Нарушения коагуляционного гемостаза
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ
В эту гругшу включаются все генетически обусловленные формы гипокоагуляции, обусловленные дефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания крови или участвующих в свертывании компонентов калликреинкининовой системы.
Среди заболеваний этой группы есть часто встречающиеся, о которых врач должен думать в первую очередь, редкие формы (0,2—1,5% всех коагулопатий) и крайне редкие (казуистические — сотые, тысячные и миллионные доли процента).
Статистические сводки четко показывают эту неравнозначность коагулопатий. Так, 83—90% всех наследственных нарушений свертываемости крови приходится на 2 разновидности дефицита фактора VIII — гемофилию А (70—78%) и болезнь Виллебранда (9—18%); еще 6—13% связаны с дефицитом фактора IX (гемофилия В) [Баркаган 3. С., 1976, 1980; Абдуллаев Г. М. и др., 1976; Федорова 3. Д., 1977; Доклад научной группы ВОЗ № 504, 1975; Biggs, 1976; Mandalaki, 1976, и др.]. Таким образом, на дефицит только двух факторов свертывания — VIII и IX — приходится около 96—98% всех наследственных коагулопатии. Дефицит факторов VII и V регистрируется в 0,5—1,5%, фактора Х — в 0,3—0,5% случаев. Неоднозначны данные о частоте дефицита фактора XI (гемофилия С) изза неравномерности его распределения между разными этническими группами — в некоторых из них на его долю приходится до 1—3% от всех коагулопатии, а в других он почти совершенно не регистрируется. Дефицит всех остальных факторов относится к редчайшим формам (протромбин, фактор XII, фибриноген и др.).
В отечественной литературе имеются сообщения о 14 больных с дефицитом фактора VII, о 7 больных с дефицитом фаттора X, о 2 больных с врожденной гипопротромбинемией и 2 больных (из одной семьи) с дефицитом фактора XIII. Дефект Хагемана (дефицит фактора XII) выявлен лишь у одного больного и недостаточно идентифицирован.
Не все нарушения в системе гемокоагуляции сопровождаются кровоточивостью: она может отсутствовать (несмотря на резко удлиненоое время свертывания) или быть слабо выраженной. Тяжесть геморрагического синдрома в сопоставлении с выявленными нарушениями свертываемости крови помогает ориентироваться в этой группе заболеваний.
Ниже представлены номенклатура основных наследственных коагулопатии и сведения об их распределении по выраженности кровоточивости и коагуляционным нарушениям. В них не включены редкие, но представляющие большой интерес с генетической точки зрения смешанные фоомы дефицита разных плазменных факторов, среди которых преобладают комбинации VIII+V, IX + VII, II + VII и фактор Виллебранда +V (или IX).
Гемофилия А
Эта наиболее часто встречающаяся наследственная коагулопатия обусловлена дефицитом фактора VIII (антигемофильного глобулина) и является единственной среди них формой с рецессивным, сцепленным с Ххромосомой наследованием.
Разнообразие форм патологии фактора VIII отражает сложность его структуры [Baugh et al., 1974; Austen et al., 1975; Kirby, 1977; Nilsson, 1978;
Mikami et al., 1981, и др.]. В крови фактор VIII циркулирует в виде протеинового комплекса с молекулярной массой около 1 500 000, состоящего из ряда однотипных субъединиц. Не подтвердились старые представления о том, что большая молекулярная масса этого комплекса связана с ассоциацией фактора VIII с фибриногеном, поскольку при врожденной афибриногенемии сохраняются гигантские размеры макромолекулы. В каждой из субъединиц комплекса (молекулярная масса около 240 000) выявляются части с коагулянтной активностью (viiik), активностью фактора Виллебранда (VIII : ФВ) или ристоцетинкофакторной активностью (УП1:Ркоф), основной антиеен комплекса (VIII : АГ), антиген коагулянтной части комплекса (УШ:АГк), углеводная часть и, возможно, дополнительный белковый компонент.ААвтономность субъединиц фактора VIII определяется путем их хроматографического разделения. На существование этой автономности указывают разная сохранность и продолжительность жизни (период полувыведения viiik из кровяного русла составляет несколько часов, а VIII : ФВ и VIII : АГ — более суток), раздельное существование в эндотелиальных Наследственные нарушения свертываемости крови
Дефицитный фактор
Название болезни
Группа I.C изолированным нарушением внутреннего механизма формирования протромбиназной активности (при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени)
viiik Антитемофильный глобулин (VIII : С) о
VIII : ФВ Фактор Виллебранда
IX Плазменный компонент тромбопластина
XI Предшественник плазменного тромбопластина (РТА)
XII фактор Хагемана, фактор контакта
— Плазменный прекалликреин, фактор Флетчера
— Высокомолекулярный кининоген
Гемофилия А Кофакторная гемофилия и другие ауто
сомные формы Болезнь Виллебранда Гемофилия В (болезнь Кристмасса)
ГеМОфИЛИЯ Вдейден
РТАнедостаточность (гемофилия С)
Дефект Хагемана Дефект Флетчера
Дефицит высокомолекулярногос кининогена (дефекты Вильямса; Фитцжеральда, Фложак)
Группа II. С изолированным нарушением внешнего механизма формирования протромбиназной активности (при нормальных показателях активированного парциального тромбопластинового времени, тромбияового времени, аутокоагуляционного теста)
VII Проконвертин
Гипопроконвертинемия
Группа III. С нарушением внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназной активности (при нормальном тромбиновом времени)
Гипоакцелеринемия (парагемофилия)
Болезнь Стюарта—Прауэра Гипо(дис)протромбинемия
V Асглобулин, проакцелерин, лабильный фактор Х фактор Стюарта—Прауэра II Протромбин
Группа IV. С нарушением конечного этапа свертывания
I Фибриноген А (гипо) фибриногенемия Дисфибриногенемии
Группа V. Нарушения стабилизации фибрина
XIII фибринстабилизирующий фактор
Дефицит фибринстабилизирующего фактора
Группа VI. Дефицит физиологических антикоагулянтов
тромбо
— Антитромбин III Дефицит антитромбина III, филия
— а^макроглобулин Дефицит с^макроглобулина
— Белок С
Дефицит белка С
клетках, где синтезируются и содержатся только VIII : ФВ и VIII : АГ, но не viiik, иммунологические исследования (выявлены естественные антитела, раздельно инактивирующие viiik и VIII : ФВ) [Cooper, Wagner, 1974; Firkin, Howard, 1976, и др.].
