нечетко отграничивалась от других микротромбоваскулитов — микроангиопатической гемолитической анемии, гемолитикоуремического синдрома, узелкового периартериита, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, в связи с чем данные о ее патогенезе, морфологической характеристике и клинике оказались весьма неоднородными и во многом противоречивыми, а критерии диагностики — размытыми. Лишь после открытия в последнем десятилетии ведущей роли плазменных белковых дефектов в патогенезе дисфункции тромбоцитов и множественного тромбообразования_ при ТТП диагностика и терапия болезни Мошковиц были поставлены на достаточно прочную основу.
Этиология ТТП неизвестна. Гипотезы о вирусной, иммунной и ферментопатической природе болезни пока не получили подтверждения.
Патогенез: остро возникающее интенсивное тромбирование мелких артерий и артериол разных органов агрегатами тромбоцитов и гиалиноподобной белковой массой, состоящей в основном из компонентов цитоплазмы и гранул тромбоцитов, р1Сглобулина [Neame et al., 1973; Kwaan, 1979;
Berkowitz et al., 1979, и др.]. Эти белковые депозиты обнаруживаются как в просвете сосудов, так и субэндотелиально; в отличие от тромбов другого генеза в их составе обнаруживается лишь небольшое количество фибриногена и его дериватов. От других микротромбоваскулитов (инфекционных, иммунных и др.) процесс отличается отсутствием скольконибудь выраженной воспалительной реакции в зоне тромбирования, отсутствием в депозитах иммунных комплексов, компонентов системы комплемента, скоплений лейкоцитов. По всем этим признакам ТТП отличается от микроангиопатической гемолитической анемии, гемолитикоуремического синдрома, узелкового периартериита, болезни Шенлейна — Геноха, сосудистого поражения при системной красной волчанке и геморрагических лихорадках.
Современное обследование не позволяет также связать с иммунным процессом и другие проявления ТТП — гемолитическую анемию (проба Кумбса и гемолизатагрегационный тест отрицательны), тромбоцитопению (она связана с интенсивным депонированием тромбоцитов в местах тромбообразования, а не с действием антитромбоцитарных антител). Описывавшиеся ранее иммунные нарушения при ТТП объясняются ошибочной диагностикой — отнесением к этой болезни иммунных микротромбоваскулитов.
Центральное место в патогенезе ТТП занимает интенсивная спонтанная агрегация тромбоцитов в сосудистом русле, ведущая к множественной закупорке мелких артерий и артериол пластиночными .тромбами. Происхождение этого феномена остается во многом не ясным, но в последние годы расшифрованы важные стороны патогенеза болезни, позволившие поставить на прочную основу ее диагностику и разработать принципиально новые способы лечения этого тяжелого недуга.
В частности, в настоящее время установлено, что плазма больных , ТТП содержит мощный агрегирующий агент и вызывает интенсивную агрегацию введенных в нее нормальных отмытых тромбоцитов человека;
эта агрегация не подавляется ацетилсалициловой кислотой, дипиридамолом, сульфинпиразоном и простациклином, но полностью блокируется как in vitro, так и в кровяном русле больных донорской плазмой (нативной разных сроков хранения, свежезамороженной и др.); плазменный фактор, вызывающий у больных интенсивную агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, является недиализирующим белком, лишенным ферментных свойств и не ингибирующимся диизопропилфлюорофосфатом, компеексом гепаринантитромбин III и гирудином. Он не адсорбируется гидроокисью алюминия и остается в надосадочной части плазмы при криопреципитации. Источник этого белка и механизм появления его в крови больных остаются неизвестными. Свертывания крови эоот белок не вызывает. В плазме здоровых людей (доноров) содержатся белки или 2 субфракции одного белка, обозначаемые как ингибитор Бернса—Лайна [Byrnes, Lian, 1979], полностью блокирующие действие указанного выше агреганта на тромбоциты как in vitro, так и in vivo. Основная субфракция этого ингибитора выделена в очищенном виде; она является белком (молекулярная масса около 180000), специфически блокирующим патологическую агрегацию кровяных пластинок и тромбообразование у больных ТТП, но не влияющим на взаимодействие тромбоцитов с физиологическими стимуляторами агрегации — АДФ, тромбином, коллагеном и др. [Lian et al., 1981]. В плазме больных ТТП этот ингибитор дефектен и не функционирует, что играет ведущую роль в развитии множественного пластиночного тромбообразования. Замещение этого фактора обрывает ТТП и спасает больных от смерти.
Таким образом, центральное место в патогенезе ТТП занимают белковые сдвиги, вызывающие массивное пластиночное тромбообразование. Имеются также данные о том, что плазма больных ТТП ингибирует простациклиновую активность и в ней отсутствует активность, стимулирующая освобождение простациклина из эндотелия в кровь [Mashin et al., 1980, 1982].
