Предыдущая     |         Содержание     |    следующая

Геморрагический синдром, обусловленный гепарином

Гепарин при неправильном и недостаточно контролируемом применении может стать причиной как геморрагических, так и тромботических осложнений (последние рассматриваются в главах о тромбофилических состояниях и диссеминированном внутрисосудистом свертывании).

Геморрагии, вызываемые гепарином, можно подразделить на локальные, возникающие в местах введения препарата, и генерализованные, связанные с его действием на всю систему гемостаза.

Локальные геморрагии образуются лишь при подкожном или внутримышечном введении препарата, а при внутривенном они не формируются (за исключением случаев сквозного прокалывания вены и частичного попадания гепарина в периваскулярное пространство).

Выраженность локальных геморрагий зависит от свойств примененного препарата (натриевая соль дает большие геморрагии, чем кальциевая), техники его введения — подбора игл, травматичности инъекций, перемещения конца иглы в ткани, дозы препарата, а также свойств и васкуляризации тканей, куда вводят гепарин. От свойств тканей зависят скорость резорбции гепарина в кровоток, продолжительность действия после инъекции. При внутримышечных введениях препарата образующиеся кровоизлияния изза большей васкуляризации ткани бывают значительно большими (хотя и менее заметными), чем при подкожных. Резорбция гепарина из мышцы происходит в 2—2/а ряза бсстрее, чем из подкожной клетчатки, но при образовании гематомы в области инъекции она резко замедляется. Дозировать препарат и создать управляемую гипокоагуляцию при внутримышечном введении очень трудно, а образование глубоких гематом, иногда превращающихся в инфильтраты, создает неудобства для практического использования этой методики.

В последние годы такой способ введения гепарина используется в ведущих центрах все реже и реже; не фигурирует он и в рекомендациях рабочей группы Международного комитета по тромбозам и гемостазу (1978). Подкожные введения гепарина широко используют для профилактики и лечения тромбозов и синдромов диссеминированного внутрисосудистого свертывания. По принятой в настоящее время методике Kokkar (1975, 1977, 1980), препарат вводят в подкожную клетчатку живота ниже пппка, в участки, где не проходят крупные вены. Используют хорошо заточенные тонкие иглы, концы которых погружают в глубь подкожной жировой клетчатки (при слишком поверхностном введении образуются более крупные кровоизлияния). Подкожная клетчатка живота наименее васкуляризирована, что обеспечивает медленную резорбцию препарата, позволяет вводить его 2—4 раза в сутки, добиваться равномерного действия на систему свертывания крови. Имеете с тем инъекции в область живота наименее болезненны.

Однако бывает индивидуальная непереносимость гепарина; подкожное введение препарата сопровождается острой болью, развитием геморрагий и даже некрозов кожи над ними (типа феномена Санарелли—Швартцманна).

Генерализованное геморрагическое действие гепарина связано либо с его передозировкой, либо с нераспознанными фоновыми нарушениями гемостаза, при которых введения гепарина противопоказаны.

Дозирование гепарина сталкивается с большими трудностями и не поддается никаким априорным расчетам, поскольку его гипокоагуляционный эффект варьирует в очень больших пределах и зависит от содержания в плазме больного антитромбина III (без антитромбина гепарин почти не оказывает антикоагулянтного действия и эту резистентность нельзя преодолеть наращиванием дозы препарата), содержания в крови белков острой фазы, связывающих и инактивирующих гепарин, и фиксации комплекса антитромбин III — гепарин на сосудистом эндотелии. Дозирование гепарина в единицах на килограмм массы тела сугубо ориентировочное, пригодное только для расчета начальной пробной дозы. Такая исходная доза чаще составляет 300 ед/(кг·сут). Затем в зависимости от гипокоагуляционного эффекта и цели применения препарата эту дозу либо увеличивают (иногда в 2—3 раза), либо снижают. Следует помнить, что и увеличение дозы не всегда оказывается эффективным и может даже истощить запасы антитромбина III. В ряде случаев полезнее дополнительное введение в организм гемопрепаратов, содержащих антитромбин III (например, замороженной плазмы lit) 3. С. Баркагану и соавт., 1978, 1979), либо удаление из крови больного белков острой фазы и парапротеинов (плазмаферез). Эти воздействия восстанавливают чувствительность системы гемостаза к гепарину, при них уже нельзя увеличивать дозу препарата.

При длительной внутривенной инфузии гепарина легче контроливать его гипокоагуляционный эффект. При хорошем мониторном наблюдении этот способ введения дает наименьшее число геморрагических осложений. Значительно менее эффективны и более опасны внутривенные введения гепарина через каждые 4 ч, когда происходят большие перепады в гемокоагуляции — от почти полной несвертываемости крови до нормальных показателей или даже гиперкоагуляции перед каждым очередным введением (период полувыведения гепарина из циркуляции составляет 70—100 мин и к концу 3—4го часа его в крови почти совсем нет). Геморрагические и тромботические осложнения при таком прерывистом введении бывают в 7 раз чаще, чем при длительной инфузии [Saizman et al., 1975; Glazier, Crowell, 1976; Mockros et al., 1979]. Чтобы смягчить эти перепады, используют комбинированные способы введения препарата (подкожное и внутривенное).

. Решающее значение имеет адекватность контроля за действием гепарина глобальными (время свертывания цельной крови, тромбоэластография, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест) и парциальными методами, отражающими действие комплекса гепарин — антитромбин III на какойлибо один компонент свертывающей системы — тромбин (по тромбиновому времени плазмы), фактор Ха и др. Методы, основанные на использовании хромогенных субстратов, менее доступны и не имеют преимуществ перед коагуляционными.

Большинство авторов отдают предпочтение стандартизированным глобальным тестам, поскольку они просты и точны, не дают большого разброса нормальных показателей. Чаще всего используют активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), но, по нашим данным, не менее точен и вместе с тем не требует специальных реактивов редццированный (однопробирочный с определением на 10й минуте инкубации гемолизаткальциевой смеси) аутокоагуляционный тест [Гервазиев В. Б., Баркаган Л. 3. 1973; Баркаган 3. С., 1975]. Результаты этих тестов полностью сопоставимы, но АПТВ менее воспроизводимо, поскольку его ооказания зависят от активности разных образцов кефалина и каолина [Teien, Abildgaard, 1976].

Опыт показал, что при лечении гепарином коагуляционную активность крови можно снизить в 2—2/а раза и долго поддерживать на этом уровне без опасности геморрагических осложнений. Многие больные хорошо переносят и более выраженную гипокоагуляцию (удлинение показаний тестов в 3— 4 раза), хотя появляются небольшие геморрагии — петехии, синячки на месте инъекций и т. д.

Клиника. Геморрагический синдром при гепаринотерапии возникает намного реже и бывает, как правило, значительно легче, чем при лечении антикоагулянтами непрямого действия. Это объясняется тем, что гепарин не нарушает синтез факторов свертывания, а лишь блокирует их активированные формы, действует кратковременно и быстро выводится из кровотока. Серьезную опасность этот препарат представляет лишь у больных с имеющимся, хотя, может быть, и невыявленным, кровотечением или при других процессах (сосудистых, деструктивных и т. д.), легко осложняющихся геморрагиями. Например, он может спровоцировать обильное кровотечение при язвенной болезни, эрозивном гастрите, острых эрозиях и язвах шоковогипоксического генеза или лекарственного происхождения (ацетисалициловая кислота, бутадион и др.). Он легко провоцирует легочные кровотечения у больных с бронхоэктазами и кавернами, застоем в малом круге кровообращения, кровотечения из вен пищевода при циррозе печени, кровоизлияния в мозг у больных гипертонической болезнью и т. д.

Обширные и множественные кровоизлияния наблюдаются в основном при очень значительной передозировке гепарина лиоо при вторичном снижении у больного количества тромбоцитов в крови (у некоторых больных развивается так называемая гепариновая тромбоцитопения). Опасны ретроперитонеальные геморрагии, которые могут привести к смерти [Lowe et al., 1979;Belch et al., 1980].

Лечение. Снижение дозы гепарина или его отмена быстро нормализует гемостаз; дополнительно можно ввести небольшую дозу протаминсульфата — препарата, ингибирующего гепарин. На каждые 100 ЕД введенного за последние 4 ч гепарина вводят внутривенно 0,5—1 мг протаминсульфата в 1 % растворе. Если эффект оказался недостаточным, то дополнительно вводят еще 0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки протаминсульфата, так как при избыточном введении он сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко ошибочно трактуют как гепариновую.

В терапевтической клинике прибегать к введению протаминсульфата приходится редко, в основном при профузных кровотечениях из острых шоковых язв. Чаще протаминсульфат используют хирурги для купирования очень сильной гепаринизации при работе с АИК, гемодиализе, гемосорбции и т. д. Нарушения гемостаза при лечении препаратами фибринолитического и дефибринирующего действия

Тромболитическая терапия в прошлом чаще проводилась препаратами фибринолизина в сочетании с гепарином [Чазов Е. И., 1966; Панченко В. М., 1967; Андреенко Г. В., 1967], а в последние годы — активаторами фибринолиза, среди которых наибольшее распространение получили стрептокиназа и урокиназа [Малиновский Н. Н.и др., 1976; Андреенко Г. В., 1978; Чазов Е. И., Лакин К. М., 1980; Cammarano, 1974, и др.].

Стрептокиназа при внутривенной инфузии в дозах 0,5—1 млн. ЕД/сут вызывает выраженную гипофибриногенемию, накопление в плазме продуктов фибринолиза, обладающих актикоагулянтным и дезагрегационным свойством, а

также снижение уровня фактора V. Одновременно исчерпывается и запас плазминогена в крови (см. главу Гематогенные тромбофилии).

Сходное действие на гемостаз оказывает и урокиназа, хотя она отличается низкой антигенностью и меньшими, чем стрептокиназа, фибриногенолитическими свойствами.

При лечении фибринолитиками предрасположенность к геморрагиям может быстро перейти в тромбофилическое состояние, в связи с чем важны как правильная тактика применения этих препаратов (дробное введение, отказ от чрезмерно больших доз), так и адекватный лабораторный контроль за системой гемостаза. Ориентиром служит содержание в плазме фибриногена, продуктов его деградации, растворимых фибринмономерных комплексов и плазминогена.

Кровоточивость возникает на высоте действия препаратов, а тромбозы — позже. В процессе лечения не рккомендуется снижать уровень фибриногена в плазме ниже 0,5 г/л и увеличивать коагуляционные показатели более чем в 3 раза. После прекращения инфузии препаратов содержание в плазме фибриногена быстро возрастает; при достижении уровня 1,5 г/л уже возможны тромбозы. В этот период показано дополнительное введение гепарина с трансфузиями плазмы для замещения плазминогена. Такие трансфузии предотвращают и лечат геморрагические осложнения фибринолитической терапии.

Препараты дефибринирующего действия (анкрод, арвин и др.) вызывают глубокую гипофибриногенемию, но не истощают плазминогена. Кровоточивость при их применении редко бывает серьезной, она купируется внутривенным введением фибриногена или плазмы.

