Тромбофилий, связанные с дефицитом антитромбина iii
Генетически обусловленные (первичные) формы
В эту группу включаются все виды наследственной недостаточности основного физиологического антикоагулянта — антитромбина III (AT III] с выраженной наклонностью к множественным рецидивирующим тромбоэмболиям и инфарктам органов.
AT III — плазменный (Хдглобулин, блокирующий тромбин и другие активированные ферментные факторы свертывания — Ха, IXa, XIa, XIIa, Vila; он же является основным плазменным кофактором гепарина (см. с. 150, т. I). Без AT III антикоагулянтное действие гепарина почти не проявляется, что доказано на системе гепарин—тромбин—фибриноген, при искусственном удалении из нормальной плазмы AT III а также на плазме больных с глубоким дефицитом AT III [Баркаган 3. С. и др., 1978, 1979, 1982; Бишевский К. М., 1982, и др.].
Комплекс гепарин—AT III фиксируется в значительном количестве на эндотелии, что играет важную роль в поддержании тромборезистентности интимы кровеносных сосудов [Hiebert, Jaques, 1976: Glimelius et al., 1978; Engelberg, 1980]. Вместе с тем гепарин ускоряет катаболизм AT III, усиливает его протеолиз тромбином [Collen et al., 1977; Marciniac, 1981, и др.]. Период полувыведения AT 111 из циркуляции составляет, по данным Collen и соавт. (1977), 2,83 ± 0,26 дня, а по данным Tenborg и соавт.
(1981),— от 3,4 до 4,8 дня. При внутрисосудистом евертывании крови, массивных тромбозах, лечении гепарином эти сроки значительно сокращаются, в связи с чем содержание AT III в плазме вторично снижается.
Этиология и патогенез. Тромбофилия—аутосомнодоминантно наследуемое заболевание с разной пенетрантностью патологического гена. Впервые как самостоятельное заболевание она описана в 1965 г. Egeberg, после чего в литературе появилось очень большое число сообщений как о семейных, так и о спорадических (мутантных) формах первичного дефицита AT III. В СССР первый случай диагностирован 3. С. Баркаганом и соавт. в 1978 г., затем авторы наблюдали ряд аналогичных больных. Семейную форму болезни описали также В. К. Альпидовский и соавт.
(1982).
В большинстве случаев тромбофилия связана с нарушением синтеза AT III, при котором в одинаковой степени снижены функциональная активность этого антикоагулянта и содержание в плазме его антигена. Однако изредка встречаются антигенпозитивные формы, при которых низкая функциональная активность AT III сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием в плазме его антигена, что свидетельствует о сохраненной продукции в организме аномальной, не функционирующей как антикоагулянт, молекулы AT III [Sas et al., 1974, 1975; Wolf et al., 1979; Penner et al., 1979; Matsuo et al., 1979; Tran et al., 1979; Barbui, 1981]. В связи с этим Sas и соавт. (1980) предлагают выделять два основных типа дефицита AT III:
классический, с одинаковым снижением уровня по функциональным и иммунологическим показателям, и наследственные аномалии молекулы AT III. В обеих группах дополнительно определяется гетерогенность по сродству AT III к гепарину, что обнаруживается при электрофорезе на гепаринизированном агарозном геле.
Распространенность генетически обусловленной тромбофилии пока точно не установлена, поскольку выявляются в основном лишь наиболее тяжелые (клинически выраженные) ее формы. По ориентировочным выборочным данным, их частота колеблется от 1 :5000 до 1 : 2000 семей, но среди больных с венозным тромбозом и эмболией легочной артерии дефицит AT Ш выявляется в 2—3% случаев [Лагутина Н. Я., Федулова Г. А., 1982; Marx, 1981; Thaler, Lechner, 1981]. Среди всех наследственных коагулопатий, включая гемофилию, дефицит AT III — наиболее частая патология. Наши наблюдения показывают, что наряду с клинически четко выраженной тяжелой тромбофилией широко распространены стертые и инаппарантные формы болезни. При них спонтанные тромбоэмболии редки или отсутствуют,нно легко возникают под влиянием дополнительных провоцирующих факторов — хирургических вмешательств, травм, беременности и родов, иммобилизации конечностей и др.
