Дефицит фактора V
В 1947 г. Owren описал первую больную с наследственным дефицитом фактора свертывания, получившего следующие обозначения: лабильный фактор, проакцелерин, Асглобулин, фактор V.
Фактор V синтезируется, как и другие факторы протромбинового комплекса (II, VII, X), в гепатоцитах, но его образование не зависит от витамина К. Он лабилен, плохо сохраняется в консервированной крови и плазме, потребляется в процессе свертывания, чем отличается от факторов VII и X. В свежей сыворотке определяются следы фактора V, а через час хранения при 37°С этот фактор уже не определяется. Фактор V, как и фактор II, не сорбируется из плазмы сульфатом бария. Дефицит фактора V исследуется по аутосомнодоминантному типу с неполной экспрессивностью патологического гена [Prank et al., 1950; Owen, Cooper, 1955; Melliger, Ducket, 1971] и по аутосомнорецессивному [Kingsley, 1954; Fridman et al., 19.61]. Эти данные говорят о полигенности парагемофилии [Ratnoff, 1960; Barrow, Graham, 1974]. Об этом же свидетельствует определенная неоднородность нарушений гемостаза у разных больных, в частности сравнительно частое сочетание дефицита фактора V с удлинением времени кровотечения [Pizza, 1976] и дефицитом фактора VIII [Girolami cl al, 19741.
Barrow, Graham (1974) приходят к заключению о едином аутосомном локусе, контролирующем синтез пептида, общего для факторов V и VIII.
Клиника. Выраженность геморрагического синдрома зависит от степени дефицита в плазме больных фактора V и сопутствующих нарушений в других звеньях системы гемостаза (удлинения времени кровотечения, дефицита фактора VIII). Отмечаются петехии, экхимозы и кровоподтеки, носовые и десневые кровотечения, мено и метроррагии. Возможны кровотечения из пупочного канатика, желудочнокишечные геморрагии. У больных с выраженными формами заболевания часты длительные кровотечения при удалении зубов, тонзиллэктомии и при порезах, но полостные операции редко осложняются геморрагиями. Наиболее тяжелая кровоточивость наблюдается у больных с уровнем фактора V ниже 2% и при сочетании дефицита этого фактора с недостаточностью фактора VIII. При заболевании средней тяжести уровень фактора V в плазме составляет 2—6%, при легкой форме болезни — б—16%. При более высоких показателях фактора V кровоточивость не возникает.
Диагностика. Дефицит фактора V, как и болезнь Стюарта— Прауэра, сопровождается удлинением протромбинового времени и нарушением показаний активированного парциального тромбопластинового времени, теста генерации тромбопластина и аутокоагуляционной пробы.
Все перечисленные выше нарушения сочетаются с нормальным тромбиновым временем и устраняются добавлением к исследуемой плазме свежей нормальной плазмы.
В отличие от этого старая нормальная плазма таким корригирующим действием не обладает (для получения старой плазмы ее хранят в холодильнике при 4°С до тех пор, пока протромбиновое время ее не удлинится до 60 с и более; такую плазму можно считать практически лишенной фактора V, но содержащей еще достаточное количество факторов II, VII и X). Диагноз уточняют количественным определением фактора V [Lewis et al., 1957).
Ле ч е н и е. Заместительную терапию при дефиците фактора V проводят свежей донорской кровью или свежезамороженной плазмой. Их следует заготавливать в пластиковых мешках, поскольку при контакте со стеклом ускоряется инактивация фактора V [Soulier, 1964]. В ургентных случаях возможны прямые гемотрансфузии от донора больному (не использовать кровь родителей и других родственников больного!).
При больших геморрагиях и подготовке к хирургическим вмешательствам уровень фактора V з плазме должен быть выше 25—30%. Это достигается повторными струнными трансфузиями свежезамороженной плазмы из расчета 15 мл/кг через каждые 12 ч. Предоперационную подготовку больных лучше начинать за 1—2 дня до хирургического вмешательства. В первые сутки лечения или предоперационной подготовки плазму вводят в дозе до 40—50 мл/кг (взрослым больным до 1,5—2 л плазмы в 2 введения), после чего переходят на трансфузии по 15 мл/кг. При малых травмах и операциях (удаление зубов и т. д.) вполне достаточно повысить уровень фактора V в плазме больного не до 25—30%, а лишь до 15—20%. При одновременном дефиците фактора VIII дополнительно назначают криопреципитат.
Заболевание встречается крайне редко; впервые описано Van Creveld (1954), Quick с соавт. (1965). Оно объединяет различные молекулярные дефекты .фактора II, при которых более или менее снижена способность этого фактора трансформироваться в активный тромбин и вызывать свертывание фибриногена.
