Дефицит фактора XII (дефект Хагемана)
Это редкое нарушение коагуляционного гемостаза (известно около 200 больных), впервые выявленное и детально изученное О. Ратновым и сотр. [Ratnoff, Colopy, 1955; Ratnoff, 1964], характеризуется сильным снижением активности пускового фактора внутреннего механизма свертывания крови — фактора XII.
Фактор XII (фактор Хагемана) — сиалогликопротеин (молекулярная аасса около 82000), активирующийся коллагеном, контактом со стеклом, каолином и другими чужеродными поверхностями, эллаговои кислотой, адреналином и рядом протеолитических ферментов (в том числе плазмином, калликреином и фактором XI). В свою очередь фактор Хагемана является естественным активатором не только свертывающей, но и калликреинкининовой и фибринолитической систем.
Наследование. В большинстве случаев дефект Хагемана наследуется по рецессивноаутосомному типу [Ratnoff, 1966, и др.]. Однако в некоторых семьях выявлено аутосомнодоминантное наследование [Bennet et al., 1972]. Видимо, синтез фактора XII контролируется двумя аутосомными генами (бимодальный тип наследования).
Еще раньше такой вывод был сделан рядом авторов на основании того, что рецессивные передатчики дефекта Хагемана подразделяются на группы с низким и более высоким содержанием фактора XII в плазме [Veltkamp et al., 1965; Ratnoff, 1966; Kasper et al., 1968]. Иммунологические исследования свидетельствуют о том, что обе формы дефекта Хагемана (рецессивно и доминантно наследуемые) характеризуются сниженным синтезом этого белка, а не образованием его аномальных молекул.
Клиника. При дефиците фактора XII отсутствуют какиелибо геморрагические явления (не только спонтанные, но и при травмах и операциях), несмотря на выраженное удлинение времени свертывания крови — до 30 мин и более. Выдвинут ряд гипотез для объяснения этого парадоксального явления: отмечена способность тканевых экстрактов и тромбоцитов перекрывать дефицит фактора XII и отчасти РТА, но не факторов VIII и IX [Ollendorff, 1960; Horowitz, Fujimoto, 1965; Ratnoff, 1966]; показано, что малые дозы фактора Хагемана или тромбина [Па), образующиеся под влиянием тканевого тромбопластина, вызывают по механизму обратной связи активацию фактора IX в обход факторов XII и XI [Nosset, 1964, 1976;
Kalousek et al., 1975]; при дефиците фактора XII нарушается активация ряда противосвертывающих механизмов, в частности фибринолитической системы, в связи с чем происходит функциональная компенсация вьгзьг" ваемой этим дефицитом гипокоагуляции [Bluming, Nossel; 4972; Nossel;1976].
Недостаточностью фибринолиза объясняется также то1,1 что у ряда больных с дефектом Хагемана, несмотря на резкое замедление свертывай1 мости крови, наблюдались тяжелые и даже смертельные тромбоэмбблические осложнения, в том числе эмболия легочной артерии после перелома тазоыых костей у первого выявленного носителя этого дефекта — Хагемана [Ratnoff et al., 1968]. При этом дефекте наблюдались также инфаркты миокарда [Hoack et al., 1966; Glueck, Rosehill, 1966], тромбофлебит у новорожденного [Baumann, Straub, 1968].
Следовательно, вызываемая дефицитом фактора XII гипокоагуляция не служит непреодолимым препятствием для тромбообразования.
Между степенью нарушения свертываемости крови и дефицитом фактора Хагемана имеется строгое соответствие: при резко выраженной гипокоагуляции уровень этого фактора в плазме не превышает 2% и чаще ниже 1%; при умеренном нарушении свертываемости он колеблется от 3 до 9%. Если концентрация фактора XII в плазме составляет 10% и более, то свертвваемость крови, активированное парциальное тромбопластиновое время и другие тесты нормализуются.
Диагностика. Дефект Хагемана должен быть заподозрен всегда, когда определяется значительное удлинение времени свертывания цельной крови и каолинкефалинового времени при отсутствии геморрагических явлений или незначительной их выраженности. Однако наиболее полная аргументация диагноза достигается тестами смешивания с плазмой больных с заведомо известным дефицитом фактора XII и других факторов, участвующих в тромбопластинообразовании, а также иммунологическим определением в плазме больного фактора XII.