В организме смонтированный комплекс фактора VIII содержится в основном в плазме и на поверхности тромбоцитов. Патология этого комплекса может быть связана: с дефицитом или молекулярными аномалиями Выраженность кровоточивости и нарушений гемокоагуляции при дефицитерразных факторов свертывания
КровоточивостьКоагуляционные нарушения и тесты, в которых они выявляютсяДефицитные факторыОтсутствуетЗначительные (активированноеXII, фактор Флетчера, парциальное тромбопластиновысокомолекулярный вое фемя, парциальное ромбокининогеп пластиновое время, аутокоагу ляционный тест и др.)
Наследование. Локализующийся в Ххромосоме ген гемофилии передается от больного гемофилией всем его дочерям, в связи с чем они неизбежно становятся передатчицами заболевания, а все сыновья больного остаются здоровыми, так как получают свою едннственную Ххромосому от здоровой матери. У женщин — кондукторов гемофилии половина сыновей имеет шансы родиться больными (поскольку есть равная вероятность получить от матери патологическую или нормальную Ххромосому), а половина дочерей — стать передатчицами болезни (рис. 172). Это правило неизменно подтверждается на большом материале, но не в отдельных семьях, где по воле случая иногда все сыновья болеют гемофилией или, наоборот, рождаются только здоровые мальчики.
Женщиныпередатчицы кровоточивостью, как правило, не страдают, поскольку вторая нормальная Ххромосома обеспечивает синтез /4—/2 части фактора VIII, чего в большинстве случаев достаточно для обеспечения гемостаза. Однако норма фактора VIII варьирует, как уже указывалось, в очень больших пределах (60—250%). В связи с этим у некоторых передатчиц уровень фактора VIII в плазме может составлять 11—20%, что создает угрозу кровотечений при травмах, операциях и в родах [Папаян Л. П., Безносиков Б. О., 1966; Суховеева Е. Я. и др., 1973; Kitchens et al., 1969, и др.]. Об этой опасности следует помнить при хирургических вмешательствах у матерей, сестер и особенно дочерей больных гемофилией. Перед операцией и перед родами у них следует проверять уровень фактора VIII в плазме и при показателях ниже 25% профилактически вводить криопреципитат по 7—10 ед/кг в сутки.
Выявлению носительства гена гемофилии способствует детальное изучение семейного геморрагического анамнеза у всех кровных родственников больного по материнской линии. Важное значение имеет определение у возможных передатчиц заболевания уровня фактора VIII в плазме и соотношения viiik/viii : АГ. Уровень фактора VIII ниже 40—45% и значительное уменьшение viiik по сравнению с почти нормальным VIII : АГ говорят с большой долей вероятности о том, что обследуемая является кондуктором гемофилии. Только на уровень фактора VIII ориентироваться нельзя, поскольку в части популяции норма для фактора VIII составляет 150—250%. У женщинпередатчиц из таких семей уровень фактора VIII может находиться в пределах от 75 до 125%, т.е. не будет отличаться от обычной нормы. Отношение viiik/viii : АГ и в такой ситуации оказывается сниженным.
Иммунологически у 90—92% больных гемофилией А в плазме не выявляется антиген фактора viiik, т. е. нет его аномальной молекулы (гемофилия А~) и лишь у 8—10% больных диагностируется гемофилия А4" [Denson, 1969; Biggs, 1976]. Возможно, имеются аномальные молекулы фактора VIIIK, лишенные антигенных детерминант и не взаимодействующие с антителами [Biggs, 1976].
Наследственный генез устанавливается при гемофилии А в 70—75% случаев, а при гемофилии В — в 90—91% [Barrai et al., 1965; Kowarzyk, 1970|. Ген гемофилии А, несомненно, часто мутирует (в пересчете на Ххромосому за поколение — от 1,3 до 4,2·Ю"5), поскольку число больных за много веков не уменьшилось, хотя до недавнего времени значительная часть их умирала до достижения детородного возраста, что вело к естественной убыли аномальных Ххромосом. При исследовании так называемых простых гемофилических семей, т. е. лишь с одним больным гемофилией (по вполне понятным причинам в таких семьях выше частота мутантных форм болезни), получены данные о том, что мутации при сперматогенезе в 30 раз чаще, че<1 при овогенезе [Biggs, Rizza, 1976), хотя не все авторы с этим согласны [Ekert, 1977].
Клиническая кариина. Тяжесть геморрагических явлений при гемофилии строго коррелирует с дефицитом фактора VIII в плазме, уровень которого в отдельных гемофилических семьях генетически строго запрограммирован. Так, например, в семьях с тяжелой формой гемофилии уровень дефицитного фактора у всех больных находится в пределах от 0 до 2%, а в других семьях, с легкой формой болезни, он составляет 5—8%. Различия в показателях у одних и тех же больных в разное время, а также у разных больных из одной семьи не превышают, как правило, 2%.
Четкая зависимость частоты и тяжести геморрагий от уровня дефицитного фактора в плазме нарушается лишь посттравматическими и послеоперационными кровотечениями. Это отражено в классификации гемофилии, разработанной Biggs, Macfarlane (1966) и согласованной с научной группой ВОЗ (1975).
Уровень антигемофилических факторов (VIII или IX) от 0 до 1% обусловливает крайне тяжелую форму болезни, от 1 до 2% — тяжелую, от 2 до 5% — среднетяжелую, выше 5% — легкую форму, но с опасностью тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах у всех больных.
В клинической картине гемофилии преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, гематурия; реже наблюдаются другие геморрагии, в том числе и такие тяжелые и опасные, как забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочнокишечные кровотечения, внутричерепные геморрагии и т. д. со следующей частотой.
Прослеживается отчетливая возрастная эволюция проявлений болезни. При рождении могут наблюдаться более или менее обширные кефалогематомы, подкожные и внутрикожные кровоизлияния, поздние кровотечения из пупочного канатика. Иногда болезнь выявляется при первой внутримышечной инъекции, которая может стать причиной большой, опасной для жизни, межмышечной гематомы. Прорезывание зубов часто сопровождается не очень обильными кровотечениями.
В первые годы жизни часто бывают кровотечения из слизистой оболочки полости рта, связанные с травмой различными острыми предметами. Когда ребенок учится ходить, падения и ушибы часто сопровождаются обильными носовыми кровотечениями и гематомами на голове, кровоизлияния в глазницу, а также заглазничные гематомы могут привести к потере зрения. У ребенка, начавшего ползать, типичны кровоизлияния в области ягодиц.
Затем на первый план выступают кровоизлияния в крупные суставы конечностей. Острые гемартрозы появляются еем раньше, чем тяжелее гемофилия. Первые кровоизлияния предрасполагают к повторным геморрагиям в те же суставы. У каждого больного с особым упорством и частотой поражаются кровоизлияниями 1—3 сустава. Это связано с морфологической перестройкой и вторичными воспалительными изменениями тканей сустава.