Клиническая картина тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболий в бассейне легочной артерии и других сосудов, инфарктов органов (легких, миокарда, мозга, почек и др.), развивающихся в сравнительно молодом .возрасте и отличающихся более или менее выраженной резистентностью к гепаринотерапии. Чем значительнее дефицит AT III, тем раньше проявляется болезнь и тем тяжелее она протекает.
Наиболее тяжелы гомозих^отные формы болезни, обусловленные двойным наследованием болезни от обоих родителей (чаще при кровнородственных браках). В подобной ситуации уровень AT III в плазме ребенка не превышает 2—3%, что ведет к раннему развитию смертельных тромбоэмболий. Mendelsohn и соавт. (1976) описали ребенка с двойной тромбофилической наследственностью (уровень AT III в плазме ниже 2%), умершего в 8 мес вследствие множественных рецидивирующих тромбозов и эмболий.
При клинически выраженной гетерозиготной форме болезни уровень AT III в плазме колеблется в пределах от 20 до 35% и тромбоэмболический синдром обычно дебютирует в возрасте между 16 и 30—35 годами. Лишь в одном известном нам случае мутантная форма тромбофилии с уровнем AT III около 25% проявилась тяжелыми тромбозами магистральных вен и эмболией легочной артерии в 3летнем возрасте [Баркаган Л. 3., 1983].
Первые тромбозы при дефиците AT III возникают либо спонтанно, либо под влиянием провоцирующих факторов — значительного физического напряжения, резкого охлаждения или перегревания, травм и хирургических вмешательств, во время беременности, особенно осложненной токсикозом, после родов. Дебют болезни может быть связан и с медицинскими вмешательствами, повышающими тромбогенный потенциал крови, — приемом синтетических прогестинов (противозачаточных препаратов инфекундина, местранола и др.), внутривенными введениями еаминокапроновой кислоты и концентратов плазменных факторов свертывания (особенно PPSB), катетеризацией сосудов, наложением артериовенозных шунтов и т. д.
Первыми чаще всего тромбируются подкожные и глубокие вены нижних конечностей и тазовой области, но болезнь может начаться тромбозом любой локализации. Тромботические эпизоды повторяются с большей или меньшей частотой (светлые промежутки продолжаются от нескольких дней до недель и месяцев), причем в процесс вовлекаются все новые и но.вые сосуды. Нередко одновременно или почти одновременно тромбируются сосуды разной локализации и калибра, чем подтверждается системность заболевания.
Серьезность прогноза определяется частыми тромбоэмболиями легочной артерии и ее ветвей, являющимися основной причиной скоропостижных летальных исходов, а также развитием тяжелых ишемий, некрозов и инфарктов органов.
Следующее наблюдение иллюстрирует типичную клиническую картину болезни.