Всего в настоящее время описано около 20 семей с хорошо документированными формами наследственного дефицита фактора II, в том числе 2 в СССР [Баркаган 3. С., 1975, 1982]. Наследование болезни либо аутосомное с полной пенетрантностью и промежуточной экспрессией, либо неполное рецессивное.
Клиническая картина. Для дефицита фактора II характерна кровоточивость синячкового типа. Тяжесть геморрагического синдрома соответствует выраженности дефицита: спонтанные геморрагии резко выражены при уровне фактора II до 5% (при средней норме 100%), но возможны и при концентрации 10—15%. Посттравмадические и послеоперационные кровотечения надежно купируются и предугфеждаются при повышении концентрации протромбина до 40% и более [Biggs, 1966; Rizza, 1976].
Диагностика. Неоднородность молекулярных аномалий фактора II при наследственных гипо (дис) протромбинемиях определяет некоторые существенные различия показаний отдельных лабораторных тестов у разных больных. У одних больных сравнительно умеренно удлиняется протромбиновое время, а у других менее нарушены тесты, отражающие внутренний механизм свертывания.
Нарушения протромбинового времени, как и измененные показания всех других коагуляционных тестов, не устраняются ни старой сывороткой, ни адсорбированной сульфатом бария плазмой, но компенсируются старой нормальной плазмой. Эти простые "коррекционные пробы позволяют исключить дефицит всех факторов протромбинового комплекса (VII, Х и V), кроме протромбина.
Другая группа тестов, позволяющая диагностировать дефицит фактора II, основана на использовании змеиных ядов. Они превращают протромбин в тромбин без участия факторов VII, Х и V. Такими свойствами обладают яды австралийской змеи тайпан [Denson, 1971) и песчаной эфы [Баркаган 3. С. и др. 1977; Scieck et aL, 1972]. При дефиците протромбина время свертывания плазмы под влиянием этих ядов удлиняется, причем тем больше, чем значительнее дефицит фактора II.
Диагноз уточняется после количественного определения уровня фактора II в плазме обследуемого больного и тестирования уровня антигена этого фактора. Такой подход позволяет дифференцировать истинный дефицит и молекулярные аномалии протромбина.
Лечение. Заместительная терапия гипопротромбинемии проводится либо обычной или свежезамороженной донорской плазмой, либо концентратами типа PPSB. Трансфузии плазмы используются для предупреждения и купирования небольших геморрагий, при которых гемостаз может быть обеспечен повышением концентрации фактора II в плазме до 15—20%. Поддерживающие трансфузии PPSB в дозе 20—40 ед/кг можно делать один раз в 2—4 дня, поскольку период полувыведения протромбина в кровяном русле реципиента равен 3—5 дням.
Препараты витамина К при наследственных гипопротромбинемиях не оказывают скольконибудь заметного гемостатического действия и не улучшают показаний лабораторных тестов. Дефицит фактора I и дисфибриногенемии
Врожденные и наследственные формы недостаточности фибриногена описаны еще Rabe, Salomon (1920), Macfarlane (1938). Семейная афибрино генемия — редкое заболевание; в настоящее время известно около 150 подобных больных. Заболевание наслеууется по аутосомнорецессивному типу. Почти все больные с уровнем фибриногена в плазме ниже 0,15 г/л (15 мг%) гомозиготы: У их родителей обычно обнаруживается умеренное снижение содержания фибриногена в плазме (от 0,5 до 1,5 г/л; от 50 до 150 мг%) без какихлибо геморрагических проявлений.
Клиническая картина. Кровоточивость при афибриногенемии обычно не очень резко выражена, микроциркуляторная. У некоторых больных плохо заживают раны.
Диагностика. При афибриногенемии все коагуляционные тесты выявляют полную несвертываемость крови, но доказательно отсутствие свертывания при добавлении тромбина к исследуемой рекальцифицирован ной нитратной плазме. Для исключения действия антикоагулянтов, которые могут блокировать добавляемый извне тромбин, тромбиновую пробу повторяют в двух вариантах: с добавлением антагониста гепарина — протамин сульфата или полибрена и с добавлением в исследуемую плазму высоко очищенного фибриногена. Если антагонисты гепарина не ликвидируют несвертываемость, а добавленный фибриноген нормализует тромбиновое время исследуемой плазмы, то подтверждается диагноз афибриногенемии.
Для окончательного разграничения а (гипо) фибриногенемии и дисфибриногенемии используют количественное иммунологическое, иммунохймиче ское и электрофоретическое (дискэлектрофорез) определение фибриногена [Андреенко Г. В., 1974; Гусейнов Ч. С. и др., 1976]. В иммунологических пробах используют антифибриногеновые сыворотки.