Своеобразная форма дефицита фактора XII с умеренно выраженным геморрагическим синдромом (легкое появление синяков, кровотечения при операциях, травмах, иногда в родах и др.), различными аллергическими синдромами (ангионевротическии отек, бронхиальная астма, экзема и др.) и высокой частотой ранних мозговых инсультов выявлена Egeberg (1970) в нескольких норвежских семьях. В отличие от обычного дефекта Хагемана, эта форма наследуется по неполному доминантному типу, что косвенно также подтверждает концепцию о полигенном контроле за синтезом фактора XII.
Лечени.. Большинство больных с дефицитом фактора XII не нуждаются ни в заместительной терапии, ни в особой предоперационной подготовке. Небольшие трансфузии донорской плазмы вызывают у лиц с дефектом Хагемана полную нормализацию коагулограммы [Veltkamp et al., 1965; Girolami et al., 1970]. Период полувыведения введенного в кровоток фактора XII около 48—56 ч.
Если нет полной уверенности в правильности диагноза или у больного (его родственников) раньше отмечались какиелибо геморрагии, то до хирургического вмешательства лучше перелить плазму. Трансфузионная терапия проводится так же, как и при дефиците фактора XI.
При дефекте Хагемана не следует применять еаминокапроновую кислоту и другие ингибиторы фибринолиза, поскольку эту патологию сопровождает недостаточность фибринолитической системы [Nossel, 1976]. В такой ситуации назначение антифибринолитиков повышает риск тромбоэмболий.
Дефицит плазменных компонентов калликреинкининовой системы
С системой гемостаза (свертыванием крови и фибринолизом) взаимодействуют плазменные компоненты калликреинкининовой системы — плазменный прекалликреин и высокомолекулярный кининоген. Они составляют единый функциональный комплекс с фактором Хагемана, запускают вместе с нимнначальную фазу свертывания крови и внутренний (плазменный) механизм фибринолиза. При наследственном дефиците этих компонентов, как и при дефиците фактора XII, нарушается внутренний механизм формирования протромбиназной активности и замедляется свертывание крови в активированном парциальном и тромбопластиновом тесте, аутокоагуляционном тесте и в других общих коагуляционных пробах. Вместе с тем при этом резко нарушается ХПакалликреинзависимый фибринолиз, и у больных, несмотря на гипокоагуляцию, возможна склонность к тромбозам.
Известны следующие наследственные формы дефицита этих факторов.
Дефицит плазменного прекалликреина (дефект Флетчера) впервые описан как наследственное удлинение парциального тромбопластинового времени при нормальном уровне, но нарушенной активации факторов XII и XI Hathaway и соавт. в 1965 г., после чего появилось большое число аналогичных сообщений [Hathaway et al., 1969, 1970;
Hattersley, Hayse, 1970; Weiss et at., 1974; Bouma et al., 1977, и др.] и было подтверждено участие плазменного прекалликреина в активации факторов XII и XI, а также ллазминогена. Эти реакции осуществляются при взаимодействии плазменного прекалликреина с высокомолекулярным кининогеном.
Дефицит фактора Флетчера определяется функционально — по активированному парциальному тромбопластиновому времени при смешивании с плазмами без плазменного прекалликреина, по аналогичному исследованию ХПазависимого фибринолиза (свидетельством дефицита плазменного прекалликреина служит отсутствие коррекции) и иммунологически (с помощью антител против плазменного прекалликреина). Иммунологическими методами у гомозиготов выявляют очень низкий уровень антигена плазменного прекалликреина (менее 1%). Но известны формы с аномалией прекалликреина и концентрацией антигена этого белка 13—30% [Saito et al., 1981].
У больных с дефектом Флетчера, несмотря на плохую свертываемость крови, нет ни спонтанных, ни послеоперационных кровотечений. В части случаев выявляется наклонность к тромбозам, повидимому, изза нарушения фибринолиза. В комплексной терапии и профилактике этих тромбозов используют трансфузии свежезамороженной плазмы, содержащей все компоненты плазменной активации фибринолиза.