Установлено, что синовиальная оболочка является главным, а возможно, и единственным источником кровоизлияния в сустав, поскольку после тотальной синовэктомии такие кровоизлияния прекращаются и не рецидивируют [Андреев Ю. Н., 1978; Баркаган 3. С., 1980; Storti et al., 197l]. Наиболее часто поражаются коленные суставы, за ними голеностопные и локтевые, а затем со значительным перепадом — лучезапястные, плечевые и тазобедренные (рис. 173). Сравнительно редко наблюдаются кровоизлияния в мелкее суставы кистей и стоп (менее 1 % всех поражений) и межпозвонковые суставы. У каждого больного в зависимости от возраста и тяжести заболевания поражаются от 1—2 до 8—12 суставов.
Клинически важно различать острые гемартрозы (первичные и рецидивируюшие), хронические геморрагическидеструктивные остеоартрозы (арт
ропатии), вторичный иммунный ревматоидный синдром как осложнение основного процесса.
Острый гемартроз — внезапное появление (часто после небольшой гравмы) или резкое усиление боли в суставе. Сустав часто увеличен, кожа над ним гиперемирована и горяча на ощупь. При больших кровоизлияниях определеется флюктуация. Боль быстро (в течение нескольких часов) ослабляется после первой же достаточной трансфузии криопреципитата или антигемофильной плазмы и почти немедленно проходит при одновременной эвакуации крови из сустава. Если болевой синдром при таком лечении не ликвидируется, то следует искать дополнительную патологию — внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление ткани.
Остеоартрозы разделяются по стадиям на основе клиникорентгенологических данных. В СССР наиболее принята классификация Э. 3. Новиковой (1967), в которой выделяются 4 стадии поражения суставов.
В I, или ранней, стадии может быть увеличен объем сустава (с расширением суставной щели) в результате кровоизлияния. В холодном периоде функция сустава не нарушена, но рентгенологически могут обнаруживаться утолщение и уплотнение суставной капсулы вследствие имбибирования ее гемосидерином. Во II стадии выявляются типичные изменения в субхондральном отделе эпифизов — краевые узуры, образование одиночных овальных мелких ячеистых деструкции и кист. Более выражен остеопороз, суставная щель сохранена, но может быть умеренно суженной. В III стадии сустав резко увеличен, деформирован, часто неровен и бугрист на ощупь, определяется выраженная гипотрофия мускулатуры. Подвижность пораженных суставов более или менее ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с изменениями мышц и сухожилий.
Рентгенологически суставы утолщены, резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены. суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают внутрисуставные переломы. В бедренной кости отмечается типичное для гемофилии кратеро или туннелеподобное разрушение костного вещества в области межмыщелковой ямки (рис. 174, а). Надколенник частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава обнаруживаются подвижные, нередко замурованные в старые, организовавшиеся сгустки крови осколки этих хрящей. Возможны различного рода подвывихи и смещения костей. В IV стадии функция сустава почти полностью утрачивается, суставная щель сужена, плохо контурируется на рентгенограмме и часто .заращена соединительной тканью. Выражен склероз субхондральных отделов кости, сочетающийся со значительной узурацией и кистозом эпифизов (рис. 174, б). Возможны патологические внутрисуставные переломы. Костные анкилозы исключительно редки и по сути дела никогда не наблюдаются, если только в прошлом не проводилось неправильное лечение (с длительной иммобилизацией конечности).
С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения неуклонно прогрессируют [Ясиновский М. А. и др., 1971, и др.] и усугубляются возникновением околосуставных гематом (рис. 175, 176).
Вторичный ревматоидный синдром (синдром Баркагана—Егоровой), впервые описанный авторами в 1969 г., является частой формой поражения суставов у больных гемофилией. Во многих случаях он просматривается, поскольку наслаивается на предшествующие гемартрояы и свойственные гемофилии деструктивные процессы в суставах. Внимательное обследование больных позволяет легко диагностировать вторичный ревматоидный синдром, что имеет существенное значение для дальнейшего правильного лечения. По данным авторов и наблюдениям других клиницистов, этот синдром сопровождается хроническим воспалительным процессом (часто симметричным) в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующей их типичной деформацией (рис. 177), персистирующей болью в крупных суставах, не купирующейся, а нередко и обостряющейся после трансфузий плазмы и введений криопреципитата, выраженной утренней скованностью в суставах, неуклонным прогрессированием суставного процесса вне связи со свежими кровоизлияниями, появлением или резким усилением лабораторных признаков воспалительногоппроцесса. в том числе и иммунологических — повышением уровня Од и углобулинов сыворотке крови, сиаловых кислот, фибриногена, нарастанием концентрации циркулирующих иммунных комплексов и в ряде случаев титра ревматоидного фактора [Баркаган 3. С., Егорова Л. П., 1969, 1970, 1972; Ясиновский М. А. и др., 1970, 1971; Шевченко В. И. и др., 1970; Егорова Л. П., 1973, и др.].
У большинства больных синдром появляется в возрасте старше 10— 14 лет, к 20 годам его частота доходит до 5,9%, а к 30—до 13% [Ясиновский М. А. . и др., 1971; Егорова Л. П., 1973].
С возрастом распространенность и тяжесть всех поражении суставов неуклонно прогрессируют, что приводит к инвалидности, заставляет больных пользоваться костылями, колясками и другими приспособлениями.
Прогрессирование поражения суставов зависит от частоты острых гемартрозов, своевременности и полноценности их лечения (очень важна ранняя трансфузионная терапия!), качества ортопедической помощи больному, правильного применения ЛФК,
физиотерапевтических и бальнеологических воздействий, выбора профессии и ряда других обстоятельств. В настоящее время все эти вопросы чрезвычайно актуальны, поскольку продолжительность i жизни больных гемофилией благодаря успехам коррекционной терапии резко возросла.
Очень тяжелы и опасны обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Постепенно увеличиваясь они могут достигать огромных размеров, содержать 0,5—3 л крови и более, анем^зировать больных, вызывать компрессию и деструкцию окружающих тканей и питающих их сосудов, некроз. Так, например, забрюшинные гематомы нередко полностью разрушают большие участки тазовых костей (диаметр зоны деструкции до 15 см и более), гематомы на ногах и руках разрушают трубчатые кости, пяточную кость и т. д. Гибель костной ткани обусловливают также поднадкостничные кровоизлияния. Эти деструкции костей на рентгенограммах имеют сходство с опухолевыми разрушеньями (например, при остеосаркомах). Нередко гематомы кальцинируются, а иногда приводят к образованию новых костей (остеонеогенез). Как видно из рентгенограммы (рис. 178), они могут замыкать суставы и полностью их обездвиживать.