Свертывание крови, по единодушному мнению всех современных исследователей, у большинства больных ТТП выражено слабо, не играет существенной роли в патогенезе болезни и является вторичным (связанным в основном с гемолизом) феноменом, блокирование которого гепарином и другими способами не обрывает тромботического процесса, прогрессирование болезни и не предотвращает летальный исход [Neame et al., 1973; Jaffe et al., 1973; Nalbandian et al., 1979; Byrnes, Lian, 1979, и др.]. В отличие от многих других микротромбоваскулитов ТТП не может трактоваться в патогенетическом плане как один из вариантов синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания даже тогда, когда этот синдром в достаточно выраженной форме наслаивается на основной процесс (в виде гипофибриногенемии, коагулопатии потребления и т. д.). Такой подход принципиально важен для правильной ориентировки врача и спасения жизни больного, поскольку терапия, направленная на ликвидацию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при ТТП всегда неэффективна.
Гемолиз при ТТП обусловлен мацерацией эритроцитов в сосудистом русле в местах тромбообразования; он сопровождается анемизацией, повышением содержания в плазме свободного гемоглобина и неконъюгированного бдлирубина, желтухой. Тромбоцитопения обусловлена интенсивной убылью кровяных пластинок в тромбы. Продолжительность жизни тромбоцитов в циркуляции укорочена до 10—36 ч, тромбоцитопоэз усилен.
Патогенез остальных проявлений ТТП связан с ишемизацией органов вследствие множественного тромбирования сосудов.
Клиника. ТТП — быстро прогрессирующее и в большинстве случаев острое заболевание, поражающее людей разного возраста. Среди больных преобладают лица в возрасте от 10 до 50 лет, у женщин заболевание встречается несколько чаще. Болезнь начинается внезапно среди полного здоровья или вскоре после острых респираторных или кишечных заболеваний. Развернутой клинической картине нередко предшествуют продромальные явления — слабость, быстрая утомляемость, головная боль, потеря аппетита, тошнота, иногда рвота, боли в животе и грудной клетке, неправильного типа лихорадка, нарушения зрения, появление на коже петехий и синяков. Вскоре эти явления сменяются развернутой картиной болезни с лихорадкой, геморрагическим синдромом (петехий, синяки, носовые и желудочнокишечные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоточивость десен, реже кровохарканье и др.), изменчивой и сложной неврологической симптоматикой — дезориентация атаксия, заторможенная речь, гемипарезы и гемиплегии, тремор, нечеткость и затуманенность зрения, диплопия, судороги, стппор, летаргия, иногда острые психические нарушения, в тяжелых случаях — коматозное состояние. Возникают Тромбоцитопения разной выраженности (чаще число тромбоцитов от 20 до 70·10s/л), острая неимунная гемолитическая анемия со снижением уровня гемоглобина до 40— 80 г/л, ретикулоцитозом, повышением содержания непрямого билирубина и свободного гемоглобина в плазме (сыворотке), часто бывает поражение почек (белок, эритроциты и цилиндры в моче, начальная олигурия с гемоглобинурией или без нее). Помимо этих основных симптомов, часты различные абдоминальные признаки — боль в животе, подчас с картиной острого живота, мелена, гепатоспленомегалия. Возможна надпочечниковая недостаточность — гипотония, ишемизация других органов.
Лабораторное исследование выявляет анемию с фрагментацией эритроцитов (шизоцитоз), ретикулоцитоз, тромбоцитопению, в миелограмме — раздражение эритроидного и мегакариоцитарного ростков, гипербилирубинемию, при тяжелом поражении почек — повышение уровня остаточного азота и мочевины в сыворотке.
При исследовании системы гемостаза выявляется интенсивная спонтанная агрегация тромбоцитов, которая более отчетливо видна при содержании тромбоцитов в крови более 40·Ю^/л. Однако и при глубокой тромбоцитопении в мазках и при фазовоконтрастном исследовании в камере Горяева обнаруживаются большие тромбоцитарные агрегаты. У половины больных нарушений свертывающей системы крови не бывает — уровень фибриногена, факторов VIII и V, показатели парциального тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового тестов остаются нормальными или почти не нарушаются, в плазме не увеличивается содержание растворимых фибринмономерных комплексов (отрицательные этаноловый и протаминсульфатный тесты) и продуктов деградации фибриногена. Еще у /з больных обнаруживаются слабо выраженные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания, и лишь в отдельных случаях по всем перечисленным выше параметрам определяется этот типичный синдром, выраженность которого соответствует тяжести гемолиза. Блокирование синдрома не препятствует прогрессированию заболевания и не улучшает прогноз (см. Лечение).