Коагулопатии, связанные с действием антител к факторам свертывания или патологических антикоагулянтов

Иммунные ингибиторы к факторам свертывания крови появляются как у больных с наследственным дефицитом этих факторов (например, при ингибиторных формах гемофилии А и В), так и у лиц, не страдавших ранее геморрагическими диатезами. Такие иммунноингибиторные нарушения свертываемости крови чаще возникают при беременности и после родов, у больных с различными иммунными и аллергическими заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, экзема, бронхиальная астма, лекарственная аллергия и т. д.), при злокачественных новообразованиях, в том числе при лимфомах и лимфолейкозе, у людей преклонного возраста (старческая пурпура). Вместе с тем довольно часто появление ингибитора не удается связать с какимлибо предшествовавшим патологическим процессом.

Титр ингибитора измеряется в условных единицах: 1 ед. равна такому количеству антител, которое может инактивировать 1 ед. соответстующего фактора. У разных больных количество ингибитора в 1 мл плазмы колеблется  от сравнительно низких величин (до 10 ед) до очень высоких — 1000— 10 000 ед. Чем выше уровень ингибитора, тем тяжелее геморрагический синдром и тем труднее лечить больного.         ^

Чаще других выявляются иммунные ингибиторы фактор а VIII, воспроизводящие картину гемофилии — гематомы, кровоизлияния в органы, профузные кровотечения разной локализации. У женщин могут быть чрезвычайно обильные кровотечения в родах. По сводным данным обследования 215 больных с таким ингибитором, летальность от геморрагий составляет около 22%; спонтанное исчезновение ингибитора через 1 мес — 4 года после дебюаа геморрагического синдрома наблюдается у 38% больных, в основном с послеродовыми формами [Green, Lechner, 1981 ].

В последние годы наряду с ингибитором коагуляционной части фактора VIII описывается и ингибитор фактора Виллебранда [VIII: ФВ). Эту патологию называют  приобретенным  с индромом  В иллебранда [Mant et al., 1976; Wauthier et aL, 1976; Zezzervall, Nilsson, 1978; Mazuier et al., 1980, и др.1. Она также сопутствует в основном иммунным заболеваниям, различным лимфомам, наследственному дефициту VIII: ФВ, но иногда регистрируется и у людей без какоголибо фонового заболевания. Описано появление этого ингибитора при отравлении пестицидами.

Преимущественно в послеоперационном периоде и при интенсивном лечении гемотрансфузиями и стрептомицином возможно развитие геморрагического синдрома, связанного с иммунным ингибитором фак· т о р а V. При этой форме преобладают петехии, синяки, носовые кровотечения, гематурия. В большинстве случаев нарушение гемостаза преходящее и исчезает самопроизвольно через 2 нед — 5 мес.                    _

Иммунный ингибитор фактора IX выявляется почти исключительно у больных гемофилией В. Он существенно отягощает основное заболевание.

Ингибитор фактора XIII регистрируется у больных с наследственным дефицитом этого фактора и при лечении изониазидом. Геморрагический синдром при этой форме может быть как очень легким, так и крайне тяжелым.

Иммунные ингибиторы других факторов свертывания (XII; XI, Х и др.) описаны как исключительно редкие казуистические формы.

Диагностика основывается на выявлении нарушений в коагулограмме, свойственных депрессии того или иного фактора и способности плазмы больного в малой дозе (от 1:10 до 1:100) ингибировать то звено ев; тывания нормальной плазмы, в котором участвует соответствующий фактор

Ингибитор фактора Виллебранда выявляется по подавлению ригтоцетин (ристомицин)агрегации тромбоцитов, фактора ХШ—по способности плазмы больного подавлять стабилизацию фибрина в свертках нормальной плазмы (они становятся растворимыми в 5—8 М мочевине).

Лечение. Терапия кортикостероидами в средних и больших дозах, а при неэффективности — азатиоприном или бмеркаптопурином по 0,15— 0,2 мг/(кг·сут) либо циклофосфамидом внутривенно по 0,1—0,15 г/сут ежедневно.

Гемостатический эффект нельзя получить ни трансфузиями крови или плазмы, ни средними дозами концентратов соответствующих факторов (их введение часто сопровождается нарастанием титра антител!). При ингибиции фактора VIII применяется обходная трансфузионная терапия — концентратами факторов IX, VII и Х (PPSB), которая дает временный гемостатический эффект лишь у 30—40% больных. В особо тяжелых случаях все перечисленные способы лечения сочетают с лечебным плазмаферезом, но и он снижает титр ингибитора кратковременно и зачастую недостаточно для купирования кровотечения.

Титр ингибитора иногда быстро снижается при интенсивном патогенетическом лечении основного заболевания. В целом ингибиторные формы кровоточивости весьма опасны, это трудно поддающиеся лечению формы патологии гемостаза. Очень важна правильная диагностика, но они часто не распознаются и ошибочно трактуются и лечатся как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это грубейшая ошибка, так как назначенее гепарина при ингибиторных формах кровоточивости может резко усилить кровоточивость и быстро привести к смерти. Мы неоднократно сталкивались с такими ошибками, первопричинами которых были недостаточное знакомство врачей с ингибиторными нарушениями свертываемости крови и несерьезный подход к диагностике синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

При системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других иммунных заболеваниях в крови могут выявляться не только специфические антитела к факторам свертывания, но и белковые ингибиторы неспецифического действия: ингибиторы типа волчаночного антикоагулянта и (или) антитромбина V, а также парапротеины и макроглобулины, ингибирующие конечный этап свертывания крови и агрегацию тромбоцитов.

Волчаночный антикоагулянт — группа IgG  или IgM, нарушающих образование протромбиназного комплекса (т. е. комплекса факторовХХа— V—Са2"^ — фосфолипид) либо действие этого комплекса на протромбин. Реже эти белки нарушают взаимодействие факторов VIII и IX.

Волчаночный антикоагулянт выявляется в тестах, характеризующих внутренний и внешний механизмы активации протромбина (каолиновое время плазмы, аутокоагуляционный тест, протромбиновый тест), причем намного более отчетливо при исследовании бестромбоцитной плазмы больного. Кефалин и его аналогии делают это нарушение менее заметным, в связи с чем оно лучше распознается в пробе с ядом гюрзы (время свертывания в плазме, бедной тромбоцитами, намного больше, чем в контроле), чем в протромбиновом тесте, где используется тромбопластин, богатый фосфолипидами.

Клиника. Нарушения гемостаза при системной красной волчанке и других иммунных заболеваниях могут быть разнородными — связанными с тромбоцитопенией, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иммунными ингибиторами факторов свертывания и с волчаночным антикоагулянтом. Среди этих нарушений волчаночный антикоагулянт играет лишь дополнительную роль в формировании кровоточивости.

Лечение. В процессе кортикостероидной терапии происходит закономерное и быстрое снижение титра волчаночного антикоагулянта.

Антитромбин V — углобулин, нарушающий конечны^ этап свертывания, в ссновном полимеризацию фибринмономеров. Он появляется в крови, нередко в высоком титре, при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, иммунных панцитопениях, во время беременности, а также при парапротеинемических гемобластозах и диспротеинемиях неясного генеза.

Клиника. Петехиальнопятнистые геморрагии, носовые, десенные и маточные кровотечения, длительные кровотечения при порезах и удалении зубов. Положительны пробы на ломкость капилляров.

Диагностика. Геморрагический синдром на фоне выраженной гипергаммаглобулинемии или парапротеинемии, резко увеличенной СОЭ и положительных белковых осадочных реакций заставляет думать о наличии в крови антитромбина V. Диагноз подтверждается нарушением конечного этапа свертывания — удлинением тромбинового времени при нормальном или повышенном содержании в плазме фибриногена, нормальном уровне продуктов деградации фибриногена и фибринмономерных комплексов (эти признаки важны для исключения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Сыворотка больных с антитромбином увеличивает тромбиновое время нормальной плазмы. Нарушение тромбинового времени  часто намного более рельефно (по сравнению с контролем) при выполнении пробы при 20—22°С, а не при 37°С [Struzik et al., 1964].

Парапротеинемии и синдром повышенной вязкости вызывают не только нарушение полимеризации фибринмономеров, но и ряд других сдвигов в системе гемостаза: дисфункцию тромбоцитов (см. главу Тромбоцитопатии), нарушение взаимодействия факторов VIII и IX, IX и Х и др.

Лечение. При присутствии в плазме антитромбина V и парапротеинемиях нарушения гемостаза устраняются терапией основного заболевания и лечебным плазмаферезом.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВСсиндром, тромбогеморрагический синдром)

ДВСсиндром — наиболее распространенный и потенциально опасный вид патологии гемостаза, в основе которого лежит рассеянное свертывание крови в циркуляции с образованием множества микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах и вызывающих в них глубокие дистрофические изменения. Вслед за интенсивным свертыванием крови развиваются гипокоагуляция, тромбоцитопения и геморрагии. Синдром неспецифичен и универсален, поскольку возникает при самых разнообразных заболеваниях, всегда знаменуя собой катастрофу, подобно шоку: потеря жидкостных свойств крови и нарушение ее циркуляции в капиллярах несовместимы с нормальной жизнедеятельностью организма. Вместе с тем тяжесть, распространенность и скорость развития ДВС очень разнообразны — от молниеносных смертельных форм до латентных и затяжных, от всеобщего свертывания крови в циркуляции до региональных и органных тромбогеморрагий [Мачабели М. С., 1962, 1970; Балуда В. П. и др., 1962, 1977; Раби К., 1970,1974;

Кузник Б. И. и др., 1972, 1974; Скипетров В. П., 1976, 1978; Гаврилов О. К и др., 192^,1^1; Лагутина Н. Я., 1981, и др.].

Частота ДВСсиндрома при разных видах патологии неоднородна: при одних заболеваниях и воздействиях он возникает обязательно и становится неотъемлемой частью патологического процесса, при других встречается более или менее часто.

Чаще ДВСсиндром вызывают следующие патологические процессы и воздействия.

1. Генерализованные инфекции и септические состояния (бактериемия, вирусемия), в том числе при абортах, в родах, при длительной катетеризации сосудов и т. д. При септическом шоке острый ДВСсиндром бывает всегда. С инфекциями связано большинство случаев ДВСсиндрома у новорожденных [Папаян А. В., Шабалов Н. П., 1982; Hjort et al., 1964; Lo et al., 1964; Graeff et al., 1980, и др.].

2. Все виды шока — травматический, геморрагический, ожоговый, анафилактический, кардиогенный, септический и др. ДВСсиндром — неизменный и постоянный компонент шока, причем его острота и выраженность строго коррелируют с тяжестью и продолжительностью шока.

3. Травматичные хирургические вмешательства (особенно при злокачественных новообразованиях, операциях на паренхиматозных органах, использовании АИК И внутрисосудистых вмешательствах). Кровотечения, коллапс, массивные трансфузии крови учащают ДВСсиндром.

4. Все терминальные состояния сопровождаются ДВСсиндромом.

5. Острый внутрисосудистый гемолиз, в том числе при несовместимых трансфузиях, и цитолиз всегда вызывают ДВСсиндром.

6. Акушерская патология — преждевременная отслойка плаценты или ручное ег отделение, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная смерть плода и др. При этих состояниях выраженный ДВСсиндром регистрируется в 20—35% случаев, но резко учащается при позднем токсикозе беременных, при инфицировании околоплодных вод (инфицированный околоплодный тромбоэмболизм, амниотический инфекционный синдром), кесаревом сечении, обильных кровотечениях гипотонического генеза, интенсивном массаже матки. Изредка ДВСсиндром развивается и при нормальных родах.