Многие гематомы, оказывая давление на нервные стволы или мышцы, вызывают параличи, контрактуры, нарушения чувствительности, быстро прогрессирущщую атрофию мышц. Особенно характерна сгибательная контрактура бедра для кровоизлияний в область подвздошнопоясничной мышцы. Заслуживают упоминания обширные кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области, шеи, зева и глотки, вызывающие стенозирование верхних дыхательных путей и асфиксию.
Рис. 176. Гемофилическии артроз III степени, околосуставной перелом бедра, гематома.
Серьезную терапевтическую проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, наблюдаемые у 14—30% больных. Эти кровотечения могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующими пиелонефрита
ми и, возможно, вследствие повышенного выделения кальция с мочой изза деструкции костной ткани у больных гемофилией. Появлению или усилению таких кровотечений могут способствовать прием анальгетиков (ацетилсалициловая кислота и др.), массивные трансфззии крови и плазмы, вызывающие вторичную тромбоцитопатию и дополнительно повреждающие почки. Почечным кровотечениям часто предшествует длительная микрогематурия, которая регистрируется и в промежутках между эпизодами макрогематурии.
Гематурия часто сопровождается выраженными дизурическими явлениями, приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочевыводящих путях. Особенно интенсивны и выражены эти явления при лечении больных, когда временно восстанавливается нормальный гемостаз. Прекращению гематурии часто предшествуют почечная колика, а нередко и временная анурия с азотемией.
Почечные кровотечения склонны к рецидивированию, что с годами может привести к тяжелым дистрофическидеструктивным изменениям в этом органе, вторичной инфекции и амилоидозу, смерти от уремии.
Профузные же лудочнокишечные кровотечения при гемофилии могут быть спонтанными, но чаще они обусловлены приемом ацетилсалициловой кислоты, бутадиона и других ульцеро1еннь1х препаратов. Вторым источником кровотечений служат клинически выраженные или латентные язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а также эроэивные гастриты различного происхождения. Вместе с тем иногда наблюдаются Диффузные капиллярные кровотечения без какихлибо деструктивных изменений слизистой оболочки. Эти диапедезные кровотечения, при которых стенка кишечника на большом протяжении пропитывается кровью, быстро приводят к анемической коме, коллапсу и смерти. Патогенез подобных кровотечений остается невыясненным.
Кровоизлияния в брыжейку ч сальник, особенно субсерозные геморрагии в стенку кишки, имитируют различные острые хирургические заболевания органов брюшной полости — острый аппендицит, кишечную непроходимость и т. д. Единственным ориентиром в подобных ситуациях может быть быстрая эффективность интенсивной заместительной терапии. Немедленное начало такой терапии показано в любом случае — как для купирования геморрагий, так и в порядке подготовки больного к операции. Далее все решает результат лечения: если вслед за струйным введением концентрата фактора VIII (или IX) болевой синдром и другие признаки острого живота быстро стихают, то можно продолжить наблюдение за больным при продолжающейся интенсивной заместительной терапии (неосложненное внутреннее кровоизлияние); если эффект заместительной терапии выражен недостаточно, то необходимо хирургическое вмешательство.
Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом препаратов, нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов. Между моментом травмы и развитием кровоизлияния может быть светлый промежуток продолжительностью от 1—2 ч до суток
Характерная черта гемофилии — длительные кровотечения при травмах и операциях. Рваные раны значительно опаснее линейных разрывов. Кровотечения часто возникают не сразу после травмы, через 1—5 ч.
Тонзиллэктомия при гемофилии значительно более опасна, чем полостные хирургические вмешательства, и требует интенсивной заместительной терапии концентратами антигемофилических факторов.
Удаление зубов, особенно моляров, часто сопровождается многодневными анемизирующими кровотечениями не только из зубных лунок, но и из гематом, образовавшихся на месте инфильтрации тканей новокаином. Эти гематомы вызывают деструкцию челюсти. При гемофилии зубы следует удалять на фоне действия антигемофилических препаратов под общим наркозом. Удаление нескольких зубов лучше проводить одномоментно, но обязательно с назначением средних доз криопреципитата при гемофилии А или больших доз плазмы или PPSB при гемофилии В.
Часть осложнений при гемофилии обусловлена потерей крови, сдавлением и деструкцией тканей гематомами, инфицированием гематом и т. д. Большая группа осложнений связана также с ауто и аллоиммунными нарушениями; наиболее опасное из них — появление в крови больных в высоких титрах иммунных ингибиторов фактора VIII (или IX), трансформирующих гемофилию в так называемую ингибиторную форму, при которой основной метод лечения — трансфузионная терапия — почти полностью утрачивает свою эффективность. Более того, повторное введение антигемофилических препаратов часто вызывает у больных быстрое нарастание титра ингибитора, вследствие чего трансфузионная терапия, первоначально дававшая какойто эффект, вскоре становится бесполезной.
Частота ингибиторной формы гемофилии в сводках разных авторов колеблется от 1 до 20%, чаще от 5 до 15%. При тяжелых формах гемофилии ингибиторы появляются в крови больных несравненно чаще, чем при легких, а у лиц старше 12 лет намного чаще, чем в более раннем возрасте.
Присутствие в плазме больного ингибитора подтверждают нечеткость результатов тестов генерации тромбопластина и тромбина, а также отсутствие хорошей коррекции при добавлении к плазме больного как нормальной адсорбированной сульфатом бария плазмы, так и нормальной сыворотки. Прямым доказательством присутствия в плазме больного ингибитора фактора VIII (или IX) служит способность этой плазмы в малых количествах (/5—/,q объема) удлинять каолинкефалиновое время нормальной плазмы. При выявлении этого очень яркого и легко диагностируемого феномена дополнительно можно определить титр ингибитора в плазме больного, т. е. наибольшее разведение, в котором выявляется торможение свертывания нормальной плазмы. При ингибиторных формах заметно нарушается гемостатическая функция тромбоцитов, учащаются гемартрозы и гематурия, достоверно выше пораженность суставов.
Из других иммуноаллергических нарушений иногда наблюдаются тромбоцитопения, изредка сочетающаяся с лейкопенией, аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса, большая эозинофилия, амилоидоз почек.
Диагностика. Гемофилию нужно заподозрить у всех больных с гематомным типом кровоточивости и поражением опорнодвигательного аппарата, а также при упорных поздних кровотечениях при хирургических вмешательствах. Для ориентировочной диагностики решающее значение имеет выявление гипокоагуляции в таких общих пробах, как время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, и в аутокоагуляционном тесте дри нормальных показателях тромбинового и протромбинового времени.
Дальнейшую дифференцировку дефицита различных" факторов свертывания и вида гемофилии проводят с помощью коррекционных проб, используя тест генерации тромбопластина (п6 Биггс—Дугласу— Макфарлану) или аутокоагуляционный тест [Баркаган Л. 3., 197]].