Больной Щ. М., художник, обратился в нашу клинику в связи с рецидивирующими тромбозами сосудов разной локализации, трактовавшимися как проявление системного тромбангиита (болезни Бюргера). В 19летнем возрасте после физической нагрузки и переохлаждения впервые тромбировалась подкожная вена в нижней трети левого бедра, появился отек лодыжки. Через 3 мес тромбированную вену иссекли, но отек конечности нарастал, в связи с чем был заподозрен, а затем подтвержден тромбоз глубокой вены. Осенью следующего года без видимой причины возник флеботромбоз глубоких вен правой голени и правого бедра. С 1971 г. часто обращался к врачам по поводу повторяющихся множественных тромбозов вен нижних, а затем и верхних конечностей. В 1973 г. на фоне продолжающихся рецидивирующих тромбозов развилась трофическая язва нижней трети левой голени. Лечение гепарином и антикоагулянтами непрямого действия было неэффективным. Осенью 1973 г. в возрасте 26 лет перенес переднеперегородочный инфаркт миокарда, в 1974 г. — тромбоэмболию в бассейне легочной артерии с крупным инфарктом легкого, а в конце этого же года — повторный трансмуральный инфаркт миокарда. В последующие годы систематически (с перерывами от нескольких дней до нескольких недель) появлялись свежие тромбы в венах верхних и нижних конечностей. Лечение стрептазой давало выраженный, но временный эффект. Гепарин, короткие курсы лечения непрямыми антикоагулянтами (до l/^ мес), дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), делагил, азатиоприн, продектин, венорутон Рис. 183. Влияние нарастающих концентрации гепарина на тромбиновое время свертывания у больных с наследственным дефицитом антитромбина III. К — контрольные параметры, полученные на нормальной донорской плазме; / — показатели у больного Щ. М.; 2 — у больного К. Т.; 3 — нормализация действия гепарина после возмещения антитромбина III.
Отек нижних конечностей, больше левой, большая трофическая язва левой голени, окруженная истонченной пигментированной кожей. На тыле обеих кистей, ладонной поверхности правого предплечья и внутренней поверхности правого бедра свежие венозные тромбы. Тоны сердца приглушены, на ЭКГ остаточные изменения после инфаркта миокарда. Патологии других органов не выявлено.
При исследовании системы гемостаза на фоне умеренной общей гиперкоагуляции (укорочение силиконового времени плазмы и др.), повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов и некоторого снижения фибринолитической активности в эуглобулиновом тесте выявлено резко выраженное, сохраняющееся при повторных исследованиях снижение содержания AT III в плазме. Очень значительным оказалось снижение антикоагулянтного действия гепарина как в опытах in vitro (гепаринтромбиновый тест по К. М. Бишевскому, 1979), так и при внутривенном введении этого антикоагулянта. Добавление к плазме больного гемопрепаратов, содержащих AT III, как и внутривенное введение их больному, временно устраняли все эти нарушения (рис. 183). На фоне такой заместительной терапии немедленно обрывался тромботический процесс и восстанавливалось антикоагулянтное действие гепарина.
В последующие 5 лет комплексная терапия с обязательным ранним введением при первом же появлении свежих тромбов плазмы, содержащей AT III, неизменно обрывала тромботический процесс. На фоне такой превентивной терапии состояние больного остается удовлетворительным и он сохраняет трудоспособность.
Иная клиническая картина заболевания была в следующем наблюдении.
Больной К. Т., 22 лет, матрос. В марте 1977 г. перенес острый тромбоз глубоких вен правой голени, лечился в хирургическом отделении портовой больницы. В июне 1978 г. в рейсе во время шторма (физическаянагрузка, охлаждение) потерял сознание. Затем периодически возникали парестезии по лввому и правому гемитипу. Был госпитализирован в Роттердаме, где наблюдались приступы эпилепсии и возник спастический парапарез нижних" конечностей. Ангиографически диагностированы тромбоз сагиттального синуса, участки ишемии в обоих полушариях мозга. Через месяц выписан из госпиталя и с лёгким спастическим парапарезом доставлен на родину; продолжал лечение у невропатологов. Через 2 нед остро возникли боли в правом паху, был госпитализирован в связи с тромбозом правой бедренной вены. В больнице, несмотря на лечение антикоагулянтами, тромбоз распространился на подвздошную вену. Через 2 нед после выписки из больницы развился тромбоз левой бедренной вены, а затем подкожной вены в области левой голени. Гепаринотерапия не препятствовала появлению новых тромбов и их прогрессированию.
Семейный анамнез: отец больного умер в возрасте 31 года от тромбоэмболии легочной артерии.
С явлениями рецидивирующего тромботического процесса, спастического парапареза нижних конечностей и симптоматической эпилепсии больной направлен в нашу клинику.
