Болезнь виллебранда
В 1926 г. von Willebrand впервые выявил на Аландских островах семью со своеобразным аутосомнодоминантно наследуемым геморрагическим диатезом, сходным как с тромбоцитовазопатией, так и с гемофилией.
Недавно проведено повторное обследование 12 членов этой описанной Виллебрандом семьи с применением всех современных методик, включающих функциональное и иммунологическое определение компонентов фактора VIII [Nyman et al., 1981]. Выяснилось, что члены этой семьи страдают классической формой болезни, принадлежащей к I типу, т. е. со снижением VIII: ФВ, VIII; АГ и УШк. Подтверждено доминантное наследование с разной пенетрантностью патологиееского гена и неодинаковым нарушением ристоцетинкофакторнбй и коагуляционной активности комплекса фактора VIII. Этим болезнь Виллебранда отличается от гемофилии, которая жестко наследуется, и у всех болеющих членов семьи в разных поколениях отмечаетс одна и та же выраженоость дефицита фактора VIII.
Среди наследственных геморрагических диатезов болезнь Виллебранда занимает по частоте 3е место после тромбоцитопатий и гемофилии А (около 2 : 100 000 населения).
В настоящее время доказано, что в основе болезни Виллебранда лежит нарушение синтеза основного крупномолекулярного компонента фактора VIII, обозначаемого в литературе как фактор Виллебранда (VIII : ФВ) или ристоцетинкофактор [Howard, Firkin, 1971, 1976; Weiss et al., 1973, 1975;
Kirby, 1977; Sulta,, Maisonneuve, 1978, и др.]. С этим фактором тесно связан главный антигенный маркер фактора VIII (VIII : АГ).
По всем этим характеристикам различают классический тип болезни Виллебранда (тип I), при котором имеется более или менее выраженный парез синтеза рассматриваемого фактора с конкордантным снижением в плазме всех его компонентов (VIII : ФВ, VIII : АГ, viiik) и соответствующим отсутствием или уменьшением содержания УПГ.ФВ и VIII : АГ в сосудистом ·эндотелии. Качественное исследование фактора VIII не выявляет при этой форме нарушений мультимерной структуры и электрофоретической подвижности. Следовательно, при заболевании I типа снижен синтез компонентов фактора VIII, но не образуются его ненормальные молекулы.
·От этого типа отличаются вариантные формы болезни (тип II), при которых имеются качественные аномалии мультимерной структуры и свойств компонентов фактора VIII. При этом отмечаются несоответствие уровня VIII : ФВ и VIII : АГ, менее выраженное снижение или нормальные показатели viiik; снижение ристоцетинагрегация тромбоцитов при типе IIA и ее повышение при IIB типе [Ruggeri, Zimmerman, 1980; Meyer et al., 1980;
Ruggeri et al., 1980; Mikami et al., 1981, и др.].
С типом IIB имеет сходство так называемый псевдовиллебрандовский синдром, описанный Takahashi с соавт. (1981), Weiss с соавт. (1982). При этой форме на фоне нормального содержания в крови всех компонентов фактора VIII обычного строения отмечается, как при типе 1IB, повышение ристоцетинагрегации тромбоцитов больного. При замене этих тромбоцитов кровяными пластинками здоровых людей повышенная ристоцетинагрегация уже не выявляется. Следоаательно, при данной болезни патология кроется не в факторе Виллебранда, а в структуре оболочек тромбоцитов больного (вероятно, в гликопротеине I, который является рецептором для ристоцетина и фактора Виллебранда).
Болезнь условно (по доминированию дефицита компонентов фактора VIII) причисляется к плазменным дефектам гемостаза. При более углубленном рассмотрении с неменьшим правом ее можно отнести к первичнососудистым заболеваниям, поскольку в основе болезни лежит ослабление или извращение синтеза фактора Виллебранда в эндотелии кровеносных сосудов — единственном месте его образования в организме. Старое название болезни ангиогемофили.я весьма близко к правильному пониманию ее сути, хотя в настоящее время редко употребляется. Сосудистый генез фактора Виллебранда помогает пониманию многих особенностей этой болезни и, в частности, ее связи с различными ангиодисплазиями и патологией стромы органов, с которыми врач часто сталкивается при обследовании больных (см. ниже).