7. Опухоли, особенно гемобластозы; лейкозы с полиглобулией и гипертромбоцитозом (эритремия) или синдром повышенной вязкости (миелома, болезнь Вальденстрема); рак легкого, печени, поджелудочной, предстательной железы, почки и др. При острых лейкозах ДВСсиндром на разных этапхх болезни выявляется у 33—45% больных [Лычев В. Г., 1975; Комиссарова Р. А., 1978, и др.], при остром промиелоцитарном лейкозе — у большинства больных [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976;Bernard et al ., 1973, и др.].

8. Деструктивные процессы в печени, почках, поджелудочной железе и других органах.

9. Термические и химические ожоги, химические ожоги пищевода и желудка, особенно с выраженным гемолизом [Кузнецова А. В., 1981, и др.].

10. Иммунные и иммунокомплексные болезни, в том числе системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит с висцеральными поражениями, геморрагический васкулит Шенлейна—Геноха, гломерулонефрит и др.

11. Гемолитикоуремический синдром.

12. Аллергические реакции лекарственного и иного генеза.

13. Обильные кровотечения (геморраготромботический синдром по М. С. Мачабели, 1970, 1981).

14. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура  (болезнь Мошковица) осложняется ДВСсиндромом в 20—25% случаев.

15. Отравления гемокоагулирующими змеиными ядами.

16. Массивные гемотрансфузии и реинфузии крови; введения гемопрепаратов, содержащих активированные факторы свертывания (PPSB) и др.

17. Лечение препаратами, вызывающими агрегацию тромбоцитов, повышающими свертываемость крови и снижающими ее противосвертывающий и фибринолитический потенциал, особенно при комбинированном их применении (аадреностимуляторы, синтетические прогестины, еаминокапроновая кислота и другие ингибиторы фибринолиза).

18. Неправильное применение фибри политиков и антикоагулянтов в дозах, вызывающих истощение резерва антитромбина III и фибринолитической системы.

Примечание. Воздействия, перечисленные в пп. 17 и 18, чаще ведут к тромбозам, но могут стать причиной и ДВСсиндрома, особенно при их комбинированном использовании.

19. Лечение препаратами дефибринирующего действия — арвином, анкродом, дефибразой, рептилазой и др. (терапевтический ДВСсиндром).

20. Множественные и гигантские ангиомы (типа Казабаха — Мерритта).

По сводным статистикам крупных многопрофильных клинических центров, генерализованные инфекции (бактериальные и вирусные) и септицемия занимают в настоящее время первое место среди причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. На их долю приходится 30—40% всех случаев этой патологии [Corrigan et al., 1968, 1970; Minna et al., 1974;

Siegal et al., 1978; Graeff et al., 1980, и др.], а в периоде новорожденное™ — более 70% (злокачественная пурпура новорожденных). Бактериемия чаще является причиной и акушерского тромбогеморрагического синдрома. Внезапное распространение инфекции из половых путей самостоятельное или с инфицированной околоплодной жидкостью формирует наиболее тяжелые формы послеродового ДВСсиндрома. О таком инфицировании всегда следует думать при раннем разрыве или надрыве околоплодной оболочки, появлении немотивированной тахикардии у роженицы и плода, повышении температуры выше 38°С после отхождения околоплодных вод, их неприятном запахе, повышенном содержании лейкоцитов в околоплодных водах, нарастании лейкоцитоза в крови матери. Вместе с тем следует помнить, что при рарнем развитии септического шока повышения температуры и лейкоцитоза у родильницы может и не быть. В настоящее время разрабатываются специальные методы экспрессдиагностики инфицированности околоплодных вод — .определения концентрации в них с помощью газожидкостной хроматографии метаболитов бактерий и др. [Gravett et al., 1982]. В целом эта проблема достаточно серьезна, поскольку инфицированность регистрируется в 10% всех родов и у 74% женщин с преждевременным разрывом оболочек; смертность плода при фебрильных родах доходит до 21 % [Graeff et al., 1980]. По данным тех же авторов, бактериальный (эндотоксиновый) шок у женщин с хорионамнионитом развивается приблизительно в 1 % случаев. Ранняя борьба с инфекцией и ДВСсиндромом в подобной ситуации приобретает исключительно важное значение.

Патогенез. Несмотря на большое разнообразие причин, в основе большинства форм ДВСсиндрома лежат активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными факторами — тканевым тромбопластином, продуктами распада тканей и клеток крови, лейкоцитарными протеазами, поврежденным эндотелием (при воздействии инфекции, иммунных комплексов, комплемента и др.), активирующее воздействие на те же звенья системы гемостаза экзогенных факторов — бактерий, вирусов, риккетсий, трансфузионных и лекарственных препаратов, околоплодных вод, змеиных ядов, глубокие циркуляторные нарушения (в том числе при обильной кровопотере), гипоксия тканей, ацидоз, нарушения микроциркуляции, связанные с утратой организмом способности к физиологической капиллярной гемодилюции (сладжсиндром), реже — с полиглобулией, тромбоцитемией, синдромом повышенной вязкости плазмы (парапротеинемия, криоглобули— немия), первичная или вторичная депрессия противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III) и компонентов фибринолитической системы — дефицит плазминогена и его активаторов, резкое повышение антиплазминовой активности, неполноценность или системное поражение сосудистого эндотелия, снижение его антитромботического потенциала. Возможно комбинированное участие нескольких перечисленных механизмов.

В патогенезе ДВСсиндрома центральное место занимают образование в сосудистом русле тромбина (тромбинемия) и истощение механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов. Появление тромбина в циркуляции — необходимое условие как трансформации фибриногена в фибрин, так и агрегации тромбоцитов и эритроцитов.

При большинстве форм ДВСсиндрома инициатором процесса свертывания является тканевой тромбопластин (фактор III) — фосфолипидносвязанный гликопротеин (апопротеин С). В комплексе с фактором VII он активирует фактор Х как по внешнему, так и по внутреннему механизму, т. е. непосредственно и через фактор IX [Doterud et al., 1980; Nemerson, 1983; Prydz, 1983, и др.]. Тканевой тромбопластин поступает в кровоток из поврежденных и подвергающихся распаду (травмы, операции, некрозы, деструкции тканей бактериального происхождения и др.) тканей вместе с околоплодной жидкостью и т. д. При участии активированных тромбоцитов он может продуцироваться также поврежденным эндотелием сосудов (иммунные и иммунокомплексные поражения, повреждения эндотелия токсинами, продуктами гемолиза и др.). Из клеток крови, как известно, только макрофаги (моноциты) способны вырабатывать тканевой тромбопластин, и этот процесс играет важную роль в патогенезе ДВСсиндрома при бактериемиях, эндотоксинемии, иммунных и иммунокомплексных заболеваниях и некоторых других формах патологии. Предварительное удаление из кровотока мононуклеаров в подобных случаях предупреждает развитие ДВСсиндрома или резко ослабляет его.

ДВСсиндром при злокачественных опухолях связан с активацией свертывания протеазами, ассоциированными с клетками опухоли, с контактной активацией ими тромбоцитов, с продукцией многими опухолями тканевого тромбопластина. Однако показано, что при многих видах рака продукция основной массы тканевого тромбопластина также осуществляется моноцитами

Реже ДВСсиндром связан с альтернативными путями свертывания крови, включающимися под влиянием внутриклеточных и тканевых протеаз, коагулаз из бактерий и змеиных ядов. Этим обусловлена неоднородность образующихся в циркуляции активированных узловых факторов свертывания — Ха и тромбина [Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980, 1981; Sakaragawa, 1979, и др.]. Практически важно, что образующиеся в процессе такого альтернативного механизма свертывания

тромбины весьма неоднородны по активности и чувствительности к действию антитромбина III и гепарина. Так, тромбины, образующиеся под влиянием разных протеаз, существенно отличаются друг от друга по чувствительности

к антитромбину III и гепарину (рис. 181): атромбин быстро  и полностью инактивируется этими ингибиторами, лебетокстромбин — значительно более медленно, а тромбин Ет вообще не инактивируется.

При некоторых видах ДВСсиндрома важнее пусковая роль не тканевого тромбопластина, а контактной активации процесса свертывания (при экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе, искусственных клапанах сердца) и активации тромбоцитарного гемостаза (тромбоцитемии, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура др.).

Важнейшая патогенетическая особенность ДВС синдрома — активация не только системы свертывания крови, но и других плазменных протеолитических систем — фибринолитической, калликреинкининовой, комплемента. Изза этого сложилось представление об остром ДВСсиндроме как о гуморальном протеазном взрыве, в результате которого кровяное русло больного наполняется большим количеством продуктов белкового распада. Многие из них высокотоксичны, дезорганизуют сосудистую стенку, усугубляют нарушения микроциркуляции, способствуют кровоточивости и вторично усиливают свертывание крови (например продукты расщепления высокомолекулярного .кининогена калликреином) и агрегацию тромбоцитов либо, наоборот, ингибируют эти процессы (например, конечные продукты фибринолиза). Все это приводит к весьма глубоким и разнонаправленным сдвигам в системе гемостаза. Их коррекция представляет большие трудности и не возможна с помощью одного какоголибо препарата (например, гепарина).

Представления об остром ДВСсиндроме как о протеолитическом взрыве послужили основанием для разработки методов комплексной терапии этого синдрома с помощью ингибиторов протеолиза и удаления из кровотока активированных белковых комплексов и токсических продуктов белкового распада (плазмаферез).

В процессе развития ДВСсиндрома неуклонно углубляется снижение уровня основного физиологического антикоагулянта — антитромбина III в плазме, который расходуется на инактивацию ферментных факторов свертывания [Баркаган 3. С. и др., 1978, 1979, 1980; Макацария А. Д., 1981; Sakuragawa, 1977; Bick et al., 1977, 1980, 1981, и др.). Аналогичным образом расходуются компоненты фибринолитической системы (плазминоген) и ее активаторы — прекадликреин, высокомолекулярный кининоген на расщепление растворенного и свернувшегося фибрина [Spero et al., 1980]. Biiller и соавт. (1980) подчеркивают, что при септицемии снижение в плазме уровня антитромбина III и плазминогена предшествует появлению клинических признаков болезни, в связи с чем эти сдвиги рассматриваются как ранние маркеры эндотоксина в крови.

При трактовке патогенеза и диагностике ДВСсиндрома важно учитывать, что тромбинемия не сразу ведет к внутрисосудистому свертывннию крови. Вначале часть возникающих под влиянием тромбина фибринмономеров образует вместе с фибриногеном и фибронектином так называемые растворимые фибринмономерные комплексы, или растворимый фибрин (см. главу Система гемостаза). Это лимитирует внутрисосудистое свертывание, обеспечивает фибринолиз фибриновых комплексов, находящихся еще в растворимой форме. Кроме того, эти комплексы частично элиминируются из кровотока лейкоцитами и эндотелиальными клетками путем фагоцитоза и внутриклеточного протеолиза [Кузник Б. И., Скипетров В. П., 1974; Plow, Edginton, 1975, и др.]. Свертывание наступает в основном лишь после того, как в растворимые комплексы уходит до 20—24% фибриногена [Зубаиров Д. М., 1983].     1 По данным нашей клиники (В. Г. Лычев, Л. П. Цывкина), при остром ДВС     I синдроме количество заблокированного в комплексах фибрина/фибриногена     ;колеблется от 0,25 до 2,5 г/л (от 25 до 250 мг%). Таким образом, при ДВСсиндроме фибриноген трансформируется в 2 вида фибриаа — растворимый и     I и коагулирующий. От их соотношения зависят выраженность блокады микроциркуляции и тяжесть дистрофических измененийвв почках, легких и других органах. Выявление растворимого фибрина (тесты с этанолом, протаминсульфатом, рнафтолом, ядом эфы и др.) используется как важный диагностический критерий тромбинемии.