Вид гемофилии можно идентифицировать и тестами смешивания: к плазме обследуемого больного последовательно в разных пробирках добавляют образцы плазмы, в которых отсутствует один из факторов свертывания (VIII, IX или XI). Отсутствие нормализации свертывания в одной из пробирок указывает на дефицит того же фактора в обеих смешиваемых плазмах, т. е. на его дефицит у больного.
Диагностика завершается количественным определением дефицитного фактора, что имеет значение для правильной оценки тяжести заболевания и проведения заместительной терапии.
Лечение. Основным методом лечения и профилактики гемофилических геморрагий любой локализации и любого генеза является внутривенное введение достаточных доз гемопрепаратов, содержащих фактор VIII. . Фактор VIII лабилен и практически не сохраняется в консервированной крови, нативной и сухой плазме. Для заместительной терапии пригодны только прямые гемотрансфузии от донора больному и гемопрепараты с сохраненным фактором VIII (антигемофильная плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII разной очистки).
К прямым трансфузиям от донора прибегают лишь тогда, когда врач не располагает какимилибо другими антигемофилическими препаратами. Грубой ошибкой является переливание крови от матери больного, так как она передатчица болезни и уровень фактора VIII у нее резко снижен.
Ввиду короткого периода полувыведени фактора VIII в крови реципиента (около 6—8 ч) гемотрансфузии, как и переливания антигемофильной плазмы, должны повторяться не реже 3 раз в сутки. Для остановки массивных кровотечений и надежного прикрытия различных хирургических вмешательств, когда уровень антигемофильного фактора должен поддерживаться выше 30—40%, такие трансфузии крови и плазмы непригодны. Хотя время свертывания и время рекальцификации нормализуются у больных гемофилией при повышении концентрации фактора VIII до 3—4%, этого уровня недостаточно для предупреждения кровотечений при операциях. Следовательно, при лечении и предоперационной подготовке следует ориентироваться только на количественное определение фактора VIII (либо на аутокоагулограмму), но не показатели общего времени свертывания, теста потребления протромбина и других методик с низким порогом чувствительности.
Равный объем антигемофильной плазмы приблизительно в 3—4 раза эффективнее свежей консервированной крови. В разовых дозах 10—15 мл/кг и в суточных 30—50 мл/кг, разделенных на 3 части (первая доза в I/s раза больше 2 последующих), антигемофильная плазма позволяет недолго поддержать 10—15% уровень фактора VIII. Главная опасность такого лечения — перегрузка кровообращения больного объемом, что может привести к развитию отека легкого. Использование антигемофильной плазмы в концентрированном виде не меняет ситуации, так как высокая концентрация вводимого альбумина вызывает интенсивное перемещение жидкости из тканей в кровь, вследствие чего объем циркулирующей крови увеличивается так же, как и при трансфузиях плазмы в нормальном разведении. Концентрированная сухая антигемофильная плазма имеет лишь то преимущество, что в ней более концентрирован фактор VIII и в малом объеме он быстрее вводится в кровоток больного. Сухую антигемофильную плазму перед употреблением разводят апирогенной дистиллированной водой до /——/2 исходного объема. Лечения антигемофильной плазмой вполне достаточно для купирования большинства острых гемартрозов (кроме наиболее тяжелых), профилактики и лечения небольших кровотечений.
Наиболее надежны и эффективны при гемофилии концентраты фактора VIII. Самым доступным из них остается криопреципитат — выделяемый из плазмы с помощью охлаждения (криоосаждения) белковый концентрат, в котором достаточно фактора VIII, фибриногена и фактора XIII, но мало альбумина и ряда других белков. Низкое содержание в препарате альбумина позволяет вводить его в кровоток больные в очень больших количествах и повышать концентрацию фактора VIII до 100% и более, не опасаясь, перегрузки кровообращения и отека легких. Главный недостаток криопреципитата — его нестандартность по активности.
Криопреципитат нужно хранить при —20°С, что затрудняет его транспортировку; при оттаивании препарат быстро утрачивает активность. Этих недостатков лишены сухой криопреципитат и современные концентраты фактора VIII. Их можно хранить в обычном холодильнике и применять в полевых условиях.
За единицу активности антигемофилического препарата принимается то количество фактора VIII, которое содержится в 1 мл усредненной донорской плазмы, т. е. плазмы со 100% содержанием антигемофильного глобулина.
По данным Р. А. Рутберг, Ю. Н. Андреева (1972), Ю. Н. Андреева (1975), фактор VIII, введенный в дозе 1 ед/кг, повышает концентрацию этого фактора в плазме на 1,3±0,6%. Предлагается следующий расчет дозы препарата
Для купирования кровоизлияний в суставы и небольших кровотечений, в том числе и их предотвращения при экстракции зубов, обычно достаточно повысить уровень фактора VIII до 15—20%, что достигается введением антигемофильной плазмы до 15 мл/(кгсут) или такого же количества криопреципитата. Более опасные внутренние и наружные геморрагии, а также развитие гематом в мягких тканях требуют поддержания уровня фактора VIII выше 30—40%, для чего вводят криопреципита или другие концентраты фактора VIII по 20—30 ед/кг; при больших операциях и травмах, гематурии и профузных диапедезных желудочнокишечных кровотечениях дозу криопреципитата увеличивают до 40—60 ед/кг, а в отдельных случаях больше [Федорова 3. Д. и др., 1977].
Вместе с тем избыточные введения криопреципитата нежелательны, так как создают высокую гиперфибриногенемию, вследствие чего нарушается микроциркуляция в органах и возникает опасность тромбозов и диссеминированного внутрисосудистого свертывания [Баркаган 3. С. и др., 1979; Ishinose et al., 1981, и др.].
·Частота введения антигемофильных препаратов определяется тем, насколько при каждом введении удалось повысить концентрацию фактора VIII в плазме. Так, если концентрация фактора была повышена до 40%, то уже через 6—8 ч она снизится до 20%, а при начальном повышении до 120% уровень 20% будет достигнут лишь через сутки. Современные коццентрированные препараты фактора VIII (криопреципитат и др.) позволяют ограничиться 1—2 внутривенными введениями в сутки. Достаточный эффккт заместительной терапии достигается только при соблюдении следующих условий.
Все антигемофилические препараты вводят внутривенно только струйно, в возможно более концентрированном виде и возможно быстрее после их расконсервирования без смешивания с другими инфузионными растворами. Одна из главных причин неудач заместительной терапии — капельное введение гемопрепаратов, не повышающих уровня фактора VIII в плазме.
До стойкой остановки кровотечения следует избегать введения любых кровезаменителей и гемопрепаратов, не содержащих антигемофилических факторов, так как это приводит к разведению фактора VIII и снижению его концентрации.