Клиника. Выраженность кровоточивости при болезни Виллебранда варьирует от весьма легких форм с редко наблюдающимися носовыми кровотечениями и небольшими геморрагиями в кожу петехиальносинячкового типа до крайне тяжелых вариантов с очень частыми, длительными и обильными кровотечениями разной локализации (маточными, носовыми, желудочнокишечными, почечными и др.), образованием гематом и больших кровоизлияний в мягких тканях и во внутренних органах. Иногда возникают гемартрозы. Геморрагический синдром при типе I намного тяжелее, чем при IIA и 1IB типах болезни. Она обычно соответствует снижению уровня VIII : ФВ, viiik и VIII : АГ в плазме больных [Баркаган 3. С. и др., 1975;
Федорова 3. Д. и др., 1975, 1977; Суховеева Е. Я. и др., 1975; Nilsson, Holmberg, 1974, 1978; Hoyer, 1976, Rizza, 1976, и др.]. Гематомный тип кровоточивости присоединяется к петехиальносинячковому при снижении активности фактора viiik ниже 4—5%.
Вместе с тем интенсивность носовых, желудочнокишечных и маточных кровотечений не всегда соответствует нарушению коагуляционного и сосудистотромбоцитарного гемостаза. В частности, иногда на фоне умеренных нарушений в этих звеньях гемостаза упорно повторяются катастрофические геморрагии какойлибо одной локализации. В подобных случаях следует думать о какихто дополнительных местных сосудистых или стромальных дисплазиях, провоцирующих кровотечения. Для их выявления необходимо тщательное дополнительное исследование слизистых оболочек носа, зева и глотки, ротовой полости, желудка и кишечника (риноскопия, ларингоскопия,ффибродуоденогастроскопия, колоноскопия и т. д.). На слизистых оболочках как в кровоточащих локусах, так и вне их нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде телеангиэктазий и поверхностно расположенных расширенных и извитых сосудов диаметром 1—2 мм, легко дающих профузные, трудно останавливаемые кровотечения.
Из литературы известно, что такие Сосудистые образования, чаще артериовенозные соустья, служат причиной рецидивирующих желудочнокишечных кровотечений [Grichlow et al., 1975; Moore et al., 1976, и др.]. Они особенно опасны при болезни Виллебранда, когда нарушены основные механизмы купирования геморрагий. Наши наблюдения показывают, что на фоне такой ангиодисплазии сосудов у больных легко возникает эрозйвногеморрагический гастрит с катастрофическими рецидивирующими кровотечениями. Не менее опасны кровотечения и из телеангиэктазий, нередкое сочетание которых с болезнью Виллебранда известно давно, хотя и не упоминается, как правило, в руководствах по гематологии [Quick, 1967; Esham et al., 1974;
Ahr et al., 1977, и др.].
В свете этих данных сочетание болезни Виллебранда с ангиодисплазиями и другими дефектами соединительной ткани, как справедливо под черкивают Pickering с соавт. (1981), нельзя считать случайным. У больных с этим заболеванием часто выявляется пролабирование створок митрального и других клапанов сердца, ошибочно диагностируемое без эхокардиографии как ревматический митральный порок сердца. Из 34 больных с болезнью Виллебранда, обследованных в нашей клинике, у 14 человек с детства был диагностирован митральный порок. Все они состояли на учете у ревматолога и получали противорецидивную терапию ацетилсалициловой кислотой, что, естественно, сопровождалось усилением кровоточивости (в 5 случаях появлением профузных желудочных кровотечений). Pickering с соавт. (1981) эхокардиографически обнаружили пролабирование митрального клапана у 8 из 15 обследованных с болезнью Виллебранда и считают это закономерным проявлением мезенхимальной дисплазии. В этом же аспекте должны рассматриваться сочетания болезни Виллебранда с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата (частые и привычные вывихи, разболтанности суставов, реже синдром Морфана). На все эти особенности клиницист должен обращать внимание, поскольку признаки мезенхимальной дисплазии и ангиоматоза резко повышают вероятность участия сосудистого фактора в патогенезе кровотечений. Такие кровотечения, помимо упорства и устойчивости связи с какимто одним органом, плохо поддаются терапии трансфузиями плазмы и криопреципитата и явно усиливаются после травмирующих местных воздействий — тугой тампонады, прижигании и др.
