Дефицит фактора XIII
В I960 г. Duckert и соавт. впервые выявили 2 братьев с тяжелым геморрагическим диатезом, обусловленным наследственным дефицитом фиб ринстабилизирующего фактора (фактор XIII, плазменная трансглутаминаза). В последующие годы появился ряд"других описаний аналогичных больных, и в настоящее время известно уже около 70 семей с этим редко встречающимся геморрагическим диатезом. Walls, Losowski (1968) считают, что рассматриваемая болезнь, особенно ее легкие формы, распространена значительно более, чем думают, но во многих случаях не распознается, поскольку все параметры коагулограммы, кроме снижения уровня фактора XIII в плазме, остаются совершенно нормальными. Недавно в СССР впервые выявлена семья с наследственным дефицитом фактора XIII у 2 сестер [Баркаган Л. 3. и др., 1980].
Болезнь наследуется аутосомнб по неполному рецессивному типу — у гомозиготов уровень фактора XIII обычно ниже 5% и заболевание протекает тяжело, но и у гетерозиготов часты легкие и среднетяжелые геморрагические проявления [Duckert, Beck, 1968; Ratnoff, Steinberg, 1968; Egeberg, 1968; Egbring et al., 1970, и др.].
Вместе с тем имеется какоето заболевание, родственное основной форме дефицита фактора XIII, описанное Hampton и соавт. (1966). Оно наследуется рецессивно сцепленно сХХхромосомой, в силу чего геморрагический диатез, как и при гемофилии, проявляется в основном у лиц мужского пола, а передатчицами заболевания служат женщины.
Клиника. Самый частый и наиболее ранний признак дефицита фибринстабилизирующего фактора, наблюдающийся почти у всех больных, — медленное заживление пупочной ранки и кровотечения из нее на протяжении первых 3 недель жизни [Duckert, Beck, 1968; Egbring et al., 1970]. Умбиликальные кровотечения часто бывают настолько упорными и обильными, что требуют трансфузионной терапии. Пупочный синдром при нормальных показаниях общих коагуляционных тестов (время свертывания крови, каолинкефалиновое время, аутокоагулограмма, протромбиновое и тромбиновое время) прямо указывает на необходимость исследования фактора XIII.
Вторая частая и весьма опасная группа геморрагий — кровоизлияния в мозг и его оболочки при рождении или в течение первого года жизни. Они регистрируются почти у половины больных, склонны к рецидивированию и служат одной из главных причин смерти и тяжелой инвалидизации больных [Duckert, Bekk, 1968; Egbring, 1968]. Иногда церебральные геморрагии приводят к джексоновской эпилепсии [Abels et al., 1970].
Сравнительно рано могут возникать желудочнокишечные кровотечения, макрогематурия и кровоизлияния в брюшную полость, но они более редки и менее опасны, чем внутричерепные геморрагии.
В дальнейшем число геморрагий возрастает, причем для дефицита фактора XIII характерна кровоточивость смешанного типа. Часты петехиальнопятнистые кровоизлияния в кожу, синяки, подкожные и межмышечные гематомы, приблизительно у /g больных бывают гемартрозы. Наблюдаются кровоизлияния в брюшину и забрюшинные гематомы, которые имитируют острые хирургические заболевания органов брюшной полости, почечную колику, внематочную беременность [Ikkala, 1968; Fischer, 1968]. Трудность дифференциальной диагностики усугубляется тем, что при таких кровотечениях пункция заднего свода обнаруживает кровь в брюшной полости. Лишь быстрое, в течение 1 ч, стихание всех явлений после массивной трансфузии плазмы (не менее 500 мл) или криопреципитата (не менее 10 ед/кг), как и обнаружение дефицита фактора XIII, позволяет врачу правильно сориентироваться в ситуации.
При недостаточности фибринстабилизирующего фактора наблюдаются длительные и обильные кровотечения при порезах, травмах, удалении зубов и хирургических вмешательствах, легкое появление синяков и гематом, меноррагии, кровотечения в родах и при абортах.
Описана больная, у которой во время 12 беременностей наблюдались профузные маточные кровотечения, изза чего все беременности заканчивались самопроизвольным абортом. При последней, 13й, беременности был диагностирован дефицит фактора XIII и проводилась заместительная трансфузионная терапия (фактор XIII поддерживался на уровне более 10%). Под прикрытием таких регулярных трансфузии беременность протекала без осложнений и родился нормальный ребенок [Fisher et al., 1966].
При легких формах заболевания с уровнем фактора XIII в плазме выше 3—5% гематомы, как правило, уже не возникают и наблюдаются преимущественно посттравматические кровотечения.
Характенная черта выраженного дефицита фактора XIII — плохое заживление ран и переломов [Shmerling et al., 1961; Duckert, Beck, 1968]. Этот дефект репаративной регенерации устраняется сразу же после введения препаратов, содержащих XIII фактор. При более легком заболевании заживление существенно не нарушается.
Диагностика. При дефиците фибринстабилизирующего фактора все параметры коагулограммы остаются нормальными. Исследование сосудистотромбоцитарного гемостаза также не выявляет существенных нарушений. В этих условиях геморрагический диатез требует определения фактора XIII, поскольку это единственный фактор свертывания, при дефиците которого все тесты, характеризующие разные фазы свертывания крови, имеют нормальные показатели.