Кровоточивость при ДВСсиндроме обусловлена нарушением как свертываемости крови (антикоагулянтное действие продуктов деградации фибриногена и других продуктов протеолиза, потребление факторов VIII, V и др.), так и сосудистотромбоцитарного гемостаза — токсическим влиянием продуктов протеолиза на сосудистую стенку, агрегацией и интенсинной убылью из кровотока наиболее полноценных тромбоцитов, блокадой оставшихся тромбоцитов продуктами фибринолиза. Наблюдающаяся при ДВСсиндроме тромбоцитопения — тромбоцитопатия — важный фактор кровоточивости, хотя количество тромбоцитов в крови больных редко падает ниже 70·10/л [Баркаган 3. С., 1980; Макацария А. Д., 1981; Lewis et al., 1977; Lasch, 1977 и др.]. Подтверждением служит то, что профузные кровотечения при ДВСсиндроме часто приостанавливаются или купируются трансфузиями концентратов тромбоцитов [Lasch, 1972; Hamilton et al., 1978; oolf, 1980, и др.].

Патогенез и тяжесть ДВСсиндрома зависят от нарушения микроциркуляции в органах и степени их дисфункции. Постоянными спутниками ДВСсиндрома являются шоковое легкое, острая почечная недостаточность и другие органные нарушения (см. ниже). Их развитие связано с массивной блокадой микроциркуляции сгустками фибрина и агрегатами клеток крови, стазом (сладжсиндром) вследствие сдвигов реологических свойств крови и гемодинамики, набуханием эритроцитов и нарушением их деформируемости и т. д. Эти сдвиги как проявление феномена расслоения крови (по М. С. Мачабели) стали более понятными в свете учения о физиологической капиллярной гемодилюции.

В норме гематокрит капиллярной крови намного ниже, чем в артериальной и венозной — 30—35% [Fahraeus, 1928; Barbef, Cokelet,. 1971; Kanrow et al., 1981; Gaehtgens et al., 1981, и др.]. Не останавливаясь на механизмах этого    : важного физиологического феномена, укажем, что при многих экстремальных состояниях, в том числе при шоке, большой кровопотере и, как показывают исследования последних лет, при ДВСсиндроме, происходит срыв капиллярной гемодилюции и гематокрит капиллярной крови повышается до 45—55% и более. Указанное нарушение вместе с тромбированием микрососудов играет первостепенную роль в развитии стаза, гипоксии и глубокой дистрофии органов. При повышении капиллярного гематокритного показателя на 10% реологическая окклюзия микрососудов возрастает в 10 раз, т. е. на 1000% [SchmidtSchonbein, 1981].

Следовательно, терапия ДВСсиндрома предполагает нормализацию процесса капиллярнойггемодилюции.

В совокупности приведенные выше данные обусловили существенный пересмотр традиционных представлений о патогенезе ДВСсиндрома и позволили наметить новые подходы к терапии этого грозного нарушения гемостаза. Они объяснили, почему базисная гепаринотерапия при всей своей обоснованности не снизила летальность при многих формах Д.ВСсиндрома.

Клиника, стадии. ДВСсиндром может быть острым, рецидивирующим, затяжным и латентным. При всех этих вариантах, особенно при остром, возможны повторные переходы от тромботических осложнений к геморрагическим и наоборот [Мачабели М. С., 1966, 1970; Скипетров В. П., 1976, и др.], что делает весьма условным выделение стадий процесса по общим коагуляционным параметрам.

В отечественной литературе обычно используется следующая классификация стадий ДВСсиндрома в разных вариантах [Мачабели М. С., 1966, 1970, 1981; Балуда В. П., 1970; Кузник Б. И., 1971, 1979, и др.]: I стадия — гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов; II стадия — переходная, с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией, разнонаправленными сдвигами в общих коагуляционных тестах; III стадия — глубокой гипокоагуляции (вплоть до полной несвертываемости крови); IV стадия — восстановительная (при неблагоприятном течении — фаза осложнений, чаще всего заканчивающаяся летально) .

Опыт показывает, что эта классификация слишком схематична и ограниченна, приложима лишь к острому ДВСсиндрому, не учитывает многих характеристик, важных для правильного ведения больных. Практически удобно пользоваться следующими важнейшими показателями.

1. Состояние системы гемостаза: а) по общим коагуляционным тестам (см. выше); б) по содержанию растворимого фибрина (этаноловый и протаминсульфатный тесты) и продуктов деградации фибриногена в плазме;

в) по содержанию в крови тромбоцитов и их агрегатов с ориентировочной оценкой функции клеток (агрегация при добавлении тромбина); г) по уровню антитромбина III и феномену гепаринорезистентяости плазмы; д) по резерву плазминогена и его активаторов (эуглобулиновый лизис, стимулированный каолином); е) по выявлению неполноценности свертывания при записи тромбоэластограммы (аномалии структуры, фиксации и механических свойств сгустка); ж) по феномену переноса [Раби К., 1974], т. е. способности плазмы больного ускорять или тормозить свертывание и формирование сгустка в тромбоэластограмме нормальной крови или плазмы.

2. Наличие, выраженность и локализация: а) тромбозов; б) геморрагий.

3. Выраженность и продолжительность гемодинамических нарушений (снижение артериального и центрального венозного давления, объема циркулирующей крови и др.) с учетом ведущих механизмов их патогенеза: а) причинного фактора, вызвавшего ДВСсиндром (травма, итоксикация, анафилаксия и т. д.); б) гемокоагуляционного; в) геморрагичесоого.

4. Наличие и выраженность дыхательной недостаточности и гипоксии с указанием их формы и стадии. 5. Наличие и тяжесть поражения других органовмишеней, страдающих в наибольшей степени при ДВСсиндроме: а) почек (острая почечная недостаточность); б) печени; в) мозга; г) сердца; д) надпочечников и гипофиза;

е) желудка и кишечника (острые язвы, диапедезные кровотечения).

6. Выраженность анемии.

7. По нарушению электролитного баланса и кислотноосновного состояния.

Приведенный перечень, хотя и кажется на первый взгляд громоздким, намного облегчает работу врача, помогает быстро ориентироваться в складывающейся обстановке, оценивать ДВСсиндром по всем важнейшим параметрам, а не только по степени нарушения свертываемости крови.

Клиника ДВСсиндрома складывается из симптомов основного заболевания, послужившего его причиной, признаков гемокоагуляционного или смешанного шока (при острых формах), глубоких нарушений всех звеньев системы гемостаза, тромбозов и геморрагий, гиповолемии и анемии, дисфункции и дистрофических изменений в органах, метаболических нарушений.

Чем острее ДВСсиндром, тем более кратковременна и эфемерна фаза гиперкоагуляции и тем тяжелее фаза выраженной гипокоагуляции и кровоточивости. Такие острые формы характерны в основном для инфекционносептического, акушерского, посттравматического (крашсиндром, ожоги, переломы костей), хирургического (при травматических операциях), токсического (укусы змей) и всех видов шокогенного (включая кардиогенный шок) ДВСсиндрома. Тяжесть ДВСсиндрома в подобных случаях зависит не только от выраженности основной патологии и общего исходного состояния организма больного, но и от своевременности и достаточности первой помощи, полноты обезболивания и дальнейшего анестезиологического обеспечения, своевременности и максимальной атравматичности оперативных вмешательств, контроля за системой гемостаза и полноты предупреждения и устранения его нарушений, поддержания реологических свойств крови, борьбы с расстройствамиммикроциркуляции и общей гемодинамики (см. Лечение, профилактика) .

Следует учитывать, что возникновению и прогрессированию ДВСсиндрома способствуют недостаточно быстрое и полное выведение больного из шока и гипотонии, повышенная травматичность хирургических вмешательств (выделение органов из спаек тупым путем с их разминанием и надрывами, интенсивный массаж матки после родов и т. д.), недостаточная коррекция гиповолемии и непоказанные трансфузии консервированной крови, содержащей огромное количество микросгустков и усугубляющей ДВСсиндром, вместо плазмы, альбумина, реополиглюкина и других аастворов (см. Лечение).

Острый ДВСсиндром наблюдается также при деструктивных процессах в органах — деструкциях легких стафилококкового и иного генеза, острой дистрофии печени вирусного или токсического происхождения (гепаторенальный синдром), бстром некротическом или геморрагическом панкреатите и т. д. Эти формы патологии очень часто сочетаются с септицемией и различными формами трудно поддающейся лечению суперинфекции. При всех этих видах патологии возможно и волнообразное течение ДВСсиндрома — периоды тяжелого нарушения гемостаза временно сменяются вполне удовлетворительным состоянием больных, после чего вновь наступают катастрофические ухудшения.

Кроме симптомов основного заболевания, клиническая картина острого ДВСсиндрома складывается из следующих основных компонентов.

Гемокоагуляционный шок обусловлен нарушением микроциркуляции в органах и их гипоксией, образованием в крови и поступлением в нее извне токсичных продуктов протеолиза, в том числе образующихся в процессе гемокоагуляции и фибринолиза. Часто трудно проследить за трансформацией шока, явившегося причиной ДВСсиндрома (септического, травматического, кардиогенного, геморрагического и др.), в гемокоагуляционный, поскольку они сливаются в общий острый срыв гемодинамики с катастрофическим падением артериального и центрального венозного давления, нарушениями микроциркуляции в органах с развитием их острой недостаточности (острая почечная или гепаторенальная недостаточность, шоковое легкое и т. д.).

Опыт показывает, что ДВСсиндром, дебютирующий с шока, всегда протекает катастрофичнее, чем бесшоковые формы, и чем тяжелее и продолжительнее шок, тем хуже прогноз.

При возникновении профузных кровотечений гемокоагуляционный шок трансформируется в геморрагический — сразу или после временного улучшения.

Нарушения гемостаза, как уже указывалось, проходят разные фазы — от гиперкоагуляции до более или менее глубокой гипокоагуляции (вплоть до полной несвертываемости крови). Выявление гиперкоагуляции не требует особых усилий — она обнаруживается уже при извлечении крови из вены: кровь немедленно свертывается в игле или в пробирке (часто еще дотою, как смешается с цитратом). В таких случаях из лаборатории поступает ответ, что исследовать свертывающую систему крови невозможно, поскольку присланная кровь свернулась. Если при взятии крови не было технической ошибки, то такой ответ сам по себе имеет диагностическое значение, т. е. свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции. При этом положительные паракоагуляционные тесты (этаноловый, протаминслльфатный и др.), положительный тест склеивания стафилококков, выявляющий ранние продукты фибринолиза, и повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов и фрагментация эритроцитов в мазках подтверждают заключение о ДВСсиндроме.

Во второй фазе одни коагуляционные тесты выявляют гиперкоагуляцию, а другие — гипокоагуляцию. Разнонаправленность этих сдвигов, смущающая врачей при оценке коагулограммы, также типичный лабораторный признак ДВСсиндрома. На тромбоэластрограмме в этом периоде часто выявляются снижение максимальной амплитуды, увеличение параметра к. Паракоагуляционные тесты и тест склеивания стафилококков остаются положительными, повышен уровень продуктов деградации фибриногена в плазме (боеее 0,1 г/л—10 мг%). Имеется умеренная тромбоцитопения, агрегационная функция тромбоцитов существенно снижена.