Противоречивы данные о том, как переносят женщины, страдающие болезнью Виллебранда, беременность и роды. В сообщениях ряда авторов отмечено, что уровень факторов viiik, VIII : ФВ, VIII : АГ, а также ристоцетинкофакторная активность во время беременности нарастают, достигая максимума в родах, кровоточивость в связи с этим прекращается или резко ослабевает [Noller et al., 1973; Samama et al., 1976; Telfer et al., 1977; Krishnamurthy, Miotti, 1977]. Однако у других больных такого улучшения нет и возможны тяжелые кровотечения в родах [Noller et al., 1973; Adashi, 1980]. У одной из известных нам больных диагноз болезни Виллебранда был поставлен ,в агональном периоде, она умерла от кровотечения в родах. Уровень фактора Виллебранда, адгезивность тромбоцитов и ристомицинкофакторная активность плазмы у этой больной, несмотря на беременность, были резко снижены.
Выраженность кровотечений при хирургических вмешательствах и травмах при болезни Виллебранда наиболее коррелирует с уровнем фактора VIII в плазме.
Диагностика болезни Виллебранда основана на совокупности следующих признаков: аутосомнодоминантном наследовании заболевания, петехиальнопятнистом (при легких формах) или смешанном (в тяжелых случаях) типе кровоточивости; значительном удлинении времени кровотечения по Дьюку, Айви или Ьорхгревнику—Ваалеру; снижении ретенции тромбоцитов на стекле (в закрытой системе по методу Зальцман, в тестах с решетками и т. д.).
У больных определяется снижение адгезии тромбоцитов к коллагену или соединительной ткани (при нормальной величине и морфологии кровяных пластинок и незакономерных нарушениях различных видов агрегации, зачастую остающихся вообще нормальным)), а также снижение ристоцетин (ристомицин)агрегации тромбоцитов при нормальной их агрегации под влиянием бычьего фактора VIII (по этим признакам болезнь Виллебранда отличается от макроцитарной тромбоцитодистрофии Бернара—Сулье, при которой нарушены оба указанных выше вида агрегации). Коагуляционная активность фактора VIII уменьшена, это устраняется трансфузией не только нормальной плазмы, но и плазмы больных гемофилией А. Уровень VIII : ФВ и viiik в плазме неодинаков у разных больных из одной и той же семьи и у однгго больного в разные периоды.
К этим основным диагностическим признакам добавляется ряд важных функциональных характеристик, облегчающих распознавание редуцированных вариантов болезни Виллебранда и ее дифференцировку с гемофилией А. При болезни Виллебранда [Федорова 3. Д. и др., 1975,.,Суховеева Е. Я. и др., 1975] выявляется постепенное, а не немедленное нарастание активности фактора VIII в плазме больных после трансфузии антигемофильной плазмы (у больных гемофилией максимум активности отмечается сразу же после трансфузии, а затем она круто снижается в течение первых 6—8 ч, тогда как при болезни Виллебранда к этому времени обычно достигается максимум активности антигемофильного глобулина). Коррекционный эффект трансфузии намного превосходит количество вводимого фактора VIII, а при гемофилии между этими показателями имеется строгое соответствие. Примечательна значительно большая, чем при гемофилии, продолжительность эффекта однократной траснфузии — около 36 ч, что связано с большей продолжительностью жизни в циркуляции реципиента VIII : ФВ по сравнению с viiik, а также со стимулирующим влиянием VIII : ФВ на синтез viiik. Подъем уровня VIIIK в плазме больного после трансфузии имеет 2 волны — первый немедленный подъем связан с введением фактора VIII (он соответствует объему трансфузии) и второй (поздний) — со стимулирующим действием на синтез антигемофильного глобулина фактора Виллебранда. Переливание плазмы от больного гемофилией А также повышает уровень фактора viiik, но при этом определяется только вторая волна подъема, в связи с чем исследование должно проводиться через 4 и 8 ч после трансфузии. Как нормальная, так и гемофилическая плазма (бестромбоцитная) нормализует в тестах смешивания функциональную активность тромбоцитов у больного с оолезнью Виллебранда.