При исследовании системы гемостаза выявлены признаки гиперкоагуляции в общих коагуляционных тестах (аутокоагулограмма, силиконовое время плазмы, парциальный тромбопластиновый тест и др.), выраженное снижение уровня AT III в плазме (около 30—35%), ослабление антикоагулянтного действия гепарина. Все эти нарушения устранялись добавлением к плазме больного или трансфузиями замороженной донорской плазмы. После комплексной трансфузионнозаместительной и антикоагулянтной терапии состояние больного значительно улучшилось, тремботический процесс купировался, приступы эпилепсии прекратились, парапарез почти полностью исчез. В настоящее время по месту жительства продолжается комплексная превентивная терапия, состояние больного остается вполне удовлетворительным, хотя дефицит AT III сохраняется.
Еще у одного наблюдавшегося нами больного 36 лет с пограничной формой тромбофилии (уровень AT III в плазме 45—55%) процесс начался с острого тромбоза мезентериальной артерии и некроза 1,5 м тонкой кишки после едва заметного ушиба. В послеоперационном периоде наблюдались повторные тромбозы, развился перитонит с затяжным и крайне тяжелым синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Из агонального состояния больной бьы выведен интенсивной антибиотической терапией с замещением AT III большими дозами лиофилизированной плазмы и одновременным введением гепарина. В настоящее время продолжается превентивная терапия малыми дозами непрямых антикоагулянтов, анаболическими стероидами и тренталом.
Столь же драматичны и разнообразны по клинике случаи тромбофилии, описываемые другими авторами. Так, Nagy и соавт. (1975) сообщили о венгерской семье с наследственным дефицитом AT III, в которойуу 2 сестер и брата с детского возраста наблюдались рецидивирующие тромбозы глубоких вен нижних конечностей. Одна из сестер умерла в 17летнем возрасте от массивного тромбоза бедренной и нижней полой вены,, осложнившегося некрозом сигмовидной кишки и перитонитом, а брат умер от тромбоза мозговых сосудов. У матери найден сниженный уровень AT III без клинических проявлений.
В семье, описанной Garvalho, Ellman (1976), отец умер от тромбоэмболии легочной артерии в 38 лет, дочь страдала тромбозами вен с 18 лет и также умерла от эмболии легочной артерии; сын пробанда жив, но с 21 года страдает флеботромбозами, осложнявшимися тромбоэмболиями ветвей легочной артерии.
В целом тромбозы разной локализации создают при тромбофилии пеструю палитру органных проявлений, имеющих общий фундамент — первичный дефицит ATIII.
Наряду с тяжелыми формами болезни (гомо и гетерозиготной), о которых шла речь выше, целесообразно, на наш взгляд, выделение пограничной с уровнем AT III в пределах от 45 до 65% и потенциальной с уровнем AT III между 65 и 85% в межтромботическом (холодном) периоде, не требующем лечения.
При пограничной форме спонтанные тромбозы редки и немногочисленны, появляются в более позднем возрасте, чем при тяжелой тромбофилии. Иногда они вовсе отсутствуют, но закономерно возникают под влиянием дополнительных тромбогенных воздействий и заболеваний (см. выше). После устранения этих влияний тромботический процесс не продолжается, как при тяжелой форме, а угасает либо дает очень редкие рецидивы. У таких больных спровоцировать тромбоз очень легко — вены часто тромбируются, после обычных внутривенных инъекций, и каждо введение иглы в вену таит в себе опасность тромбоза. В результате лечения различных предшествующих заболеваний все вены оказываются закупоренными и становится невозможным дальнейшее внтуривенное введение лекарств. Сохранение вен у больных, страдающих как дефицитом AT III, так и другими видами тромбофилии, приобретает в наши дни все большую и большую актуальность, что следует учитывать при планировании терапевтических воздействий. В частности, важно отказаться от множества внутривенных инъекций, тщательно учитывать тромботический анамнез, в том числе закупорку вен после инъекций, трудность получения крови из вены вследствие быстрого свертывания в игле и т д. Врачи часто оставляют без внимания сообщения больных о непереносимости внутривенных вмешательств.