В гипокоагуляционной фазе резко увеличено тромбиновое время и в той или иной степени нарушены другие параметры коагулограммы — сгустки малые, рыхлые или вообще не образуются. На тромбоэластограмме в конце второй фазы и в третьей фазе ДВСсиндрома параметры R и к увеличены, амплитуда мала, часты срывы (ступенеобразные деформации), вслед за свертыванием наблюдается лизис или отрыв сгустков, тромбоэластограмма становится грушевидной. Наблюдается эффект переноса — плазма больного либо ускоряет свертывание нормальной плазмы, что говорит о тромбинемии, либо замедляет его (действие продуктов деградации фибриногена). В третьей фазе углубляется тромбоцитопения, функция тромбоцитов резко нарушена. Этаноловый и протаминсульфатный тесты часто становятся оррицательными, при свертывании ядом эфы обнаруживается большое количество заблокированного (растворимого) фибрина. Часть растворимого фибрина свертывается и сильным тромбином (вызывающим свертывание нормальной плазмы за 3—4 с).

Истинной афибриногенемии при ДВСсиндроме почти никогда не бывает, а имеются более или менее выраженная гипофибриногенемия и связывание значительной части фибриногена с фибринмономерами (растворимым фибрином). Проба с ядом эфы выявляет как этот заблокированный фибриноген/фибрин, так и способность крови к коагуляции на фоне гепаринотерапии, .поскольку образуемый этим ядом тромбинЕт, как видно из рис. 181, нечувствителен к гепарину [Баркаган 3. С. и др., 1980]. Лишь в терминальной фазе ДВСсиндрома резко удлиняется свертывание и в эфовом тесте, что служит плохим прогностическим признаком [Цывкина Л. П., 1984].

Снижение уровня фибриногена в плазме по сравнению с исходным наблюдается при остром ДВСсиндроме всегда, а при затяжных и хронических формах бывает редко. Однако при острых формах, развившихся на фоне исходной гиперфибриногенемии, это снижение приводит лишь к тому, что концентрация фибриногена в плазме достигает нормального уровня. Такие формы бывают часто, поскольку гиперфибриногенемия наблюдается при всех септических и острых воспалительных заболеваниях, инфаркте миокарда и других органов, беременности, особенно с токсикозом, иммунных заболеваниях. В совокупности на все эти формы приходится около 50% случаев острого ДВСсиндрома. Гипофибриногенемию большинство авторов не считают одним из основных диагностических критериев ДВСсиндрома, хотя она дает весомое подтверждение диагноза [Баркаган 3. С., 1979, 1980; Minna et al., 1974; AlMondhiry, 1975; Lewis et al., 1977; Siegal et al., 1978; Hamilton et al., 1978, и др.]. Этот признак не может служить ведущим критерием для разграничения фаз ДВСсиндрома.

Рано и неуклонно при ДВСсиндроме снижается уровень антитромбина III в плазме. Он расходуется в эквимолярных связях на инактивацию всех ферментных факторов свертывания, а это означает, чоо для блокирования по одной молекуле каждого из активированных факторов в сумме должно израсходоваться несколько молекул антитромбина III. В связи с этим снижение антитромбина III обгоняет депрессию всех остальных компонентов свертывающей системы и является одним из наиболее выраженных сдвигов в гемокоагуляции. Оценка этого нарушения имеет большое клиническое значение, поскольку депрессия антитромбина III до 75% и ниже является показателем тромбогенности, формирует резистентность к гепаринотерапии, отражает тяжесть ДВСсиндрома [Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980; Sakuragawa, 1979, и др.]. Наблюдение за кинетикой антитромбина III, как показано далее, имеет важное значение для действенной патогенетической терапии больных.

Сравнительно рано в плазме снижается содержание плазминогена и некоторых его активаторов (прекалликреин, высокомолекулярный кининоген), что выявляется экспресстестами оценки XIIaзависимого и стрептокиназозависимого фибринолиза [Еремин Г. Ф. и др., 1980, 1982; Баркаган 3. С., Еремин Г. Ф., 1981; Дорохов А. Е., 1982; Spero et al., 1980, и др.]. Уровень эндотелиальных активаторов фибринолиза и антиплазминов в крови в большинстве случаев значительно повышен.

Закономерно нарастает также содержание в плазме больных фактора Виллебранда, что говорит о глубоком повреждении эндотелия [Цыгулева О. А., 1982, и др.].

Современные исследования не подтвердили существенного потребления и снижения в плазме больных фактора VIII, но у многих больных уменьшена концентрация факторов XIII, XII, V и VII.

Геморрагический синдром — частое и опасное, но далеко не обязательное проявление диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В большинстве случаев он возникает при остром ДВСсиндроме, чаще в гипокоагуляционной фазе, хотя нередко множественные и обильные геморрагии регистрируются и во второй фазе, на фоне нормального или слегка сниженного содержания фибриногена в плазме. Наиболее тяжелые кровотечения наблюдаются, естественно, при полной или почти полной несвертываемости крови.

С клинической точки зрения важно четко разграничивать кровотечения локального типа, связанные с повреждением или деструктивными изменениями в органах, которые изза нарушения гемостаза становятся катастрофическими, не контролируемыми терапией, и р а с п р ос т р аненный геморрагический синдром, обусловленный общими сдвигами в системе гемостаза.

К первой группе относятся геморрагии из ран в связи с травмами и хирургическими вмешательствами, послеродовые и послеабортные маточные кровотечения, профузные геморрагии из остро возникших (шоковых, гипоксических) язв желудка или двенадцатиперстной кишки, Тематурия вследствие инфаркта почки и т. д. Важно, что эти кровотечения связаны не только с общими нарушениями гемостаза, но и с местной (органной) патологией, которая должна быть вовремя выявлена, правильно оценена врачом и учтена при проведении комплексной терапии. Так, например, частое сочетание ДВСсиндрома с атонией матки требует, помимо гемостатической терапии, комплекса воздействий, восстанавливающих нормальную контрактильность этого органа, при кровотечениях из острых язв желудка — локального гемостаза (через фиброгастроскоп) и изменения общей тактики лечения — отказа от гормонотерапии и т. д.

Общая кровоточивость характеризуется появлением синяков, кровоподтеков и гематом в коже, подкожной и забрюшинной клетчатке, но. совыми, желудочнокишечными, легочными и почечными кровотечениями, кровоизлияниями в различные органы (мозг и его оболочки, сердце, надпочечники, легкие, матку и др.), диффузным пропотеванием крови в плевральную и брюшную полости, иногда — в перикард. У каждого больного преобладают то одни, то другие формы геморрагий.

Кровоточивость ведет к острой постгеморрагической анемии, снижению гематокрита, в тяжелых случаях — к геморрагическому шоку. Снижение гематокрита ниже 15—17% и невозможность его повысить путем заместительной терапии эоитроиитной массой, затяжной или рецидивирующий шок прогностически неблагоприятны и говорят о продолжающейся кровопотере, хотя она не всегда легко выявляется.

Патогенез кровоточивости при ДВСсиндроме сложен и расшифрован не полностью. Как уже указывалось, несомненна ведущая роль в его развитии структурных нарушений в микрососудистом русле в связи с расстройствами циркуляции, тромбированием, агрегацией клеток крови, повреждающим действием гипоксии, продуктов протеолиза и лейкоцитарных киназ, нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов. Второй важнейший фактор — тромбоцитопения потребления и глубокие нарушения агрегационной функции тромбоцитов вследствие их блокады продуктами фибринолиза. Дополнительное значение имеют нарушения свертываемости крови, связанные с утилизацией, протеолизом и блокированием ряда факторов свертывания (XIII, VII, V и I).

Нарушение микроциркуляции в органах с их дисфункцией и дистрофией — другая группа важнейших нарушений, определяющая клиническую картину, тяжесть, исход и осложнения ДВСсиндрома. У разных больных и пии разных патогенетических формах этого синдрома страдают то одни, то другие органы, обозначаемые в литературе как шокорганы или органымишени.

Чрезвычайно часто таким органом являются легкие, в сосуды которых из венозной системы заносится огромное количество микросгустков фибрина, агрегатов клеток крови и продуктов протеолиза (брадикинин, гистамин, фибринопептиды, продукты деградации фибриногена, и др.). В результате развивается острая легочноциркуляторная недостаточность — одышка, цианоз, снижение р0э, а затем повышение рСО2 в артериальной крови; появляются интерстициальный отек, инфаркты легкого и другие признаки шокового легкого часто с развитием респираторного дистресссиндрома [Зильбер А. П., 1977, 1981; Wichert, 1979, и др.]. Интенсивная трансфузионная терапия, применяемая при ДВСсиндроме, нередко углубляет эти нарушения, увеличивая накопление воды, натрия и альбумина в интерстиции легкого [Rob in, 1980; Gump, 1980, и др.].

У больных часто обнаруживается особая чувствительность к внутривенному введению жидкости и массивным переливаниям крови — иногда лишние 200—300 мл жидкости резко усиливают гипоксию и провоцируют отек легких. При легочном варианте поражения с особой тщательностью следует сопоставлять количество введенной жидкости с диурезом и кровопотерей, своевременно добавлять в комплексную терапию осмотические диуретики, лазикс, переводить больного на искусственную вентиляцию легких с положительным давлением на выдохе.

Острая почечная недостаточность — второе по частоте органное поражение при ДВСсиндроме. Она проявляется снижением диуреза вплоть до полной анурии, появлением в моче белка, цилиндров, эритроцитов, нарушением водноэлектролитного баланса и кислотноосновного состояния, нарастанием в сыворотке уровня креатинина, а затем мочевины и остаточного азота. В целом данный синдром не отличается от других видов острой почечной недостаточности.

Тяжелее протекают комбинированные формы — шоковое легкое с острой почечной недостаточностью или почечная и печеночная недостаточность (гепаторенальный синдром). В этих случаях метаболические нарушения более тяжелы и разнообразны по патогенезу, что создает дополнительные трудности при лечении больных.

Типичными почечными формами ДВСсиндрома могут считаться гемолитикоуремический синдром Гассера, все виды острого внутрисосудистого гемолиза, но гемолиз нередок и при многих других формах ДВСсиндрома.

Реже возникает поражение печени с развитием паренхиматозной желтухи, а иногда и острыми болями в правом подреберье. Чаще наблюдается обратное явление — развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания на фоне острого или тяжелого хронического поражения печени (острый токсический и вирусный гепатиты, терминальная фаза цирроза печени).

К органаммишеням относятся желудок и кишечник, о чем, к сожалению, нередко забывают. Это поражение сопровождается глубокой очаговой дистрофией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, микротромбированием и стазом в их сосудах, появлением множественных геморрагий, превращающихся в тяжелых случаях в сплошное геморрагическое рропитывание органов, образованием острых эрозий и язв. Они служат источником профузных повторяющихся кровотечений, дающих высокую летальность — по разным данным, от 35 до 65% и более. Большие дозы ллюкокортикостероидов (с целью выведения больного из шока), препараты, вызывающие эрозии слизистой оболочки желудка (ацетилсалициловая кислота и др.), а также адреностимуляторы (адреналин, норадреналин и др.) учащают и усугубляют это грозное проявление ДВСсиндрома.