Наиболее информативно количественное определение фактора Виллебранда в плазме больного.
Перечисленные диагностические признаки позволяют в большинстве случаев четко аргументировать диагноз болезни Виллебранда, определять ее тяжесть и форму. Однако неполное обследование больного, опредлление лишь отдельных параметров гемостаза могут вести к ошибочной диагностике, так как болезнь Виллебранда гетерогенна по дефициту и характеру аномалий VIII : ФВ, в связи с чем любой признак может отсутствовать.
Капилляроскопчческие изменения (неравномерность и закрученность петель капилляров, их булавовидные расширения и т. д.) в диагностике болезни Виллебранда не используют, поскольку они выявляются менее чем у половины больных и далеко не патогномоничны. Вместе с тем в ряде случаев они весьма демонстративны и спосойствуют правильной диагностике [Алексеев Г. А., 1963]. Как уже указывалось выше, не противоречит диагнозу и выявление телеангиэктазий и других аномалий сосудов.
Болезнь Вилленбранда следует дифференцировать с приобретенными геморрагическими диатезами, обусловленными иммунным или токсогенным ингибированием комплекса VIII : ФВ/УШк. Болезнь имеет наследственный генез, кровоточивость появляется в раннем детском возрасте (чаще до 3 лет) и сохраняется на всю жизнь, отсутствуют нарушения и воздействия, вызывающие приобретенный дефицит фактора Виллебранда. Снижение активДифференциальная диагностика различных вариантов болезни Виллебранда
Аутосомнорецессивная форма болезни Виллебранда, вероятно, является самостоятельным заболеванием; о ней есть лишь несколько сообщений [Veltkamp, Tilburg, 1973; Sultan et al., 1975; Ruggeri et al., 1976]. У гетерозиготов заболевание протекает совсем или почти бессимптомно, тогда как у гомозиготов наблюдается крайне тяжелая кровоточивость при почти полном отсутствии фактора VIII в плазме. Однако поражение суставов и других частей опорнодвигательного аппарата, несмотря на такой значительный дефицит фактора VIII, все же гораздо легче, чем при гемофилии.
Лечение. Основным патогенетическим методом лечения, обеспечивающим временную нормализацию всех нарушенных гемостатических функций, является трансфузионная терапия — введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII, в том числе фактор Виллебранда (VIII:<&B). С этой целью чаще всего используют антигемофильную плазму и криопреципитат. Период полувыведения перелитого УП1:ФВ намного больше, чем viiik (около 19 ч). Кроме того под влиянием введенного извне фактора Виллебранда повышается собственная продукция viiik, поэтому заместительная терапия болезни Виллебранда требует значительно более редких трансфузий и меньших доз гемопрепаратов, чем лечение гемофилии А. Однократные трансфузии антигемофильной плазмы или криопреципитата в дозах около 15 мл(ед)/кг повышают к концу первых суток уровень фактора VIII почти до 100%, после чего его концентрация выше 50% поддерживается самостоятельно в течение 36 ч. Правда, концентрация самого фактора Виллебранда [VIII:<PB) снижается раньше, в силу чего тромбоцитарнососудистый гемостаз вновь нарушается при еще высоком уровне viiik в плазме. Этим объясняется то, что при болезни Виллебранда трансфузионная терапия более стойко и надежно поддерживает уровень фактора VIII и предупреждает послеоперационные кровотечения, чем купирует микроциркуляторные геморрагии (маточные и носовые кровотечения). В связи с .этим наиболее целесообразно введение гемопрепаратов (антигемофильной плазмы, криопреципитата) не реже 1 раза в 2 дня и в разовой дозе не меньше 15 ед/кг.
Коррекция развивается постепенно, поэтому перед хирургическими вмешательствами трансфузии начинают за 2—4 дня до операции, а при родах — в самом начале родовой деятельности.
Показанием к заместительной терапии служат профузные и длительные кровотечения любой локализации, хотя при еетроррагиях такое лечение не всегда эффективно.
Трансфузии тромбоцитной массы при болезни Виллебранда неэффективны [Biggs, 1976], поскольку дисфункция тромбоцитов при этой. болезни вторична. По этой ж причине при болезни Виллебранда оказались малоэффективными и многие фармакологические препараты, применяющиеся при тромбоцитопатиях, — АТФ, соли магния, серотонин и др.