Дефицит высокомолекулярного кининогена (дефекты Вильяме а; Ф.итцжеральда; Фложак). Schiffman, Lee (1974, 1975) показали, что очищенный фактор XII почти не активирует высокоочищенный фактор XI без добавления в среду высокомолекулярного кининогена. Вслед за этим одновременно в 3 семьях, по фамилиям которых названы дефекты, были выявлены наследственные формы дефицита этого фактора [Colman et al., 1975; Saito et al., 1975; Lecombe et al., 1975]. Во всех случаях были замедление парциального тромбопластинового времени свертывания, ХПазависимого фибринолиза и снижение кининогенной активности плазмы. Добавление к плазме больных очищенного высокомолекулярного кининогена устраняло все эти нарушения. У большинства описанных больных с наследственным дефицитом высокомолекулярного кининогена имеется также умеренная недостаточность прекалликреина. Клинических симптомов нет, но коагуляционные тесты резко нарушены.
Нарушения свертываемости, выявляеыые у лиц с дефицитом факторов XII прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, пугают врачей. заставляя иногда отказываться от хирургических вмешательств. В подобных случаях при невозможности установить характер дефекта показаны трансфузии свежезамороженной плазмы с повторным исследованием свертываемости чувствительными методами (активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест). При нормализации показателей и отсутствии в анамнезе какихлибо геморрагических эпизодов (в том числе при порезах, операциях и т. д.) можно выполнять операции под прикрытием ежедневных трансфузий 300—400 мл свежезамороженной плазмы. Такие трансфузии важны для нормализации фибринолиза и профилактики тромбозов, а не кровотечений, которых у больных с дефицитом высокомолекулярного кининогена практически никогда не бывает.
Приобретенный дефицит плазменного прекалликреина и высокомолекулярного кининогена отмечается при циррозе печени, массивных тромбозах, диссеминированном внутрисосудистом свертывании, многих воспалительных процессах, сепсисе. Чаще всего он обусловлен интенсивным потреблением этих факторов вслед за их активацией.
Дефицит фактора VII (наследственная гипопроконвертинемия)
Заболевание впервые описали в 1951 г. Alexander и соавт. Это единственный геморрагический диатез с изолированным удлинением протромбинового времени (снижение протромбинового индекса) при абсолютно нормальных показателях всех остальных коагуляционных тестов (время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест, тест генерации тромбопластина, тромбиновое время и др.).
Фактор VII принадлежит к синтезируемым в гепатоцитах Квитаминозависимым факторам. Его функция состоит в том, что при взаимодействии с тканевым тромбопластином он образует быстродействующий внешний активатор фактора X.
В клинических сводках, учитывающих наиболее выраженные формы гипопроконвертинемии, на долю дефицита фактора VII приходится от 0,2 до 1 % всех наследственных коагулопатий. В большинстве случаев дефицит фактора VII наследуется аутосомно по неполному рецессивному типу. Клинически выраженная форма заболевания с уровнем фактора VII в плазме ниже 5% наблюдается у всех гомозиготов, у них преобладает тяжелая форма с уровнем фактора VII ниже 1—2%. У гетерозиготов проявления этой патологии варьируют от латентных форм (с уровнем фактора выше 15%) до форм со среднетяжелым или легким геморрагическим синдромом (уровень фактора VII в плазме 3—15%).
При любом удлинении протромбинового времени нужно исключить все виды приобретенного дефицита факторов протромбинового комплекса, в первую очередь обусловленные патологией печени, токсическим воздействием антикоагулянтов непрямого действия и эндогенным Кгиповитаминозом. Изолированный дефицит фактора VII бывает при системном амилоидозе и нефротическом синдроме.
Клиническая картина. Тяжелая форма болезни (уровень фактора VII ниже 2%) характеризуется микроциркуляторногематомной кровоточивостью, причем геморрагические явления часто обнаруживаются уже при рождении (гематомы, кровоподтеки, пупочные и желудочнокишечные кровотечения) либо в первые 2 года жизни. Позже к этим явлениям присоединяются кровоизлияния в мышцы и суставы, в мозг, желудочнокишечные геморрагии и профузные, длящиеся по 10—20 дней, меноррагии. Типичны также длительные и обильные кровотечения при травмах и операциях. Острые гемартрозы напоминают таковые при гемофилии, но бывают намного реже и крайне редко ведут к остеоартрозам.