При ДВСсиндроме тяжело поражается и остальная часть кишечника, которая может стать источником не только тяжелых кровотечений, но и дополиительной интоксикации вследствие пареза, отторжения ворсинок и массивного аутолиза. В ряде работ показано, что поражение кишечника играет важную роль в необратимости интоксикации и шокового состояния (Gurd, 1965; Lillenhei, McLean, 1968; From, 1973; Rhodes et al., 1973].

Нарушения церебральной циркуляции, тромбозы и геморрагии в этой области дают самую разнообразную симптоматику —от головной боли, головокружения, спутанности сознания и обморочных состояний до типичных тромботических или геморрагических инсультов, явлений менингизма и т. д.

Поражение надпочечников и гипофиза, приводящие к типичной картине острой надпочечниковой недостаточности (затяжной коллапс, понос, электролитные нарушения, обезвоживание) и несахарному мочеизнурению, наблюдаются в основном при ДВСсиндроме септического и шокогенного генеза. Они связаны либо с тромбозом сосудов, питающих эти железы, либо с кровоизлияниями в них.

Диагностика острого ДВСсиндрома существенно облегчается тем, что при некоторых видах патологии он является единственной формой нарушения гемостаза. Например, при шоковых и терминальных состояниях, тяжелых формах сепсиса, массивных травмах и ожогах, остром внутрисосудистом гемолизе и укусах гадюк диссеминированное внутрисосудистое свертывание является постоянным компонентом заболевания, его неотъемлемой частью. При всех этих видах патологии ДВСсиндром диагностируют одновременно с распознаванием основного заболевания и немедленно начинают его терапию.

С более серьезными трудностями связано распознавание нескольких нарушений гемостаза, в особенности в тех случаях, если они последовательно наслаиваются друг на друга. Такая полисиндромность наблюдается при болезнях печени, лейкозах, системной красной волчанке, геморрагиях у новорожденных и в ряде других ситуаций. Необходима дифференциальная диагностика по комплексу тестов, отражающих состояние разных звеньев системы гемостаза. Различные патологические отклонения в общих коагуляционных тестах в сочетании с тромбоцитопенией, повышением в плазме уровня продуктов деградации фибриногена, положительным тестом склеивания стафилококков и положительными этаноловым и протаминсульфатным тестами дают в совокупности основание для диагностики ДВСсиндрома.

Начальная лабораторная диагностика ДВСсиндрома осуществляется с помощью простейших лабораторных и инструментальных методик у постели больного — общего времени свертывания крови, протромоинового и тромбинового времени (с оценкой качества образующегося сгустка), изменения формы и параметров тромбоэластограммы, показаний паракоагуляционных тестов (этаноловый и протаминсульфатный), динамики количества тромбоцитов в крови. Эта первичная информация может дополняться более точными стандартизированными тестами — активированным. парциальным тромбопластиновым временем, аутокоагуляционным тестом, полуколичественным определением продуктов деградации фибриногена по иммуногфеципитации и тесту склеивания стафилококков, быстро выполнимыми пробами со змеиными ядами, особенно пробой с ядом песчаной эфы. Для ранней диагностики и правильного лечения больных важное значение имеет определение антитромбина III, чувствительности плазмы больного к гепарину (по гепаринтромбиновому тесту) и активированного каолином или стрептокиназой эуглобулинового лизиса. Диагностическая ценность отдельных лабораторных тестов в распознавании ДВСсиндромов, по обобщенным данным 7 клинических центров (более 1000 бддьных), в том числе и клиники пропедевтики внутренних болезней Алтайского медицинского института, представлена в табл. 4. Из таблицы видно, что диагностическая ценность разных тестов при ДВСсиндррмах неодинакова и каждый/из них в большем или меньшем проценте случаев может не выявлять нарушений (что зависит от формы и стадии ДВСсиндрома). Кроме того, показания каждого теста в отдельности могут нарушаться не вследствие ДВСсиндрома, а по другим причинам, поскольку все они неспецифичны. Так, например, частота тромбоцитопении при ДВСсиндроме очень высока (в среднем она выявляется у 95% больных), однако она может быть обусловлена и другими причинами (иммунные тромбоцитопении при системной красной волчанке или у новорожденных, а также связанные с проводимой гепаринотерапией). Даже такие характерные тесты, как этаноловый или склеивания стафилококков, в первых двух фазах острого ДВСсиндрома высокоинформативны, а в третьей (на фоне глубокой гипофибриногенемии) часто отрицательны и поэтому диагностически неинформативны.

По всем этим причинам диагностика должна основываться не на показаниях отдельных лабораторных исследований, а на совокупной оценее результатов группы наиболее информативных тестов. Разные авторы включают в нее не всегда одни и те же анализы. Опыт нашей клиники и большинства других исследователей показывает, что наиболее информативна при распознавании ДВСсиндрома следующая совокупность: тромбоцитопения потребления (менее 150·l09/л), разнонаправленные нарушения тромбинового, протромбинового и активированного парциального тромбопластинового времени; положительные этаноловый и (или) протаминсульфатный тесты; повышение продуктов фибринолиза, в том числе обнаруживаемых с помощью теста склеивания стафилококков; снижение антитромбина III в плазме; снижение уровня плазминогена в плазме.

Гипофибриногенемия, фрагментация эритроцитов в мазке и депрессия других факторов свертывания, если они имеются, служат дополнительным подтверждением диагноза, но их отсутствие отнюдь не исключает ДВСсиндрома.

Следует подчеркнуть, что лабораторное обследование больных ни в коем случае не должно ограничиваться системой гемостаза. Чрезвычайно важны и другие определения: изменения гематокрита, уровня гемоглобина и эритроцитов в крови, артериального и венозного давления, эффективности дыхания и степени гипоксемии, кислотноосновного состояния, электролитного баланса, диуреза и мочевых симптомов, динамики креатинина и мочевины в крови и др.

При подостром и затяжном  (хроническом)  ДВСсиндроме процесс часто начинается с длительного периода гиперкоагуляции, флеботромбозов (синдром Труссо) с тромбоэмболиями и ишемическими явлениями в органах. Без контроля за системой гемостаза эти начальные нарушения, характеризующиеся гиперкоагуляцией, высокой спонтанной агрегацией тромбоцитов, положительными паракоагуляционными тестами (этаноловым и протаминсульфатным), повышением уровня продуктов фибринолиза, часто просматриваются либо связываются с локальными тромбозами. В таких случаях борьба с ДВСсиндромом нередко начинается поздно — в терминальном периоде, при массивных и множественных тромбозах органных и магистральных вен (илеофеморальных, полых, почечных, печеночных и др.), нередко с множественной эмболизацией в бассейне легочной артерии (инфаркты легких), или при трансформации тромботического процесса в терминальную фазу острой гипокоагуляции и кровотечений (преимущественно желудочнокишечных).

Затяжной ДВСсиндром наллюдается при большинстве онкологических (кроме острого промиелоцитарного лейкоза), иммунокомплексных и миелопролиферативных заболеваний, при сердечной недостаточности, особенно связанной с конгестивной миокардиопатией, при деструктивносклеротических процессах в органах (цирроз печени и др.), а также при хроническом гемодиализе, использовании АИК, протезировании сосудов и клапанов сердца и т. д.

Многие из этих затяжных форм ДВСсиндрома имеют весьма существенные качественные особенности, связанные с исходной (фоновой) патологией и способами лечения. Так, ДВСсиндром при эритремии и других миелопролиферативных заболеваниях и симптоматических полиглобулиях характеризуется высоким гематокритом, повышенной вязкостью крови, нарушениями микроциркуляции в органах, наклонностью к тромбозам и инфарктам, расстройствами мозгового кровообращения. При этих формах часто развиваются хронические, нередко бессимптомные, гастродуоденальные язвы, дающие профузные кровотечения при гепаринотерапии или переходе ДВСсиндрома в терминальную фазу. Свойственный миелопролиферативным заболеваниям гипертромбоцитоз поддерживает наклонность к тромбозам и ДВСсиндрому. К этим формам патологии примыкают нарушения гемостаза, связанные с тромбоцитемиями (при содержании в крови тромбоцитов более 1000·10s/л), при которых тромбогеморрагические явления обусловлены в основном гиперагрегацией кровяных пластинок и ослаблением антитромботических свойств эндотелия.

В отличие от этого при хронической почечной недостаточности преобладает активация коагуляционного звена гемостаза, развивающаяся на фоне тромбоцитопатии (см. главу Тромбоцитопатии) и нередко тромбоцитопении, анемизации. Хронический гемодиализ неуклонно углубляет все эти нарушения, стимулирует депонирование фибрина в малом круге кровообращения, повышает содержание растворимого фибрина и продуктов фибринолиза в циркуляции. Использование в комплексной терапии таких больных плазмафереза существенно ослабляет интоксикацию и нарушения микроциркуляции, освобождает организм от большого количества продуктов протеолиза [Воробьев П. А., 1984].

Волнообразное течение ДВС синдрома нередко наблюдается при деструктивных процессах в органах, особенно связанных с вирулентной микрофлорой (стафилококки, протей, синегнойная палочка и др.) или с токсическими влияниями. При этих формах временные ремиссии сменяются повторными острыми нарушениями гемостаза, приводящими больных к смерти.

Лечение ДВСсиндрома представляет большие трудности и далеко не всегда бывает успешным. Летальность при острых формах составляет даже в наши дни 30—60%. Противоречивость и недостаточная надежность данных о летальности связаны, с одной стороны, с тем, что в статистические сводки включаются больные с разными по тяжести фоновыми заболеваниями и с разной выраженностью ДВСсиндрома. Лечение ДВСсиндрома — всегда сложная клиническая задача.

В первую очередь ведется интенсивная борьба с патологическими процессами, вызывающими и усугубляющими ДВСсиндром. Такая терапия должна быть направлена на ликвидацию гнойносептических процессов, часто лежащих в основе ДВСсиндрома. В этих случаях необходима возможно более ранняя, основанная на клинических показаниях, а не на запаздывающих бактериологических исследованиях, антимикробная терапия. Основанием для начала такой терапии служат данные о связи ДВСсиндрома с инфекцией, абортом, ранним отхождением околоплодных вод (особенно мутных и с неприятным запахом), повышение температуры тела, признаки деструктивновоспалительного процесса в легких, брюшной полости, мочевыводящих путях, гениталиях, признаки кишечной токсикоинфекции, менингеальные знаки и др. Повышение температуры тела, лейкоцитоз или сдвиг лейкоцитарной фррмулы влево с токсигеннои зернистостью нейтоофилов служат дополнительным доводом в пользу немедленного начала антибактериальной терапии. Ее проводят антибиотиками широкого спектра действия с подключением при необходимости направленных "углобулинов. Предпочтительнее применять полусинтетические антибиотики, не разрушаемые пенициллиназои.

При стафилококковых и иных бактериальных деструкциях в органах терапия часто бывает эффективной лишь при добавлении к антибиотикам больших доз антипротеаз (например, контрикала по 100000—300000 ЕД/сут и более), чем обрываются распад тканей, интоксикация и поступление в кровоток тканевого тромбопластина.