При острых гемартрозах показаны временная (не более чем на 3— 5 дней) иммобилизация пораженной конечности в физиологическом положении, обогревание пораженного сустава (компрессы и др.), но ни в коем случае не их охлаждение.
Ранняя аспирация излившейся в сустав крови не только сразу же купирует болевой синдром, предотвращает дальнейшее свертывание крови в суставе, но и уменьшает угрозу развития и быстрого прогрессирования остеоартроза. Для предупреждения и купирования вторичных воспалительных изменений после аспирации крови целесообразно ввести в сустав 40—60 мг гидрокортизона [Ясиновский М. А. и др., 1971; Андреев Ю. Н., 1975]. Поддерживающая трансфузионная терапия, проводимая в течение первых 3—б дней, предотвращает дальнейшее кровотечение и позволяет рано начать занятия лечебной физкультурой, что способствует более быстрому и полному восстановлению функции пораженной конечности, предотвращает атрофию мышц.
Движения в пораженном суставе лучше разрабатывать поэтапно: в первые 5—7 дней после снятия иммобилизирующей повязки выполняют активные движения (по всем осям) как в пораженном суставе, так и в других суставах конечности, постепенно увеличивая частоту и длительность упражнений; с 6—9го дня переходят на нагрузочны упражнения, пользуясь велоэргометрами подвесного и стационарного типа, еедальными воротами для рук, эластическими тягами; с 11—13го дня с целью устранения остаточной тугоподвижности и ограничений максимального сгибания или разгибания с осторожностью и под прикрытием трансфузий антигемофильной плазмы или небольших доз криопреципитата выполняют пассивные нагрузочные упражнения [Баркаган 3. С., Селиванов Н. М., 1973].
Одновременно с 5—7го дня назначают физиотерапевтические воздействия — электрофорез гидрокортизона, анодную гальванизацию и др. [Francsik et al., 1970; Duthie et al., 1972].
При кровоизлияниях в мягкие ткани необходима более интенсивная, чем при гемартрозах, терапия антигемофилическими препаратами. При анемизации больного дополнительно назначают трансфузии эритроцитной массы cbi. Если возникают признаки инфицирования гематомы, то немедленно назначают антибиотики широкого спектра действия. Любые внутримышечные инъекции при гемофилии противопоказаны, так как могут стать причиной обширных гематом и псевдоопухолей. Пенициллин и его полусинтетические аналоги также нежелательны, поскольку в больших дозах вызывают дисфункцию тромбоцитов и усиливают кровоточивость.
Ранняя и интенсивная терапия антигемофилическими препаратами способствует быстрому обратному развитию гематом. Пункций гематом и аспираций из них крови следует избегать. Продолжают трансфузионную терапию от 5—7 до 14 дней. Осумковавшиеся гематомы удаляют, если это возможно, хирургическим путем вместе с капсулой под прикрытием интенсивной терапии концентратами антигемофилических факторов.
Наружные кровотечения из поврежденной кожи, носовые кровотечения и геморрагии из ранок в ротовой полости купируют как трансфузионной терапией (антигемофильная плазма, криопреципитат), так и местными воздействиями — обработкой кровоточащего участка тромбопластином, тромбином или охлажденным 5—6% раствором еаминокапроновой кислоты, а также назначением еаминокапроновой кислоты внутрь по 0,15—0,2 г/ (кг·сут). На ранки накладывают давящие повязки или швы, в остальном обрабатывают по общим правилам.
Аналогичным образом купируют кровотечения после удаления зубов. При удалении жевательных зубов, особенно третьего моляра, необходима несколько более интенсивная трансфузионная терапия, а одновременная экстракция нескольких зубов (3—5 и более) требует введения средних доз антигемофилических препаратов в первые 3 дня.
При носовых кровотечениях следует избегать тугой тампонады, особенно задней, так как после удаления тампонов кровотечение у больных гемофилией часто возобновляется с еще большей силой. Быстрая остановка носовых кровотечений обычно обеспечивается антигемофильной плазмой и антигемофилическими препаратами и одновременным орошением слизистой оболочки носа раствором тромбина, тромбопластина, холодным раствором еаминокапроновой кислоты или адроксоном.
Серьезную опасность для больных представляют почечные кровотечения, при которых неэффективны трансфузии антигемофильной плазмы и малых доз криопреципитата. Рекомендуемые Л. П. Папаян и соавт. (1976) средние дозы антигемофилических препаратов (30—40 ед/кг) также не всегда купируют эти кровотечения либо останавливают их лишь на 1—2 дня. По данным Rizza с соавт. (1977), при макрогематурии иногда эффективны лишь очень большие дозы антигемофилических препарато,, поддерживающие уровень фактора VIII в плазме выше 50%.
Преднизолон (20—30 мг/сут для взрослых больных) существенно потенцирует эффект антигемофилических препаратов, особенно при пиименении их в средних дозах.
Желудочнокишечные кровотечения купируют большими дозами концентратов антигемофилических факторов в сочетании с еаминокапроновой кислотой (до 0,2 г/кг). Назначения преднизолона при них следует избегать, особенно если нет полной уверенности в том, что у больного отсутствует язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки. Следует помнить, что желудочные кровотечения часто провоцируются приемом в связи с болями в суставах, зубной или головной болью ацетилсалициловой кислоты, бруфена, индометацина, бутазолидонов. У больных гемофилией даже однократный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать профузное желудочное кровотечение.
В профилактике и лечении хронических остеоартрозов и других поражений опорнодвигательного аппарата следует предусаатривать различные способы защиты суставов и предупреждения травм конечностей, для чего в одежду вшивают поролоновые щитки вокруг коленных, голеностопных и локтевых суставов, запрещают все виды спорта, связанные с прыжками, падениями и ушибами (в том числе езду на велосипеде и мотоцикле):
важны возможно более раннее и полноценное лечение острых гемартрозов и кровоизлиянии в мышцы, интенсивная круглогодичная лечебная физкультура, например, по методике, разработанной в нашей клинике [Селиванов Н. М., 1977]. Для этого составляют комплексы из атравматических упражнений в воде, на мягких матах и нагрузочных аппаратах — велоэргометрах, ручных воротах и т. д. Занятия уужно начинать в дошкольном или младшем школьном возрасте, т. е. до того, как развились хронические остеоартрозы, контрактуры и другие тяжелые нарушения опорнодвигательного аппарата.
Комплексную терапию дополняют физиотерапевтическими, (токи высокой частоты, электрофорез глюкокортикостероидов и т. д.) и бальнеологическими методами лечения, в первую очередь грязелечением, рапными и радоновыми ваннами [Ясиновский М. А. и др., 1971; Егорова Л. П., 1974, и др.]. При частых и упорно повторяющихся кровоизлияниях в одни и те же суставы методами выбора являются рентгенотерапия по Э. 3. Новиковой (1961) и синовэктомия.