При гипопроконвертинемии средней тяжести уровень фактора VII не превышает 5%, гематомы и гемартрозы крайне редки, преобладают кровоточивость синячкового типа, геморрагии при травмах. Сохраняется угроза опасных для жизни кровоизлияний в мозг.
При легких формах болезни уровень фактора VII составляет 5—15%, кровоточивость синячкового типа, но геморрагические явления менее выражены и разнообразны, часты моносимптомные формы. Иногда неполноценность гемостаза выявляется лишь при травмах и операциях.
При латентных формах болезни кровоточивость отсутствует и уровень фактора VII в плазме колеблется в пределах от 15 до 50%. Протромбиновое время слегка удлинено или нормально. Изредка при латентной форме возникают кровотечения после больших травм и операций. Среди потомков лиц с латентным носительством гена гипопроконвертинемии встречаются больные с клинически выраженными формами болезни, что говорит о неполной рецессивности (промежуточности) этого гена.
Диагностика. Для гипопроконвертинемии типичны изолированное удлинение протромбинового времени при нормальных показателях общих коагуляционных тестов, нормализация протромбинового времени под влиянием старой сыворотки (24 ч хранения) при полном отсутствии такого исправляющего действия нормальной адсорбированной сульфатом бария плазмы. При дефиците фактора VII яды гадюки Рассела (стипвен) или гюрзы (лебетокс) в смеси с кефалином дают нормальное свертывание рекальцифицированной плазмы, тогда как при недостаточности фактора X, как и при снижении уровня факторов II и V, ядовое время удлиняется. Коррекция протромбинового времени не достигается в тестах смешивания исследуемой плазмы с плазмой больных с заведомо известным дефицитом фактора VII, но происходит при добавлении плазмы без факторов V, II и X.
Можно поставить правильный диагноз, используя только протромбиновый тест (т. е. без применения сложных двухступенчатых методик и ядов). Фактор VII сохраняется в кровотоке очень короткое время (период полувыведения около 2—6 ч), а все другие факторы протромбинового комплекса имеют период полувыведения 24—48 ч, протромбин — более 3 сут. Исследуя в динамике после трансфузии достаточной дозы свежей плазмы (15 мл/кг) протромбиновый индекс, легко вычленить из других нарушений дефицит фактора VII — при нем нормализация сохраняется лишь около 3—5 ч, а нередко и еще меньше. При дефиците других факторов, в частности фактора X, коррекция длится более суток [Баркаган Л. 3., 1981 ].
Лечение. Остановка кровотечений обеспечивается повышением уровня фактора VII в плазме больного до 15% и выше при струйной трансфузии плазмы в дозе 15 мл/кг либо концентрата факторов протромбинового комплекса (PPSB) в адекватной дозе (единица активности препарата соответствует содержанию фактора в 1 мл усредненной донорской плазмы).
Долго поддерживать концентрацию фактора VII выше ТО% трудно, поскольку период его полувыведения в кровяном русле реципиента 2—6 ч. Первые разовые дозы плазмы увеличивают в 2—3 раза (до 30 мл/кг), после чего вводят по 10 мл/кг не реже 3 раз в сутки. Трансфузионное прикрытие хирургических вмешательств лучше осуществлять с помощью концентратов факторов протромбинового комплекса. При больших кровотечениях и опера. циях PPSB вначале вводят в дозе 20—30 ед/кг, затем по 15 ед/кг через каждые 12 ч. Н 5й день после операции можно перейти на однократное введение препарата в дозе 20 ед(кг·сут).
Неспецифическая терапия включает в себя ряд общих и локальных воздействий — прием внутрь и орошение кровоточащих поверхностей раствором f аминокапроновой кислоты, местным использованием тромбина, гемостатической губки, стипвена, лебетокса. При маточных кровотечениях назначают синтетические гормональные противозачаточные препараты в убывающих дозах, начиная с 3—4 таблеток в день. Следует избеаать одновременного применения инфекундина с PPSB и еаминокапроновой кислотой, так как это чревато тромбогеморрагическим синдромом.