При потенциальной форме болезни тромбозы возникают лишь тогда, когда уровень AT III вблизи нижней границы нормы (75—85%) под влиянием какихлибо дополнительных воздействий снижается. Такое дополнительное снижение уровня AT III закономерно наступает на 3—5й день после больших операций, при токсикозах беременности и после родов, при септицемии и шоковых состояниях, кровотечениях, введениях больших доз несбалансированных, т. е. не содержащих AT III, гемопрепаратов (PPSB, криопреципитат, фибриноген), вследствие введения синтетических прогестинов и ряда других причин, в том числе и интенсивного или длительного применения гепарина, под влиянием которого усиливается катаболизм AT III.
Таким образом, потенциальная тромбофилия должна рассматриваться как предтромботическое состояние, при котором реальная угроза тромбоэмболий возникает под влиянием факторов, дополнительно снижающих уровень AT III в плазме,
Следует особо подчеркнуть, что по1раничные и потенциальные формы тромбофилии нельзя считать легкими или скрытыми, поскольку любой эпизод тромбоэмболии и при этих формах может оказаться фатальным или стать причиной инвалидности (вследствие паралича, инфарктов органов и т. д.).
В связи с серьезностью прогноза больных со всеми разновидностями тромбофилии надо активно выявлять и обеспечивать им диспансерное наблюдение. Важно проводить лабораторное обследование всех родствен. ников выявленных больных.
Диагностика базируется на тщательном изучении индивидуального и семейного тромботического анамнеза, учете не только явных тромбоэмболий, но и таких малых проявлении, как тромбирование вен после инъекций, появление асимметричного отека конечностей к вечеру или после нескольких часов пребывания в сидячем положении, ощущение отсиживания всегда в одной и той же ноге тромбозы при беременности, после хирургических вмешательств и травм, а также вследстие приема гормональных противозачаточных препаратов. Диагноз становится более вероятным при выявлении резкого ослабления антикоагулянтного действия гепарина, хотя гепаринорезистентность может быть обусловлена и другими причинами [Баркаган 3. С. и др., 1982].
Диагноз подтверждается только количестенным определением в плазме AT III, для чего используют функциональные коагуляционные, амидолитические (в том числе и на хромогенных субстратах) и иммунологические методы [Балуда В. П. и др., 1980; Lolton et al., 1978; Odegard, Abildgaard, 1979; King et al.,11980, и др.]. Тромбофилии, обусловленные молекулярными аномалиями AT III, иммунологическими методами не диагностируются, так как уровень антигена AT III остается нормальным. Результаты функциональных определений могут искажать гепаринотерапия, а также присутствие в плазме большого количества продуктов расщепления фибриногена фибрина плазмином (продуктов деградации фибриногена). Кроме того, глубокая депрессия AT III в плазме может возникать вторично вследствие развития массивных тромбозов, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, тяжелых поражениях печени, нефротическом синдроме, системных васкулитах. Диагноз первичной (наследственной) тромбофилии может считаться доказанным лишь при стабильном сохранении низкого уровня AT III в межтромбоиическом периоде, при отсутствии фоновых заболеваний и вне антикоагулянтной и трансфузионной терапии.
Вторая важная лабораторная характеристика тромбофилии — резкое ослабление антикоагулянтного действия гепарина как в опытах in vitro, так и при внутривенном введении. Наиболее четко этот феномен выявляется с помощью серийного гепаринтромбинового теста, один из вариантов которого разработан К. М. Бишевским (1979). Менее точные результаты дает тест толерантности плазмы к гепарину, хотя при выраженном дефиците AT III он резко нарушается.