Принципиально новым является использование в терапии болезни Виллебранда аргининтерминального синтетического аналога вазопрессина 1диамино8даргининвазопрессина (DDAVP). В 1975 г. Mannucci и соавт. заметили, что введения этого пептида сопровождаются повышением в плазме здоровых людей уровня фактора viiik/viilob вследствие высвобождения его из депо. Предпринимались неоднократные попытки лечить этим препаратом больных гемофилией А и болезнью Виллебранда. Эффективность при выраженной форме гемофилии А оказалась низкой, а при разных вариантах болезни Виллебранда получены неодинаковые результаты. При гомозиготной форме болезни с почти полным отсутствием фактора Виллебранда в плазме и тромбоцитах DDAVP оказался неэффективным, при I тине болезни он вызывает заметное и длительное повышение количества больших мультимеров фактора VIIlK/VIII:<tB, нормализует или намного укорачивает время кровотечения. При типе Па, при котором в плазме имеются только мелкие мультимеры комплекса фактора VIII, их количество возрастает, но крупные мультимеры не появляются; клинический эффект выражен частично, время кровотечения несколько укорачввается. При типе IIB препарат не дает коррекции или приводит к незначительному улучшению на 1—2 ч [Ruggeri et ah, 1982, и др.].
При легких и среднетяжелых заболеваниях доказана эффективность каминокапроновой кислоты в дозах до 0,2 г/(кг·сут), которую следует назначать при всех геморрагиях микроциркуляторного типа, в том числе при меноррагиях с первого дня менструального цикла до окончания менструаций. При неэффективности еаминокапроновой кислоты назначают синтетические противозачаточные препараты — инфекундин, местранол. Следует избегать совместного применения еаминокапроновой кислоты, противозачаточных препаратов и криопреципитата, так как такое лечение может осложниться дессеминированным внутрисосудистым свертыванием крови или тромбозами.
Носовые кровотечения купируют так же, как при гемофилии.
Встречаются указания об улучшении гемостаза при лечении адреноксилом или адроксоном как парентерально, так и местно (орошение кровоточащих слизистых оболочек).
При кровотечениях из артериовенозных шунтов показано хирургическое лечение— перевязка сосудов, резекция и др.
Гемофилия В (болезнь Кристмаса)
Гемофилия В — наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Гемофилию В впервые идентифицировали как самостоятельную болезнь в 1952 г. Biggs и соавт., Aggeler P. и соавт. В СССР ее впервые описали в 1958—1959 гг. А. М. Абезгауз, 3. С. Баркаган и соавт. Как и гемофилия А, болезнь наследуется по рецессивному, сцепленному с Ххромосомой типу, но структурный ген фактора IX расположен в другом конце этой хромосомы. Этот ген мутирует в 7—10 раз реже, чем ген фактора VIII, и на долю болезни Кристмаса приходится 8—15% всех случаев гемофилии.
Генетическимолекулярные и клинические в а р и а н т ы гемофилии В. Неоднородность гемофилии В впервые была подмечена в 1956 г., когда Panti и соавт. установили, что иммунный ингибитор фактора IX нейтрализуется плазмой лишь некоторых больных. В дальнейшем с помощью иммунных сывороток антиIX было показано, что у большинства больных гемофилией В (70—95%) в плазме нтт антигена фактора IX (формы В~), а молекулярные аномалии этого фактора, дающие положительные иммунные реакции (формы В4^), встречаются намного реже. Описан ряд разновидностей гемофилии В^, в том числе и формы со сниженным уровнем антигена фактора IX [Roberts et al., 1968; Briet et al., 1982]. Наряду с этим у группы больных типичная гемофилия В сопровождалась нарушением действия фактора VII на фактор Х в пробе с бычьим тромбопластином [Hougie, Twomey, 1967; Elodi, Puskas, 1972; Cirolami et al., 1977, и др.]. Эта форма заболевания, патогенез которой до настоящего времени не вполне ясен, обозначена как гемофилия Вц, причем и она по антигенности разделилась на формы Вц" и В„.
От обычной гемофилии В клинически отличается и гемофилия Вдевден (см. ниже).