Рентгенотерапию проводят с 2—4 полей при разовой дозе от 25—50 Р (при острых кровоизлияниях) до 50—100 Р при хроническом остеоартрозе. Сеансы повторяют через 1—2 дня, суммарная доза колеблется от 400 до 1000 Р. У детей моложе 14 лет необходима определенная осторожность изза возможности повреждения зон роста костей, в связи с чем суммарная доза не должна превышать 400 Р. В последние годы применяется и внутреннее облучение путем введения в суставы радиоактивных изотопов.
Субтотальная синовэктомия, выполняемая через один разрез, — высокоэффективный метод лечения гемофилических поражений суставов, предупреждения тяжелых остеоартрозов [Андреев Ю. Н., 1975; Pietrogrande et al., 1971; Bussi et al., 1974; наши наблюдения]. Синовэктомия устраняет последующие геморрагии в прооперированный сустав, гарантирует сохранение его нормальной конфигурации и функции. Такой эффект выражен при сравнительно раннем выполнении операции — при артрозе I—II степени, а при поражениях III—IV степени синовэктомия, как правило, уже нецелесообразна. Как и все другие хирургические вмешательства, синовэктомия выполняется под прикрытием криопреципитата или других концентратов антигемофилических факторов.
Из других ортопедических вмешательств чаще выполняют в различных вариантах редрессацию, ахиллопластику (рис. 179, а, б), дистракцию костей с целью восстановления суставной щели, в запущенных случаях — замыкание суставов компрессией в физиологическом положении. Неоценимую услугу при этом оказыватт аппараты Волкова—Оганесяна, Илизарова и других авторов, позволяющие надежно и быстро получить коррекцию без чрезвычайно опасной для больных длительной иммобилизации конечностей [Баркаган 3. С., 1980]. Восстановление суставной щели без использования этих аппаратов вообще практически невозможно.
При достаточной заместительной терапии криопреципитатом [в первые 7—8 дней—30—40 ед/(кг·сут), затем вдвое меньшие количества] у больных обеспечивается вполне надежный гемостаз; кровотечения и кровоизлияния в местах проведения спиц не наблюдается.
Современные методы заместительной терапии и использование ортопедических аппаратов коренным образом изменили прогноз при переломах костей у больных·гемофилией. Если еще недавно такие переломы плохо
Более перспективным оказалось применение при ингибиторной форме гемофилии А так называемого обходного лечения — введение концентратов факторов IX, Х и II (препараты PPSB, Konyone, Pruplex и др.). Их применение в средних дозах обеспечивает у половины больных ингибиторной гемофилией остановку кровотечения [Liisher et al., 1974; Маnucci et al., 1975; Sonoda et al., 19 76]. Вместе с тем известны тромбогенность этих препаратов, их способность провоцировать диссеминированное внутрисосудистое свертывание и тромбозы, особенно при одновременном применении раминокапроновой кислоты и других гемостатиков [Баркаган 3. С. и др., 1979; Kingdon et al., 1975; Prowsw et al., 1980, и др.]. Могут развиться такие нарушения и при обходной терапии ингибиторной формы гемофилии. Так, например, описаны случаи развития у молодых
больных гемофилией при повторном применении концентратов факторов протромбинового комплекса инфаркта миокарда [Liisher et al., 1978; Agrawal et al., 1980; Abildgaard, 1981]. По данным ряда авторов, при ингибиторной гемофилии эффективнее не обычные, а так называемые активированные препараты протромбинового комплекса или комплекса фактора IX (например, препарат FEIBA и другие в дозах 30—90—150 ед/кг) [Kurozynski, Penner, 1974; Sjamsoedin et al., 1981; Roberts, 1981; Hanna et al., 1981, и др.]. Однако они в 10 раз и более дороже неактивированных концентратов этих же факторов. Для уменьшения опасности развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания и тромбозов рекомендуется вводить эти факторы с антитромбином III или с предварительно глубоко замороженной нативной плазмой вместе с небольшими дозами контрикала [Баркаган 3. С. и др., 1979; Hedner et al., 1979, и др.].
Данные о влиянии преднизолонотерапии на титр ингибитора противоречивы, но большинство авторов все же отмечают, что у больных гемофилией такое лечение редко бывает эффективным. Иммунодепрессанты (азатиоприн и др.) чаще снижают титр ингибитора, но их применение опасно изза развития тромбоцитопении, которая при гемофилии может существенно усугубить геморрагические явления.
В связи с рефрактерностью больных с ингибиторной фоммой гемофилии к заместительной терапии перед хирургическими вмешательствами всегда нужно тщательно проверять, присутствует ли указанный ингибитор в плазме.
При обострении вторичного ревматоидного синдрома, а также при проведении курсов интенсивной заместительной гемотерапии, особенно если она не ослабляет, а усиливает боли в суставах, хороший эффект дает преднизолон (20—40 мг в день в течение месяца с последующим постепенным снижением дозы до минимума) [Barkagan, Yegorova, 1971].
Важное значение в профилактике геморрагий имеет сведение к минимуму с раннего детского возраста опасности травм, порезов и т. д. Из обихода исключают легко ломающиеся игрушки (в том числе металлические и пластмассовые), а также неустойчивые и тяжелые предметы. Мебель должна быть с закругленными гранями, выступающие края обматывают ватой или поролоном, пол покрывают ворсовым ковром. Предпочтительнее общение и игры больных с девочками, а не с мальчиками.
Для больного важен правильный выбор профессии и места работы. В наиболее тяжелых случаях единственным эффективным методом смягчения болезни служит систематическое, один раз в 10 дней, внутривенное введение криопреципитата или другого концентрата фактора VIII [Рутберг Р. А., Плющ О. П., 1977; Niisson, 1969; Rizza et al., 1977]. Разовая доза препарата при такой профилактике составляет 400—800 ед.
Огромное значение для предупреждения тяжелых поражений опорнодвигательного аппарата имеет возможно более раннее введение препаратов фактора VIII при ушибах и других травмах, а также при проявлении острой боли в суставе, знаменующей, как правило, то, что в него началось подтекание крови. Накопленный во многих центрах опыт показывает, что немедленное введение концентратов антигемофилических факторов (специальной бригадой скорой помощи или гемофилического центра либо прошедшими обучение родителями больного) обрывает образование или рецидив гемартроза в самом начале, предотвращает деструктивные изменения в суставе [Папаян Л. П., 1974; Федорова 3. Д. и др., 1977, 1978; Brackmann et al., 1976;
Mandalaki, 1976; Mannucci, Ruggeri, 1976; Rizza, Spooner, 1977, и др.]. Авторы единодушно подчеркивают, что неотложная доврачебная помощь — важнейший компонент физической реабилитации больных, профилактики тяжелых и необратимых изменений в суставах, костях и мышцах. Оно резко уменьшает число госпитализаций, среднегодовую длительность пребывания в больнице, не отрывает детей от учебы.