Точно так же следует вести энергичную борьбу с шоком, быстрая ликвидация которого может оборвать начавшийс  ДВСсиндром или намного смягчить его. С этой целью используются внутривенные введения солевых растворов, струйнокапельные трансфузии нативной или, лучше, свежезамороженной плазмы, реополиглюкин (до 500 мл/сут), глюкокортикостероиды (преднизолон внутривенно по 80 мг, при необходимости повторно). К каждой дозе вводимой внутривенно плазмы следует добавлять 5000 ЁД гепарина.

На ранних этапах ДВСсиндрома ощутимую пользу приносят aiадреноблокаторы. Они улучшают микроциркуляцию в органах, препятствуют тромбированию сосудов, ослабляют агрегацию и убыль из кровотока тромбоцитов. Такими свойствами обладают триопроперазин, дибенамин, мажептил, фентоламин, которые вводят в 1% растворе по 5 мг внутривенно. Экспериментально доказана способность этих средств предотвращать развитие шокового легкого и острой почечной недостаточности, ослаблять микротромбирование сосудов без угрозы усиления кровотечений [Morian et al., 1974; Markwardt et al., 1975; Nowak, Markwardt, 1981, и др.]. Клинические наблюдения подтверждают высокую эффективность а,адреноблокаторов при ДВСсиндроме в случае раннего их применения. Следует отметить, что адреналин и норадреналин весьма ощутимо усугубляют ДВСсиндром, усиливая как свертывание крови, так и агрегацию тромбоцитов, а также повышая отложение фибрина в капиллярах почек, легких и других органов.

На микроциркуляцию и сохранение в кровотоке функционально активных тромбоцитов несомненно благоприятно влияет комплексное применение трентала и курантила по 100—200 мг внутривенно повторно. Эти препараты должны применяться как в ранней стадии процесса, так и при развитии острой почечной и дыхательной недостаточности, а также при проведении гемодиализа. плазмафереза и в других ситуациях, когда кровь контактирует с чужеродной поверхностью. В последние годы появились данные о более эффективном профилактическом и лечебной действии при тромбозах и ДВСсиндроме препарата тиклопидин, назначаемого внутрь по 250 мг 3—4 раза в день [Lakaze et al., 1979; Joshikawa et al., 1981, 1983; Gensini et al., 1983; Panak et al., 1983]. Это высокоактивный антиагрегант, ингибитор тромбообразования, предотвращающий и купирующий ряд виоов ДВСсиндрома и тромбозов (эндотоксиновый, связанный с гиперагрегацией тромбоцитов, инфузией тканевого тромбопластина и т. д.).

Несмотря на продолжающуюся дискуссию о целесообразности применения гепарина при ДВСсиндроме, мы считаем, что этот препарат несомненно показан в гиперкоагуляционной и в переходной фазах процесса, кроме тех случаев, где ДВСсиндром вызван профузными кровотечениями (маточные, желудочнокишечные и пр.). В фазе гиперкоагуляции начальная доза препарата должна составлять 10 000 ЕД внутривенно, а затем его вводят по 5000 ЕД каждые 4 ч или длительной капельной инфузией в дозе 2000—3000 ЕД/ч (показатель эффективности — удлинение времени свертывания в активированном парциальном тромбопластиновом тесте или в аутокоагуляционном тесте на 10й минуте инкубации в 2 раза, переход положительных паракоагуляционных тестов в отрицательные). Наши наблюдения позволяют полностью согласиться с теми авторами, которые считают более высокие дозы гепарина нррациональными и существенно увеличивающими риск геморрагических осложнений [Hamilton et al., 1978; Bick et al., 1979, и др.]. Во второй стадии процесса гепарин применяют в меньших дозах — не более 20 000—25 000 ЕД/сут.

Вместе с тем нельзя игнорировать негативные стороны гепаринотерапии. Они сводятся в основном к тому, что гепарин усиливает метаболизацию и снижает уровень в плазме антитромбина III, который при ДВСсиндроме и без того усиленно потребляется. Это создает высокую угрозу вторичного (рикошетного) тромбообразования, достаточно хорошо изученного как в эксперименте, так и в клинике [Рзаев Н. М., Закрджаев Д. Д., 1979; Баркаган 3. С., 1982; Roberts et al., 1964; Baird, Convery, 1977, и др.].

При ДВСсиндроме эти рикошетные тромбозы легко относят на счет основного процесса, поскольку динамический контроль за уровнем антитромбина III в плазме с помощью специальных дилюционных тестов [Бишевский К. М., 1983; Bick et al., 1976] или другими методами (иммунологическими, на хромогенных субстратах) в повседневной практике применяется пока редко. Гепарин может усилить убыль функционально активных тромбоцитов из кровяного русла и углубить тромбоцитопению, создавая этим путем, а не только антикоагулянтным действием угрозу кровотечений. Этой гепариновой тромбоцитопении в настоящее время посвящено много исследований [Bell et al., 1976: Marder, 1978; Saba et al., 1979; Ansell, Deykin, 1980, и др.]. Основываясь на них, ряд авторитетных клиницистов указывают, что прогрессирующая тромбоцитопения лимитирует гепаринотерапию [Marder, 1978; Hamilton et al., 1978; Graeff et al., 1980, и др.]. Динамический контроль за содержанием тромбоцитов в крови приобретает при ДВСсиндроме, в том числе и в процессе его лечения гепарином, исключительно важное значение.

Гепарин часто неэффективен изза позднего его назначения — в период, когда образование фибрина и агрегация тромбоцитов с их отложением в микроциркуляторном русле в основном уже завершились, а также вследствие значительного дефицита антитромбина III и высокого содержания в крови белков острой фазы, блокирующих гепарин, либо изза образования аномальных форм тромбина.

·Число неблагоприятных результатов гепаринотерапии, очевидно, увеличивается в связи с шаблонным его применением без всестороннего учета сложившейся клинической ситуации, его назначением в больших дозах тогда, когда он становится противопоказанным. Наконец, частая ошибка — использование в терапии ДВСсиндрома одного гепарина либо гепарина с трансфузиями больших количеств консервированной крови (см. раздел Трансфузионная терапия).

Видимо, со всеми этими негативными сторонами связано то, что лечение гепарином далеко не всегда оказывает при ДВСсиндроме ожидаемое положительное действие. Многие авторы, основываясь на большом числе наблюдений, считают эффект такой терапии скромным. Так, Lasch, Heene (1975) не получили статистически достоверного снижения летальности при лечеиии острого ДВСсиндрома гепарином, а при хронических формах отметили лишь небольшое ее снижение; Spero с соавт. (1980) получили снижение летальности с 42 до 32%, у Minna с соавт. (1974) летальность составила 67%, хотя все больные получали гепарин; Siegal с соавт. (1978), Hammilton и соавт. (1978), Marder (1978), Graeff с соавт. (1980) и другие авторы подчеркивают, что терапия гепарином сама по себе не определяет успешного лечения ДВСсиндрома и вместе с тем богата сюрпризами. Разделяя эту точку зрения, мы на основании многолетних клинических наблюдений все же считаем гепарин важным компонентом комплексного лечения больных с ДВСсиндромом, особенно если в качестве базисной терапии используют гемопрепараты, содержащие плазменный кофактор гепарина — антитромбин III.

При гепаринотерапии следует придерживаться следующих основных правил. Нужно применять гепарин возможно раньше — в фазе гиперкоагуляции в дозах 20000—40000 ЕД/сут, а во второй (переходной) фазе— в дозах, не превышающих 20 000 ЕД/сут. В эти периоды гепарин используется для прикрытия базисной терапии свежезамороженной плазмой (см. ниже).

В стадии гипокоагуляции и кровотечений гепарин используют лишь в в малых дозах для прикрытия трансфузионной терапии (по 2500 ЕД перед трансфузиями крови и плазмы). В несколько больших дозах его можно применять в сочетании с контрикалом и другими антипротеазами.

Если ДВСсиндром вызван профузными кровотечениями, то гепарин либо вообще не назначают и заменяют большими дозами антиферментов (контрикал, гордокс и др.), либо вводят лишь для прикрытия трансфузионной терапии (см. выше). После восстановления объема циркулирующей крови и поддержания гематокрита выше 20—25%, т. е. после надежного купирования кровотечения и восстановления гемодинамики, дозу гепарина можно несколкко увеличить при показаниях (гиперкоагуляция, положительные этаноловый и протаминсульфатный тесты).

В третьей стадии ДВСсиндрома при профузных кровотечениях и выраженной гипокоагуляции или несвертываемости крови, особенно при кровотечениях из острых язв желудка и кишечника (кровавая рвота, мелена) и профузных маточных кровотечениях, гепарин противопоказан. Следует учитывать, что кровопотеря не всегда обнаруживается вовремя, в связи с чем показанием к отмене гепарина служат признаки быстро прогрессирующих геморрагического коллапса и анемизации (падение артериального давления и тахикардия при одновременном снижении гематокрита, отсутствие их коррекции при трансфузиях эритроцитной массы, альбумина, плазмы). Вторым противопоказанием служит быстро прогрессирующая тромбоцитопения, поскольку гепарин может резко усилить это нарушение.

В фазе глубокой гипокоагуляции, кровотечений и тромбоцитопении нужно делать ставку не на гепарин, а на большие дозы ингибиторов протеаз (контрикал по 50000—100000 ЕД внутривенно капельно). При возобновлении кровотечения эту дозу можно повторять несколько раз в день.

При ДВСсиндроме, возникшем на фоне кровотечений или связанном с деструктивными процессами в органах((например, при стафилококковой деструкции легких), большие дозы контрикала должны включаться в терапию с самого начала, что не только купирует ДВСсиндром, но и подавляет распад тканей, устраняет интоксикацию и поступление тромбопластина из тканей в кровь. Антипротеазы ингибируют также продукцию тканевого тромбопластина моноцитами и активацию свертывания протеазами, ассоциированными с раковыми клетками и бластами. Этим, очевидно, объясняется возможность купирования контрикалом и другими антипротеазами ДВСсиндрома при остром промиелоцитарном лейкозе [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976]. В ряде случаев диссеминированного внутрисосудистого свертывания хороший терапевтический эффект дает комплексное применение контрикала и гепарина.

Трансфузионная терапия составляет основу лечения ДВСсиндрома и обеспечивает коррекцию нарушений гемостаза, в первую очередь возмещение. компонентов, поддерживающих антитромботический потенциал крови (антитромбин III, плазминоген и его активаторы, протеин С, фибронектин, физиологические антиагреганты) и нормализующих процесс свертывания; восстановление антипротеазной активности плазмы; возмещение объема жидкости в циркуляции и восстановление центрального венозного давления, нарушенных вследствие шока и (или) кровопотери; замещение клеток крови — эритроцитов и тромбоцитов.

Первые 2 цели достигаются массивными трансфузиями свежезамороженной плазмы, содержащей все компоненты системы свертывания крови и других плазменных ферментных систем и обладающей антипротеазной активностью, в том числе и большим количеством антитромбина III (рис. 182).

Первые сообщения о высокой эффективности криоплазменной терапии ДВСсиндрома, особенно связанного с деструктивными изменениями в органах, появились давно. Так, Rake с соавт. (1971) с помощьюповторных трансфузии свежезамороженной плазмы через каждые б—8 ч по 400 мл вместе с малыми дозами гепарина добились быстрой нормализации гемостаза и выздоровления больных со злокачественной печеночной недостаточностью. Авторы рекомендуют начинать такое лечение возможно раньше и проводить его достаточно энергично. Еще раньше Mann и соавт. (1969) показали в эксперименте, что инъекции антитромбина III защищают от развития ДВСсиндрома, вызываемого внутривенным введением тромбопластина и тромбина.