Клиника.ППо симптоматике, тяжести и осложнениям гемофилия В идентична гемофилии А, эти заболевания можно различать только по лабораторным данным. Такая дифференцировка важна для правильной заместительной терапии.
Ингибиторные формы гемофилии В встречаются реже, чем гемофилии А.
Диагностика. Для гемофилии В, как и для гемофилии А, характерно нарушение общих коагуляционных показателей — удлинение общего времени свертывания крови и активированного парциального тромбопластинового времени, снижение коагуляционной активности в аутокоагулограмме при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени.
Гемофилию А, В и дефицит фактора XI различают с помощью коррекционных тестов на базе аутокоагулограммы или теста генерации тромбопластина. При гемофилии В дефект свертывания исправляется старой сывороткой, а не адсорбированной сульфатом бария плазмой. Диагноз подтверждается при смешивании исследуемых образцов плазмы с плазмой больных, страдающих уже установленными формами гемофилии А, В и С. Обязательным является количественное определение фактора IX, по его дефициту судят о тяжести болезни. Градации дефицита фактора IX при разной тяжести гемофилии В приблизительно такие же, как и фактора VIII при гемофилии А.
Лечение. До создания высокоактивных концентратов фактора IX гемофилию В лечили в основном замороженной или сухой донорской плазмой. Этот метод широко применяется и в настоящее время.
При гемофилии В прямые гемотрансфузии не показаны. Целесообразно вводить плазму, так как фактор IX стабилен, хорошо сохраняется в ней и может быть введен в достаточно большом количестве.
Фактор IX хорошо сохраняется в замороженной плазме (90% активности обнаруживается через б нед и позже) и других гемопрепаратах. Он дольше, чем фактор VIII, циркулирует в крови реципиента: период полувыведения 18—30 ч [Biggs, Macfarlane; 1966; Rizza, 1976]. В связи с этим трансфузии плазмы при гемофилии В можно делать один раз в сутки. Переливание плазмы (только струино!) в дозе 15—20 мл/кг позволяет повысить уровень фактора IX на 10—15%, чего достаточно для купирования острых гемартрозов и небольших спонтанных, посттравматических и послеоперационных кровотечении, в частности после удаления зубов. Дополнительное введение плазмы в дозе 10—15 мл/кг через 12 ч после первого переливания дает прирост уровня этого фактора еще на 3—4%. Последующие ежедневные трансфузии плазмы поддерживают концентрацию фактора IX в плазме больного на уровне 7—14%. Этого недостаточно для купирования и предупреждения больших геморрагии, а также для выполнения различных полостных, ортопедических или ЛОРопераций.
Остановка и предупреждение больших кровотечений осуществимы лишь с помощью кннцентратов фактора IX, позволяющих поддерживать его уровень в плазме больного на гемостатических величинах, т. е. выше 25%. Необходимые дозы концентратов фактора IX рассчитывают так же, как и при гемофилии А.
Все выпускаемые концентраты фактора IX представляют собой или смесь всех синтезируемых в печени Квитаминозависимых факторов, т. е. факторов IX, X, VII и II (PPSB — концентрат протромбина, проконвертина, фактора Стюарта и антигемофилического фактора В; протромбал, протромбиновый комплекс и содержащий только 3 из 4 перечисленных факторов— IX, Х и II препарат DEF IX), или фактор IX высокой очистки с незначительной примесью других факторов протромбинового комплекса. Эти препараты значительно дороже первых.
В PPSB и других препаратах частично активируются фактор X, протромбин и другие компоненты, в связи с чем они могут вызывать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови или тромбозы. Чтобы устранить тромбогенность, в большинство концентратов включают гепарин, тем не менее эти препараты нередко заметно укорачивают парциальное тромбопластиновое время нормальной плазмы. Преувеличивать опасность подобного рода осложнений не следует, но избыточного введения концентратов фактора IX, вызывающих повышение его уровня выше 50—70%, все же следует избегать. С осторожностью нужно назначать вместе с PPSB другие препараты, вызывающие выраженную гиперкоагуляцию (еаминокапроновую кислоту, инфекундин, бисекурин).
Действенность трансфузионной терапии следует контролировать аутокоагуляционным тестом и количественным определением фактора IX, а также этаноловым и протаминсульфатным тестами.