Изучение кинетики тромбоцитов и фибриногена показывает, что у большинства больных ТТП избирательно резко повышено потребление тромбоцитов и укорочена продолжительность их жизни, тогда как потребление фибриногена остается нормальным или возрастает лишь слегка (кроме редких случаев с выраженным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Этим ТТП отличается от многих других микротромбоваскулитов и тромбогеморрагических феноменов.
Иммунологическое обследование больных ТТП не выявляет антиэритроцитарных и антитромбоцитарных антител, LEклеток, феномена розеткообразования, антинуклеарных антител, что имеет дифференциальнодиагностическое значение, облегчает отграничение ТТП от ряда иммунных заболеваний и синдромов.
Дигностика. Совокупность перечисленных выше клинических и лабораторных проявлений болезни дает Достаточные основания для предварительного отграничения ТТП от других микротромбоваскулитов, иммунных цитопений с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гемолитических и тромбогемолитических процессов. Однако для верификации диагноза необходимо выявить типичные тромбоцитарногиалиновые тромбы в мелких артериях и артериолах при отсутствии воспалительных изменений в стенках затромбировавшихся сосудов и в периваскулярном пространстве. Для этого производят биопсию участков кожи в местах кровоизлияний или десны (характерные тромбы выявляются и в биоптатах костного мозга), нужно установить способность бестромбоцитной плазмы больного вызывать агрегацию отмытых нормальных тромбоцитов человека, возможность блокировать эту агрегацию не ацетилсалициловой кислотой, а нормальной бестромбоцитной плазмой, добавленной к такой же плазме больного. Диагностическое значение имеет купирование болезни масиивным заменным переливанием нативной или лиофилизированной донорской плазмы. Перечисленные критерии достаточны для четкого отграничения ТТП от всех других множественных тромбозов, микротромбоваскулитов, нарушений гемостаза при иммунных и иммуннокомплексных заболеваниях.
Течение, прогноз. В большинстве случаев ТТП — острое, неуклонно прогрессирующее (иногда с кратковременными, не. более нескольких дней улучшениями состояния) заболевание. До последнего времени прогноз, как правило, был неблагоприятен. Летальность превышала 90%, причем около 80% больных умирало в течение первых 3 мес, даже первых 2 нед после появления симптомов ТТП, изредка бывает волнообразное затяжное течение (} год и более).
Современные^ методы адекватной заместительной терапии вкорне изменили течение и прогноз ТТП. При раннем начале такого лечения и настойчивом его проведении в большинстве случаев удается добиться полного излечения и свести летальность почти к нулю.
Терапия. Лечение ТТП гормональными препаратами (преднизолоном и др.), ингибиторами агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон и др.), гепарином и другими антикоагулянтами, спленэктомией и многими другими способами существенно не влияет на течение заболевания и >не улучшает его прогноза. Имеющиеся в литературе отдельные сообщения о благоприятном влиянии указанных методов лечения, видимо, связаны с ошибочной диагностикой, — отнесением к ТТП других микротромбоваскулитов. Дальнейшие наблюдения, более верифицированные, показали неэффективность такого лечения.
Жизнь больных спасают лишь массивные заменные трансфузии нативнои или лиофилизированнои донорской плазмы. Чем тяжелее состояние больного,. тем большее количество плазмы нужно ввести для купировнния болезни. В тяжелых случаях в первые сутки переливают 2500—3000 мл плазмы, удалив методом плазмафереза не менее 1500 мл плазмы. Больных помещают в палату интенсивной терапии, обеспечивают контроль центрального венозного давления. Ежедневно вводят затем по 750 мл донорской плазмы до получения полной клиникогематологической ремиссии. После наступления ремиссии переходят на поддерживающие трансфузии (500 мл плазмы ежедневно в течение 10—14 дней). После этого прекращают транс фузионную терапию и продолжают наблюдение за больным. В случае возобновления симптомов болезни, снижения содержания тромбоцитов в крови, усиления гемолиза проводят повторные курсы трансфузионной терапии плазмой.
При невозможности производить плазмаферез осуществляют заменные гемотрансфузии, восполняя удаленную кровь частично эритроцитной массой, частично плазмой. Гематокрит поддерживается на уровне 32% и выше.
Больным с выраженным сопутствующим синдромом диссеминирвванного внурисосудистого свертывания дополнительно можно назначать гепарин по 5000 ЕД подкожно (в область живота) 4 раза в сутки.
Исход ТТП во многом зависит от времени начала трансфузионной терапии. Ее нужно начинать возможно раньше, до развития тяжелых, подчас необратимых, ишемических явлений в головном мозге, почках, мышце сердца и других органах. Не слеуует тратить время на, как правило, безуспешные попытки лечить больного дезагрегантами, антикоагулянтами и фибринолитическими препаратами. В ряде случаев такое лечение лишь отягощает состояние больного, усиливая коагуляционные нарушения и геморрагический синдром.