В каждом случае выявления а (гипо) фибриногенемии следует в первую очередь думать не о генетически обусловленном дефиците этого белка, а о несравненно более часто встречающихся в клинической практике приобретенных формах указанной патологии, обусловленных либо диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, либо печеночной дистрофией. Лишь при полном отсутствии какихлибо клиниколабораторных признаков этих синдромов и вызывающих их заболеваний становится правомочной диагностика наследственного нарушения синтеза фибриногена. Диагноз таких наследственных форм подтверждается стабильной, пожизненной недостаточностью фактора I, а также гипофибриногенемией (хотя бы умеренной) у родителей и других кровных родственников больного.
Лечение. Кровотечения из слизистых оболочек и после удаления зубов обычно предупреждают и купируют умеренными дозами еамино капроновой кислоты (по 0,2 г/кг внутрь), орошениями 5% раствором этого препарата кровоточащей поверхности, тампонадой лунки зуба гемостатиче ской губкой с тромбином.
Специфическая заместительная терапия показана при больших кровотечениях, а. также во время и после хирургических вмешательств либо концентрированной сухой плазмой, либо раствором фибриногена; 1 л плазмы (в пересчете на нативную) эквивалентен 3,0—3,5 г фибриногена. Для обеспечения надежного гемостаза первая доза фибриногена должна составлять 0,06 г/ (кг·сут), что обеспечивает повышение концентрации в плазме больного этого белка с 0 до 1,5 г/л. Повторные введения фибриногена делают через 2—3 дня, поскольку период полувыведения этого белка в плазме реципиента колеблется в пределах от 3 до 4,8 дня. Поддерживающие дозы препарата, вводимые через каждые 2 дня, должны быть вдвое меньше первоначальной (т. е. 0,03—0,04 г/кг). Дисфибриногенемии — генетически обусловленные нарушения свертываемости крови, вызванные молекулярными аномалиями фибриногена [Андреенко Г. В., 1974; Mammen, 1976]. Согласно Международной номенклатуре, патологические фибриногены обозначаются по городам, где была впервые выявлена данная патология. В настоящее время описано около 50 таких аномалий фибриногена.
Большинство Дисфибриногенемии наследуется аутосомнодоминантно и лишь отдельные формы — по неполному рецессивному типу.
Гипокоагуляционные Дисфибриногенемии характеризуются глубоким нарушением всех общих коагуляционных показателей. При одних аномалиях плазма вообще не свертывается при воздействии тромбином (фибриноген Париж I, Детройт и др.), при других свертывается очень медленно, за 50—70 с и более (фибриноген Филадельфия, Париж II и др.).
Неполноценность аномальных фибриногенов чаще всего связана с неспособностью тромбина отщеплять от молекулы структурно измененного фибриногена фибринопептиды или нарушением полимеризации фибринмономеров, несмотря на нормальное отщепление пептидов А и В. Отдельные аномальные фибриногены атипично расщепляются плазмином и (или) не стабилизируются фактором XIII.
При дифференциальной диагностике следует помнить о вторичных приобретенных дисфибриногенемиях, обусловленных изменениями в углеводной части молекулы белка — нарушенным соотношением в ней сиаловых кислот и гексозамина [Mester et al., 1970]. Эти формы, наблюдающиеся в основном при тяжелых поражениях печени, сопровождаются замедлением и неполнотой полимеризации фибринмономеров, удлинением тромбинового времени, повышенным содержанием в плазме и сыворотке несвертывающихся фибринмономерных комплексов, изза чего могут быть положительными этаноловый, протаминсульфатный и рнафтоловый тесты [von Felten et al., 1969; Soria et al., 1970].
Клиническая картина. Многие Дисфибриногенемии, несмотря на выраженное нарушение свертываемости крови, не вызывают кровоточивости или обусловливают минимальную наклонность к ней. Кровоточивость может отсутствовать даже при формах с полной несвертываемостью плазмы при добавлении к ней тромбина (Париж I).
Лечение. Большинство форм Дисфибриногенемии не требует лечения. Кровотечения купируют локальными воздействиями (давление, холод, орошение кровоточащей поверхности раствором еамино капроновой кислоты, адроксоном, наложение гемостатической губки и др.). Лишь в случаях с выраженной кровоточивостью допустимы трансфузии плазмы и фибриногена. Необоснованных введений плазмы и фибриногена следует избегать, поскольку у части больных афибриногенемиями и дисфибриногенемиями они вызывают появление антител.
Дисфибриногенемии с наклонностью к тромбоэмболиям — см. главу о тромбофилиях.