Однако полное обоснование и широкое клиническое испытание терапии свежезамороженной плазмой было начато лишь после 1977 г. [Баркаган 3. С. и др., W8, 1979, 1980, 1983; Watts, 1977; Hamilton et al., 1978:

Wolff, 1980; Bick et al., 1980; Henny et al., 1981; Huens et al., 1981, и др.]. Метод быстро получил признание как высокоэффективный способ борьбы . с ДВСсиндромом, восстанавливающий как антитромботическии, так и гемостатический потенциал крови, применимый на всех стадиях процесса.

После согревания плазмы до 37°С ее вводят внутривенно струйно в первоначальной дозе 600—800 мл; затем повторяют инфузии по 300—400 мл через каждые 3—6 ч. В начале каждой трансфузии внутривенно вводят п0 2500—5000 ЕД гепарина (в фазе гиперкоагуляции — по 5000—7500 ЕД) с целью активации вводимого с плазмой антитромбина III и предупреждения ее свертывания циркулирующим тромбином. В последующие дни суточная доза плазмы зависит от особенностей ДВСсиндрома и составляет 400—800 мл (2—3 трансфузии). Инфузии плазмы проводят быстро, струйно (особенно первых 400 мл), поскольку медленные капельные введения малоэффективны [Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980; Wolff, 1980].

Лечение свежезамороженной плазмой следует начинать возможно раньше на стадии гиперкоагуляции и продолжать до ликвидации всех проявлений ДВСсиндрома. Накопленный опыт показывает, что она способствует купированию не только ДВСсиндрома, но и деструктивных процессов в органах, интоксикации, нарушений иммунитета. Такие трансфузии существенно облегчают управляемую гемодилюцию и эффективное возмещение объема циркулирующей крови.

При отсутствии свежезамороженной плазмы лечение можно проводить с помощью антигммофильной или нативной плазмы, хотя эти препараты менее эффективны.

Кроме плазмы, возможно возмещение объема циркулирующей крови солевыми растворами, раствором альбумина, полиглюкином и отчасти реополиглюкином. Его применяют в основном в фазе гиперкоагуляции в объеме не более 400 мл/сут. В этой фазе реополиглюкин функционирует не только как кровезаменитель, но и как агент, ингибирующий агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшающий микроциркуляцию в органах, реализующий управляемую гемодилюцию. В период гипокоагуляции и кровотечений, а также выраженной тромбоцитопении его назначать не следутт, так как, по опыту многих авторов, в такой ситуации реополиглюкин может усиливать кровотечения и ослаблять терапевтический эффект других препаратов.

Анемизация, снижение гематокрита, профузные кровотечения служат показанием к замещению эритроцитов. Это достигается назначением эритроцитной массы, эритроцитной взвеси или заготовленной непосредственно перед трансфузией теплой цитратной крови. Консервированная кровь и препараты эритроцитов должны быть свежими (односуточные). Следует избегать трансфузий консервированной крови 3 дней хранения и более, так как такая кровь малоэффективна и содержит огромное количество микросгустков, потенцирующих ДВСсиндром [Климанский В. А., 1978, и др.]. Можно согласиться с мнением Harke, Rohman (1980), что в условиях массивной трансфузионной терапии целесообразно использовать только свежую кровь и" напомнить указание Collins (1980) о том, что консервированная кровь холодна, ацидотична и гиперкалиемична.

Массивные гемотрансфузии сами по себе вызывают тяжелый ДВСсиндром с легочной и почечной недостаточностью (так называемый синдром массивных трансфузий). Клинические наблюдения неизменно показывают, что чрезмерно интенсивная трансфузионная терапия с введением за сутки б л крови (особенно консервированной!) и более чревата большими осложнениями, делает ДВСсиндром необратимым и трудно поддающимся дальнейшей терапии [Баркаган 3. С. и др., 1976, 1979, 1980]. Нежелательны также прямые трансфузии от донора больному.

Таким образом, правилами трансфузионной терапии ДВСсиндрома должны быть быстрое восстановление объема циркулирующей крови и гемодинамики (криоплазмой, альбумином, солевыми растворами, полиглюкином и реополиглюкином) и поддержание массы эритроцитов в крови выш  критического уровня (по гематокриту выше 22%, по эритроцитам выше 2,5 Х Ю^/л). Если указанного уровня достичь не удается, то виновата не недосааточность трансфузионной терапии, а продолжающаяся видимая или невидимая кровопотеря. На выявление источника кровотечения и быстрое его купирование должны быть направлены основные усилия врача. Совместным применением свежезамороженной плазмы и концентратов тромбоцитов (по 4—8 доз) удается остановить многие такие кровотечения. На поздних стадиях ДВСсиндрома эффективная остановка кровотечений, особенно маточных, достигается также одновременным внутривенным введением больших доз контрикала (по 50000—100000 ЕД и более; суточная доза—до 500000 ЕД и более). Используются и локальные воздействия — орошения кровоточащих участков, эрозий, ран адроксоном 6% раствором еаминокапроновой кислоты, нанесение на эти участки биологического клея и т. д.

Использование плазма и цитафереза в терапии ДВС синдрома. В последние годы появились данные об успешном использовании плазмафереза в терапии ДВСсиндрома, особенно при его затяжных и рецидивирующйх формах. Удаляют по 600—800 мл плазмы, замещая ее свежезамороженной плазмой. При такой процедуре, которую по мере необходимости можно повторять, из крови больного удаляются иммунные и белковые комплексы, активированные факторы свертывания, а при частичном цитаферезе (удаление лейкоцитарного слоя)—активированные моноциты и агрегаты тромбоцитов. Особенно показан лечебный плазмаферез при затяжных формах ДВСсиндрома, связанных с почечной и печеночной недостаточностью, с гнойнодеструктивными процессами, а также с хроническим гемодиализом.

При хронических ДВСсиндромах, обусловленных эритремией и симптоматическими полиглобулиями, а также тромбоцитемией, быстрый терапевтический эффект дает эритротромбоцитаферез в сочетании с препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов и улучшающими реологические свойства крови (трентал, дипиридамол, тиклопидин, Oiадреноблокаторы). Ацетилсалициловую кислоту в малых дозах можно назначать лишь при некоторых формах тромбоцитемии и эритремии. При большинстве форм ДВСсиндрома применять ее не следует, так как этот препарат провоцирует тяжелые желудочнокишечные кровотечения и снижает тромборезистентность эндотелия, ослабляя выработку в нем простациклина. Особенно опасна ацётилсаЛйциДбвгг кйсЛбТа nptf бсТрбИ ДЙСсИнДрбмб? усугубляя тромбоцитопатию и формируя острые эрозии в желудке, она создает предпосылки ттттч тяжельлх геморрагических ос.ло:ж.нений.

Таким образом, основными компонентами комплексной терапии ДВСсиндрома являются: этиотропное лечение; противошоковая терапия и поддержание необходимого объема циркулирующей крови: инфузии свежезамороженной плазмы с гепарином; введение ингибиторов протеаз и антибрадикининовых препаратов (особенно при деструктивных процессах и в период кровотечений); возможно более раннее применение ciiадреноблокаторов и препаратов, улучшающих микроциркуляцию и уменьшающих убыль из кровотока тромбоцитов (трентал, курантил, тиклодипин); замещение убыли эритроцитов и поддержание гематокрита выше 22%; при тяжелой гипокоагуляции и кровотечениях — трансфузии концентратов тромбоцитов, введение контрикала в больших дозах и продектина (ангинина); использование по показаниям плазмацитафереза.

Ряд дополнительных терапевтических воздействий направлен на устранение шокового легкого и острой почечной недостаточности (лазикс, осмотические диуретики, гепарин, управляемая искусственная вентиляция легких с положительным давлением на выдохе, воздействия на кислотноосновное состояние и электролитный баланс).

При ДВСсиндроме следует избегать применения фибриногена, который легко свертывается в кровотоке больного, усиливая блокаду микроциркуляции (нужные количества этого белка и других факторов содержатся в криоплазме и других гемопрепаратах, где они уравновешены с антикоагулянтами и плазминогеном). Не следует применять и других несбалансированных компонентов плазмы (кроме альбумина или протеина). В частности, нецелесообразно назначать PPSB (который, как уже указывалось, сам легко вызывает ДВСсиндром).

В большинстве случаев ДВСсиндрома противопоказаны как ингибиторы фибринолиза типа еаминокапроновой кислоты, так и активаторы этой системы (стрептокиназа, урокиназа). Их применение чревато опасными осложнениями.

При гастродуоденальных кровотечениях используют при возможности локальные воздействия через гастрофиброскоп — покрытие кровоточащих эрозий и участков биологическим клеем,, компрессия, орошение гемостатическими препаратами локального действия.

Больные с ДВСсиндромом нуждаются в интенсивном круглосуточном наблюдении и лечении с мониторным слежением за эффективностью дыхания и кровообращения, частым повторением лабораторных исследований, в связи с чем они должны находиться в отделениях реанимации или в палатах интенсивной терапии.

Профилактика. Своевременное устранение причин, вызывающих ДВСсиндром, правильное лечение основного заболевания,, возможно менее травматичное проведение хирургических вмешательств, борьба с начавшимся шоком и расстройствами микроциркуляции — важнейшие условия предупреждения ДВСсиндрома. Особо следует подчеркнуть необходимость борьбы с септическими осложнениями после абортов, нередко приводящими к острому ДВСсиндрому.                           

При тромбогенной опасности (пожилой возраст, патология беременности, опухолевые заболевания и др.) не следует назначать препараты, повышающие коагуляцяонный потенциал крови (синтетические гормональные противозачаточные средства, ингибиторы фибринолиза, в том числе еаминокапроновую кислоту и др.). В хирургической и акушерскогинекологической практике чрезвычайно важно не мять органы при выделении их из спаек, избегать интенсивного массажа матк,, не прибегать к необоснованным трансфузиям консервированной крови, особенно массивным. В связи с этим следует еще раз подчеркнуть бесполезность широко назначаемых переливаний 250—500 мл крови после операций с небольшой кровопотерей [Климанский В. А., 1978]. Следует помнить, что кровопотеря у взрослых людей, не превышающая 1 л, подлежит замещению не кровью, а альбумином, плазмой или кровезаменителями.

В терапии гнойнодеструктивных процессов, являющихся частой причиной ДВСсиндрома, наряду с антибиотиками и другими антибактериальными препаратаыми следует применять иггибиторы протеаз, препараты, улучшающие реологическиессвойства крови, и антитромботические средства.

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что некоторые формы ВВСсиндрома можно предупредить, вводя небольшие дозы гепарина, что в настоящее время широко используется для профилактики послеоперационных и стазовых тромбозов [Kakkar, 1970, 1975; Yin, Wessler, 1971—1975]. При высоком тромбогенном риске больным за 12 ч до операции, тотчас после нее, а затем каждые 12 ч до выздоровления под кожу передней брюшной стенки вводят (не меняя положения иглы!) по 5000 ЕД гепарина. Еще более эффективна такая профилактика в сочетании с эрготамином.

В последние годы получены данные о том, что тромбозы и ДВСсиндром эффективно предупреждаются тиклопидином (по 200 мг 2 раза в сутки внутрь), а при шоке — ранним внутривенным введением глюкокортикостероидов с гепарином.