Большинство лабораторных методик для распознавания дефицита фактора XIII основано на определении растворимости фибриновых сгустков в 4 М или 8 М мочевине либо в кислотах — 1 % растворе монохлоруксусной кислоты или 2% растворе уксусной кислоты. При почти полном отсутствии в плазме фактора XIII лизис сгустков происходит в мочевине за 10—30 мин, в монохлоруксусной кислоте — за 4—5 мин, при концентрациях около 1% — соответственно за 30—50 и 5—10 мин, при уровне выше 1% — за 60—90 и 7—14 мин. Если в исследуемую плазму до свертывания добавить /до—/50 объема нормальной плазмы, в которой имеется фактор XIII, то происходит полная стабилизация фибрина.
Для распознавания легких и латентных форм дефицита фактора XIII качественные тесты непригодны и диагностика возможна лишь с помощью количественного определения. С этой целью чаще используют достаточно точные и легко выполнимые методы Сигга [Sigg, 1966] и В. П. Балуды и соавт. (1965). Фактор XIII может определяться также по эстеразным свойствам, т.е. по трансглутаминазной активности [Loevy, 1968; Nelson, Lerner, 1976], а также иммунологически или иммунорадиометрически [Duckert, 1970]. Последняя группа методик позволяет дифференцировать генетически различные группы дефицита фибринстабилизирующего фактора — более частую антигенонегативную (фактор XIII") и антигенопозитивную (фактор XIII+) [Egbring et al., 1976].
Наследственный дефицит фибринстабилизирующего фактора следует отличать от множества приобретенных форм этой патологии, начиная с преходящих депрессий, обусловленных диссеминированным внутрисосудистым свертыванием или множественными и массивными тромбами, при которых потребляется этот фактор, и кончая формами, обусловленными циррозом и опухолями печени, уремией, применением ртутных мочегонных, полимиксина В и стрептазы, лучевой болезнью и рядом других заболеваний [Балуда В. П. и др., 1966, 1973; Шарова Ю. А., 1966; Неепе, 1968; Marshall et al., 1968; Hedner et al., 1975]. Отмечено также снижение уровня этого фактора в плазме у части больных полицитемией, множественной миеломой, болезнью Вальденстрема, но особенно значительно это снижение при гемобластозах [Losowsky, Miloszewski, 1977, и др.].
Лечение. Основным методом является заместительная терапия, которая при дефиците фактора XIII высокоэффективна и не представляет какихлибо технических трудностей. Указанный фактор хорошо сохраняется в гемопрепаратах (нативной и сухой плазме), длительно циркулирует в крови реципиента (период полувыведения более 4 дней), обеспечивает нормальный гемостаз при сравнительно низкой конечной концентрации (около 10%).
Кровотечения обычно купируют струйными трансфузиями плазмы в объеме 10—15 мл/кг, которые при необходимости повтрряют через каждые 4—5 дней. Много фактора XIII в криопреципитате. В литературе имеется ряд сообщений о его применении при недостаточности фибринстабилизирующего фактора. Однако мы считаем, что такое лечение следует проводить по специальным показаниям и только детям моложе 1 года, поскольку нет смысла расходовать дефицитный препарат для лечения больных, которым помогает обычная плазма.
Из неспецифических средств при дефиците фактора XIII чаще применяется еаминокапроновая кислота, поскольку нестабилизированный фибрин легко поддается фибринолизу, а еаминокапроновая кислота ингибирует эту ферментную систему.
Имеется небольшой опыт длительного профилактического применения плазмы и криопреципитата при тяжелых формах дефицита фактора XIII. Введение 1 раз в 3—4 нед 400 мл плазмы или одной дозы (250 ед.) криопреципитата предупреждает геморрагические явления [Ikkala et al., 1964;Egbring et al„ 1976].
Варианты недостаточности фактора XIII. Среди антигенопозитивных форм врожденной недостаточности фактора XIII особое место занимает описанная Egbring с соавт. (1976) семья, в которой было 3 больных с очень низкой активностью фактора XIII (ниже 1%). Иммунологическое исследование показало, что у больных отсутствует субъединица А этого фактора, а субъединица S снижена на 50%. Таким образом, у больных был извращен синтез одной части молекулы фактора XIII и полностью отсутствовал синтез второй его части.
Эти данные согласуются с более ранними работами Bohii (1970), который при сравнительном изучении иммунных свойств фактора XIII выявил в этом белке 2 антигенных маркера, синтез которых контролируется разными генами. Hempton и соавт. (1966) обследовали большую семью, в которой у 8 человек была выраженная кровоточивость на почве дефицита фактора XIII. Однако в отличие от обычной наследственной недостаточности фактора XIII его низкий уровень сочетался с кровоточивостью только у лиц мужского пола, а у женщин содержнние этого фактора было промежуточным. Авторы приходят к заключению, что один из компонентов фактора XIII или взаимодействующий с ним еще не известный фактор свертввания крови наследуется рецессивно, сцепленно с Ххромосомой. Для этой формы характерны также субнормальный уровень фибриногена в плазме и заметное повышение ломкости микрососудов [Alami et al., 1968].