С интенсификацией заместительной трансфузионной терапии увеличивается число инфицированных вирусом сывороточного гепатита (австралийский антиген выявляется у 70—80% больных), учащаются тяжелые реакции на введение гемопрепаратов и возникает ряд других иммунных нарушений [Егорова Л. П., 1974].
Генопрофилактика гемофилии пока не разработана. Определение пола путем исследования полового хроматина и кариотипа амниотических клеток, полученных методом амниоцентеза, позволяет своевременно прервать беременность, но не показывает, является ли плод носителем гемофилического гена. Беременность сохраняют, если плод мужского пола, так как все сыновья больных рождаются здоровыми, и прерываются, если плод женского пола, поскольку все дочери больных гемофилией являются кондукторами заболевания.
У женщин — кондукторов гемофилии, имеющих 50% вероятность родить больного (если плод мужского пола) или передатчицу гемофилии (если плод женского пола), рождение только девочек переносит опасность появления в семье больных гемофилией с первого поколения на второе, но одновременно увеличивает общее число передатчиц заболевания.
Аутосомные формы дефицита фактора VIII. Женская гемофилия
Локализующийся в Ххромосоме ген ответствен за синтез лишь одной структурной субъединицы фактора VIII, а синтез других частей этого фактора контролируется аутосомными, чаще всего доминантными, генами.
Помимо болезни Виллебранда, имеется и ряд других форм аутосомнодоминантно наследуемого дефицита фактора VIII без удлинения времени кровотечения по Дьюку, с нормальными показателями адгезивности и ристоцетинагрегации тромбоцитов, нормальным содержание в плазме фактора Виллебранда, способностью плазмы больных исправлять дисфункцию тромбоцитов у больных с тяжелой формой болезни Виллебранда.
Первое описание аутосомнодоминантно наследуемой гемофилии А было сделано в 1965 г. Hensen и соавт. Они сообщили о голландской семье, в 4 поколениях которой было выявлено б мужчин и 3 женщины с легкой формой гемофилии А (уровень фактора VIII у разных больных составлял 5—18%). В этой семье зарегистрирована передача болезни от отцов сыновьям, от матери двум дочерям и от отца дочери.
В 1969 г. 3. С. Баркаган, Е. Я. Суховеева сообщили о семье с так называемой кофакторной, или аутосомиокомпонентной, гемофилией, при которой дефицит фактора VIII (активность 3—5%) был унаследован сыном от отца. У больных наблюдались редкие гемартрозы и дуугие геморрагические проявления. Развернутое исследование микроциркуляторного гемостаза и функции тромбоцитов позволило исключить болезнь Виллебранда. При смешивании плазмы больных с гемофилической плазмой нормализовалась активность фактора VIII, что не характерно ни для болезни Виллебранда ни для истинной гемофилии А, ни для формы, описанной Hensen и соавт. Под названием кофакторная гемофилия А рассматриваемая оорма зарегистрирована Международным комитетом по врожденным дефектам как ранее не известное наследственное заболевание (1971).
В 1975 г. была описана еще одна разновидность аутосомно наследуемого дефицита фактора VIII: Graham и соавт. сообщили о семье, в 3 поколениях которой легкая форма дефицита фактора VIII наследовалась доминантно только женщинами.
Приведенные данные имеют прямое отношенее к объяснению генеза так называемой женской гемофилии. В прошлом под этим термином подразумевались самые разнообразные нарушения начальной фазы процесса свертывания.
Более поздние наблюдения показали, что под названием женская гемофилия, которая встречается в клинической практике крайне редко (в мировой литературе описано немногим более 40 хорошо документированных случаев), фигуррруют разнородные в генетическом отношении заболевания. Можно выделить следующие основные варианты такой патологии.
Больные с нормальным женским набором половых хромосом (XX) и двойным наследованием истинной гемофилии. Такая гомозиготная истинная гемофилия закономерно возникает у девочек, отцы которых болеют гемофилией, а матери являются передатчицами этого заболевания. Основная причина таких случаев болезни — браки между кровными родственниками [Israel et al., 1951; Stefanovic et al., 1959, и др.].
Больные с нормальным набором половых хромосом (XX) и односторонней гемофилической наследственностью. В этой группе следует различать два варианта истинной гемофилии:
— тяжелая или среднетяжелая (уровень фактора VIII ниже 4%), не отличающаяся по выраженности клинических и лабораторных признаков от таковой у больных мужчин из той же семьи. В подобных ситуациях гемофилия может быть связана либо с дополнительной мутацией структурного гена, ответственного за синтез фактора VIII, в отцовской Ххромосоме, либо с утратой этого гена при сперматогенезе. В литературе имеются сообщения о нескольких подобных случаях [Braiin, Stollar, 1960; Ulutin et al., 1965], в том числе и единственный выявленный в СССР случай истинной гемофилии у девочки [Баркаган 3. С., Суховеева Е. Я., 1964]. При спорадических вариантах этой формы женской гемофилии важно определять (по уровню фактора VIII и его соотношению с антигенной активностью этого фактора), является ли мать больной передатчицей заболевания;
— легкая форма дефицита фактора VIII (более 5%) с небольшой кровоточивостью у так называемых симптоматических передатчиц гемофилии, т. е. у женщин из гемофилических семей, являющихся кондукторами болезни. Симптоматичные передатчицы более вероятны в семьях с гемофилией ^+ (менее 8—10% всех случаев), поскольку вырабатываемый гемофилической Ххромосомой аномальный фактор VIII может тормозить функцию аллельного гена в нормальной Ххромосоме.
Больные с ееполным набором хромосом и только одной Ххромосомой в клетках, т. е. с кариотипом ХО; они могут болеть такой же тяжёлой формой гемофилии, как и мужчины из той же семьи.
Ряд случаев гемофилии у лиц женского пола с тестикулярной феминизацией, т. е. имеющих в соматических клетках набор хромосом (XY) [Nilsson et al., 1959; Andrejev et al., 1975].
Аутосомнодоминантные формы дефицита фактора VIII, описанные выше также формируют группу больных, среди которых встречаются лица женского пола. Вполне понятно, что эти формы нельзя относить к истинной гемофилии, в основе которой лежит поражение структурного гена в Ххромосоме, а не в аутосоме. Однако при выявлении спорадических случаев дефицита фактора VIII трудно определить, к какой группе принадлежит больная. В каждом случае аутосомнодоминантного наследования дефицита фактора VIII необходимо тщательно исключать болезнь Виллебранда.