В последние годы начали применять, правда, пока в весьма ограниченном масштабе, специфическую профилактику геморрагий при гемофилии В. Для этого больным с особенно часто повторяющимися кровоизлияниями вводят через каждые 10—15 дней один из концентратов фактора IX по 15 ед/кг [Brackmann et al., 1976; Rizza et al., 1977]. При гемофилии В такая профилактика показалассебя даже более эффективной, чем при гемофилии А, что связано с более медленной утилизацией в организме фактора IX, вследствие чего его концентрация в плазме реципиента дольше подцерживается выш 2%. Такая профилактика сочетается с возможно более ранним введением препаратов фактора IX при гемартрозах и других кровоизлияниях, для чего PPSB в шприцевой упаковке выдают больному или его родственникам, а членов семьи больного обучают технике внутривенных вливаний.
Поражение печени сывороточным гепатитом служит препятствием для продолжения трансфузионной профилактики. Она невозможна и при тяжелых реакциях на трансфузии (некоторые из них удается подавить одновременным назначением глюкокортикостероидов).
Небольшие кровотечения (например, при удалении зубов) часто успешно предупреждают и купируют еаминокапроновои кислотой в дозе 0,1— 0,15 г/кг [Баркаган 3. С. и др., 1966; Reid et al., 1967].
Заболевание впервые описано в 1970 г. Veltkamp и соавт. По наследованию, симптоматике и лабораторным данным не отличается от обычной гемофилии В, относится к антигеннегативным вариантам (В^). Эта форма отличается тем, что с возрастом уровень фактора IX в крови нарастает, и после15—18 лет кровоточивость прекращается. Ежегодный прирост фактора IX в крови около 4—5% [Briet et al., 1982], в равной степени повышается уровень активности и антигена этого фактора, что говорит об истинном восстановлении его синтеза.
Дефицит фактора XI (РТАнедостаточность, гемофилия С)
В 1953—1955 гг. Rosenthal и соавт. описали новый вид наследственной коагулопатии, обусловленной дефицитом фактора, обозначенного авторами как плазменный предшественник тромбопластина (Plasma Thromboplastin Antecedent—РТА). С 1962 г. этот фактор по Международной номенклатуре обозначается номером XI (Wright).
Наследование. РТАнедостаточность наследуется аутосомно, вследствие чгго ею болеют лица обоего пола. Данные о типе наследования неоднородны: одни авторы считают, что болезнь передается доминантно с неполной экспрессией патологического гена [Caen, Bernard, 1956; Cutillo et al., 1962], другие относят ее к болезням с промежуточным или неполным рецессивным наследованием [Rapaport et al., 1961; Edson et al., 1967]. . Возможно, существуют 2 генетически разных варианта РТАнедостаточности с неодинаковой пенетрантностью и экспрессией патологического гена [Суховеева Е. Я., 1965; Kowarzyk, 1967].
В литературе отмечаются очаговость РТАнедостаточности и преобладание этой болезни среди евреев; ее относительная частота в разных регионах колеблется от 0,3 до 10% [Sjolin, 1959; Green, 1973], но в целом в популяции на эту форму приходится около 1—2% всех наследственных коагулопатии.
Клиника. Различают латентную, малую и выраженную формы болезни. При первой (более 50% всех больных) кровотечения изредка возникают лишь при больших травмах и операциях. У больных легкой формой болезни спонтанная кровоточивость минимальная или отсутствует, но закономерно возникают кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах. Небольшие хирургические вмешательства (удаление зубов, полипотомия и др.) лишь изредка сопровождаются кровотечениями.
Для выраженной формы болезни характерны как умеренная спонтанная кровоточивость (носовые кровотечения, легкое появление синяков и др.), так и длительные и обильные кровотечения при хирургических вмешательствах. Изредка наблюдаются подоожные и межмышечные гематомы и острые гемартрозы, в связи с чем заболевание приобретает некоторое сходство с наиболее легкими разновидностями гемофилии А или В.
У женщин профузные меноррагии отмечаются далеко не всегда и преимуществено лишь в пубертатном периоде. Исключительно редко, буквально в единичных случаях, регистрируются послеродовые кровотечения [Ramot et al., 1955]. У большинства женщин, в том числе и с очень низким уровнем фактора XI в плазме, в родах не требуются трансфузионная профилактика и терапия [Rapaport ei al., 1961; Zacharski, French, 1978].