Определение гепаринорезистентности имеет самостоятельное диагностическое значение, поскольку при тромбофилии отмечается значительная гетерогенность AT III по сродству к гепарину [Wolf et aL, 1979; Sas et al., 1980, и др.]. Последнее может снижаться значительно больше, чем уровень AT III в плазме, что важно учитывать при лечении больных и оценке реальной тромбогенной опасности. При диагностике и в процессе лечения тромбофилии важно параллельно исследовать как содержание в плазме AT III, так и показания гепаринтромбинового теста, на основе которого вычисляются индекс активации антитромбина и антитромбиновый резерв плазмы. Повышенная гепаринорезистентность может усугубляться поступлением из тканей в кровь белков острой фазы (а,кислого гликопротеина и др.), что характерно для тяжелых деструктивных и воспалительных процессов в органах. Действие гепарина может ослабляться также парапротеинемией, криоглобулинемией и другими белковыми аномалиями [Баркаган 3. С. и др., 1981, 1982]. Эти белки либо связывают гепарин, блокируя его взаимодействие с AT III, либо ингибируют комплекс AT III — гепарин.
Возможность длительного латентного течения болезни и неожиданного дебюта тромбоэмболического синдрома под влиянием факторов, вызывающих дополнительную депрессию AT III, требует включения определения AT III и гепаринорезистентности в общую коагулограмму, выполняемую перед хирургическими вмешательствами, при обследовании беременных, особенно перед родами, при назначении синтетических прогестинов, а также во всех других потенциально тромбогенных ситуациях (строгий постельный режим, иммобилизация конечностей и т. д.). Особое внимание уделяют больным с тромботическими эпизодами в анамнезе, в том числе после внутривенных вмешательств, а также кровнымрродственникам выявленных больных тромбофилией. Такому же обследованию подлежат больные перед установкой сосудистого катетера, артериовенозным шунтированием, протезированием сосудов и клапанов сердца и многими другими вмешательствами на сосудах и сердце;
Лечение, профилактика. Основным методом патогенетической терапии и профилактики тромбоэмболий при тромбофилии является замещение AT III. Исследования, проведенные в нашей клинике [Баркаган 3. С., 1976; Баркаган 3. С. и др., 1978], показали особую целесообразность при всех видах тромбофилии трансфузий предварительно глубоко замороженной (лиофилизированной) донорской плазмы, поскольку в процессе замораживания значительно повышается активность AT III и стимулируются другие антитромботические свойства препарата (см. раздел лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания). После размораживания и подогрева такую плазму немедленно вводят внутривенно струйно. Если до этого больному не вводили гепарин, то вместе с первой порцией свежезамороженной плазмы вводят небольшую активирующую дозу этого препарата (5000 ЕД).
Если больной уже получал интенсивную гепаринотерапию, не эффективную изза дефицита AT III, то его введение с плазмой может сразу же вызвать глубокую гипокоагуляцию и даже геморрагические осложнения, л Чтобы избежать такой передозировки гемопрепараты, содержащие AT III, вводят tae ранее чем через 2—3 ч после последнего введения гепарина. В дальнейшем комбинированная терапия лиофилизированной плазмой и гепарином остается под контролем общих коагуляционных тестов — активированного парциального тромбопластинового времени или редуцированной аутокоагулограммы (см. главу Методология диагностики нарушений гемостаза). Терапевтический эффект обычно достигается тогда, когда время коагуляции удлиняется в этих тестах в 2—3 раза и поддерживается на этом уровне на всем протяжении лечения.
Дозы плазмы зависят от клинической ситуации и дефицита AT III. При массивных тромбозах магистральных сосудов и опасных для жизни эмболических осложнениях в первые сутки вводят в 2—3 приема 800— 1200 мл плазмы, а затем ежедневно по 400 мл. При менее выраженных тромбозах в первые дни ежедневно вводят по 400 мл свежезамороженной плазмы, а затем делают поддерживающие трансфузии один раз в 2—4 дня.
При более легкой тромбофилии выраженный терапевтический эффект достигается даже небольшими дозами лиофилизированной плазмы (по 200 мл через 1—2 дня) в сочетании с подкожным введением в переднюю брюшную стенку малых доз гепарина (по 5000 ЕД 3—4 раза в сутки). Такую терапию важно начинать как можно раньше — при первых, даже самых незначительных, обострениях тромботического процесса, что обрывает его дальнейшее прогрессирование.
При отсутствии лиофилизированной плазмы возможна заместительная терапия нативной или сухой донорской плазмой, хотя она менее надежна и требует больших доз препаратов.
В последние годы за рубежом (ФРГ, Швеция, Голландия, Япония) начался выпуск сухих концентрированных препаратов AT III или комплекса AT III—гепарин, проведена определенная работа по стандартизации этих препаратов [Kirkwood et al., 1980; Tenberg et al., 1981; Sakuragawa, 1981, и др.]. Они дозируются в единицах активности или коцентрационных единицах — К/ед — количество AT III, которое содержится в 1 л стандартной донорской плазмы). Перед употреблением сухой AT III растворяют в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят внутривенно. Для лучшей стабилизации препарата некоторые авторы рекомендуют смешивать его с 10—20%. альбумином в равных объемах. Создание концентрированных препаратов AT III открывает новые перспективы терапии первичных и симптоматических тромбофилии.
При тяжелой тромбоэмболии, в частности легочной артерии, к базисной заместительной и антикоагулянтной терапии добавляют препараты фибринолитического действия — стрептокиназу или урокиназу внутривенно в средних или больших дозах (в зависимости от тяжести процесса). Особенно эффективны проведение этих препаратов с помощью сосудистого катетера к месту закупорки сосуда и одновременное механическое разрушение катетером эмбола в легочном стволе, что способствует.быстрейшей реканализации сосуда [Малиновский Н. Н. и др., 1980, и др.].
С профилактической целью при тромбофилии производят трансфузии замороженной плазмы (по 200—300 мл через день) в сочетании с подкожным введением маленьких доз гепарина (по 5000 ЕД дважды в сутки) до и после хирургическхх вмешательств, в послеродовом периоде, после травм и в других тромбогенных ситуациях. Применение гепарина без плазмы малоэффективно и может усугубить дефицит AT III.
В комплексной терапии и профилактике применяют также некоторые дезагреганты и препараты сосудистого действия, чаще дипиридамол, папаверин и трентал, хотя их эффективность при дефиците AT III не доказана. Они показаны при выявлении у больного повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловую кислоту и другие ингибиторы циклооксигеназы при первичном дефиците AT III не следует применять, поскольку даже в малых дозах и при прерывистом введении они ингибируют синтез не только тромбоксана, но и простациклина, снижая тем самым тромборезистентность эндотелия сосудов [Preston et al., 1981].
В долгосрочной терапии и профилактике тромбозов у больных с дефицитом AT III широко используется также длительный (в течение месяцев и лет) прием малых доз антикоагулянтов непрямого действия — пелентана, синкумара, варфарина и др. У некоторых больных с наследственной тромбофилией длительный прием антикоагулянтов непрямого действия приводит к заметному нарастанию концентрации AT III в плазме и уменьшению частоты тромбозов [Marcinaac et al., 1974; Tullis, Watanabe, 1978], хотя у других больных такого эффекта не было [Laharnague et al., 1980]. Мы наблюдали значительное повышение уровня AT III в плазме после длительного приема синкумара (по 4 мг — 1 таблетка в день) лишь у одного больного с первичной тромбофилией. Не исключено, что непрямые антикоагулянты могут облегчать тромбофилию, воздействуя на другие звенья системы гемостаза.
Имеются также сообщения о благоприятном влиянии длительной терапии анаболическими стероидами продленного действия — станазололом и др. IWaker et al., 1975; Jarrett et al., 1977; Aiach, 1980]. Препараты вводят внутримышечно 2—3 раза в месяц в течение года и более либо прерывистыми 2—3месячными курсами.