В отличие от этого травмы и хиругические вмешательства при РТАнедостаточности могут осложняться тяжелыми и опасными для жизни кровотечениями. Часто такие кровотечения становятся полной неожиданностью для лечащих врачей, поскольку ни анамнез, ни предоперационная коагулограмма не позволяют заподозрить неполадки в системе гемостаза. Необычность ситуации усугубляется тем, что даже при выраженной РТАнедостаточности далеко не все операции и травмы сопровождаются кровотечениями. Между тем бескровные предыдущие вмешательства не должны притуплять бдительности хирургов, поскольку при РТАнедостаточности любая операция потенциально опасна.
Диагностика РТАнедостаточности трудна и далеко не всегда надежна. Геморрагический анамнез, как уже указывалось, скуден.
Трудна и лабораторная диагностика, поскольку показания общих коагуляционных тестов — времени свертывания цельной крови, потребления протромбина — нередко остаются нормальными либо нарушаются настолько слабо и непостоянно, что не привлекают к себе внимания врачей. Чаще и стабильнее нарушаются показания парциального тромбопластинового теста, теста генерации тромбопластина (только в III ряду) и аутокоагуляционного теста, который мы считаем лучшим для выявления РТАнедостаточности.
В коррекционных тестах на базе аутокоагуляционного [Баркаган Л. 3., 1972] при РТАнедостаточности дефект свертывания полностью устраняется как нормальной адсорбированной сульфатом бария плазмой, так и нормальной сывороткой.
Для более надежного распознавания скрытых нарушений свертываемости крови в предоперационное обследование больных нужно включать высокочувствительные и легко выполнимые современные коагуляционные тесты — аутокоагуляционный, активированное парциальное тромбопластиновое время и др. [Суховеева Е. Я., 1965; Purcell, Nossel, 1970].
Перечисленные выше лабораторные пробы позволяют отграничить дефицит фактора XI от гемофилии А и В, но не от дефекта Хагемана (дефицит фактора XII). Последний легко распознается по значительно большему, чем при РТАнедостаточности, удлинению общего времени свертывания крови и активированного парциального тромбопластинового времени, причем это нарушение свертываемости контрастирует с полным отсутствием у больного и его родственников какихлибо геморрагических явлений.
Тем не менее для более доказательного исключения дефицита фактора XII необходим ряд дополнительных исследований — тестов смешивания и количественного определения фактора XI. В этих тестах плазму больных с дефицитом фактора XII с успехом можно заменить плазмой 2—3дневных цыплят, в которой этот факор практически отсутствует, а фактор XI содержится в достаточном количестве.
В последние годы начали применять и иммунологическое определение фактора XI. Установлено, что в основе большинства форм РТАнедостаточности лежит недостаточный синтез фактора XI, а не образование его функционально неполноценных молекул [Saito, Goldsmith, 1976; Zacharski, French, 1978].
Лечение. Надежное купирование и предупреждение кровотечений, обусловленных РТАнедостаточностью, обеспечивается трансфузиями нативной, свежезамороженной или сухой плазмы. Струйные трансфузии такой плазмы в дозе 4—5 мл/кг повышают уровень фактора XI в плазме на 10%, а в дозе 9—10 мл/кг—соответственно на 20% [Purcell, Nossel, 1970]. Для обеспечения гемостаза при малых хирургических вмешательствах и при легких формах РТАнедостаточности вполне эффективна первая доза, а при выраженных формах болезни и больших операциях лучше пользоваться второй дозой. Период полувыведения введенного в кровоток фактора XI после первой трансфузии около 60 ч, а после повторных увеличивается до 120 ч и более [Nossel et al., 1966, 1976]. Следовательно, для обеспечения гемостаза в послеоперационном периоде вполне достаточны повторные трансфузии плазмы в первые дни через каждые 48 ч, а затем через 72 ч.
Из неспецифических методов лечения при РТАнедостаточности с наибольшим успехом применяется еаминокапроновая кислота (в дозе 0,2 г/кг), способствующая предупреждению и купированию кровотечении при небольших травмах и операциях (порезы, удаление зубов и т. д.).