Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии
Большинство приобретенных форм патологии тромбоцитов имеет сложный генез и неоднородные функциональные нарушения. При одних и тех же заболеваниях и даже у одних и тех же больных в разные периоды болезни часто выявляется мозаичность лабораторных признаков — неоднотипные сдвиги адгезивноагрегационных, коагуляционных и ретрактильных свойств .кровяных пластинок. Исключение составляют лишь некоторые примитивные лекарственные и токсические формы (например, вызываемые салицилатами), имеющие весьма четкую и стабильную функциональную маркировку, подобно наследственным аномалиям тромбоцитов.
Основным фоновым нарушением гемостаза при острых лейкозах и при бластном кризе хронического миелолейкоза является тромбоцитопения гипорегенераторного типа, сочетающаяся с качественной неполноценностью мегакариоцитов и тромбоцитов [Измайлова Е. Ф., 1958;
Орлова Л. Д., 1961; Дульцин М. С. и др., 1965]. Первоначально это документировалось исследованием количества, морфологии, ультраструктуры, а также коагуляционной и ретрактильной функции кровяных пластинок. Позже появились данные о нарушениях их адгезивноагрегационных и коагуляционных свойств [Лычев В. Г., 1972, 1975; Петров М. Н., Вашкинель В. К., 1974; Комиссарова Р. А., 1976; Саеп et al., 1972, и др.]. При гемобластозах и бластных кризах хронического миелолейкоза отмечаются в разных сочетаниях достоверное снижение адгезивности тромбоцитов к стеклу, нарушение всех видов агрегации и нередко снижение активности фактора 3. При этом развернутое нарушение всех видов агрегации обнаруживается у 51% больных миелобластозом и у 25%—лимфобластозом [Лычев В. Г., 1975]. У больных без кровоточивости нарушения функции тромбоцитов менее выражены и часты, чем при геморрагических проявлениях. У большинства больных дисфункция тромбоцитов — рннний симптом, возникающий задолго до развития выраженной тромбоцитопении. При развитии лейкозного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания эти нарушения резко усиливаются, но не всегда поддаются документации изза глубокой тромбоцитопении.
Основная причина дисфункции тромбоцитов при лейкозах — аномальность мегакариоцитов, возникающая под влиянием бластного окружения. Вместе с тем Саеп и соавт. (1975) выяиили в плазме больных лейкозами ингибитор агрегации тромбоцитов. Однако, по нашим данным, он обнаруживается лишь у немногих больных и не играет решающей роли в формировании нарушения тромбоцитарного гемостаза, поэтому трансфузии тромбоцитов эффективно купируют геморрагический синдром.
Геморрагический синдром, обусловленный дисфункцией тромбоцитов, при лейкозах резко усугубляется тромбоцитопенией. Особо сложную терапевтическую проблему создают профузные маточные кровотечения, быстро анемизирующие больных, и кровоизлияния в мозг и его оболочки (их иногда ошибочно принимают за нейролейкемию). Попытки купировать маточные кровотечения путем срыва менструального цикла большими дозами синтетических прогестинов (инфекундин местранол, бисекурин) легко трансформируют эту тромбоцитопатическую кровоточивость в тяжелый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови либо в тромботический процесс. О синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания всегда следует думать при резком усилении геморрагических явлений, возникновении больших гематом и профузных желудочнокишечных кровотечений, внезапном резком падении числа тромбоцитов в крови, присоединении глубоких коагуляционных нарушений. В подобной ситуации укорачивается эффективность концентратов тромбоцитов, синдром усиливается как синтетическими прогестинами, так и еаминокапроновой кислотой, особенно их комбинацией. При лейкозах синдром предупреждают (к сожалению, далеко не всегда эффективно) инфузиями реополиглюкина, назначением трентала и аадреноблокаторов — дигидроэрготамина, дибенамина и др. (см. главу о ДВСсиндроме).
При миелопролиферативных заболеваниях как с полиглобулией и гипертромбвцитозбм, так и без них (хронический миелолейкоз, эритремия, остеомиелофиброз, геморрагическая тромбоцитемия и др.) часты различные нарушения агрегационной функции тромбоцитов [Зайцев В. Н., 1971; Лычев В. Г., 1975; Tangum, 1971; Delobel, 1976, и др.]. При полиглобулии и тромбоцитемии, (с числом тромбоцитов в крови более 1000·ЮУл) возможно сочетание множественных тромбозов и преходящих нарушений микроциркуляции агрегатами клеток крови с геморрагическими явлениями [Шитикова А. С., 1977; Wasserman, Gilber, 1966]. При этом развивается синдром диссеминированной пластиночной агрегации с частичной дезагрегацией в зоне микроциркуляции, в результате чего одни и те же тромбоциты могут повторно соединяться в агрегаты, а затем отделяться от них и продолжать самостоятельное существование [Mustard, 1975]. Boughton и соавт. (1977) подчеркивают, что при такой последовательной агрегации и дезагрегации тромбоциты становятся функционально неполноценными и слабее реагируют на повторное воздействие агрегирующих агентов.
В целом все эти данные свидетельствуют о том, что при миелопролиферативных заболеваниях возможно сосуществование различных патогенетических форм дисфункции кровяных пластинок, в частности первичного внутреннего пластиночного дефекта и нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией и тромбозами, воздействием на циркулирующие тромбоциты минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоксии, и т. д. Этим, в частоости, объясняется то, что после удаления венозных тромбов и проведения тромболитической терапии, а также применения дезагрегантов (дипиридамола и др.) функция тромбоцитов у больных значительно улучшается [Boughton et al., 1977].
Собственно тромбоцитарные нарушения наиболее близки при миелопролиферативных болезнях к наследственным тромбоцитопатиям, характеризующимся нарушением реакции освобождения.
Можно отметить и некоторые качественные отличия дисфункции тромбоцитов при различных миелопролиферативных заболеваниях. Так, напримео, коллагенагрегация чаще нарушена при остеомиелосклерозе, реже при полицитемии и совсем редко при геморрагической тромбоцитемии. Основные нарушения агрегационной функции тромбоцитов, особенно резко сниженная адреналинагрегация, сохраняются у больных и после лечения цитостатиками.
В генезе геморрагических явлений, наблюдающихся у 7—15% больных мие домной болезнью и у 36—40 % больных макроглобулинемией Вальденстрема [Perkins et al., 1970; Kyle, 1975], существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, обусловленная в основном не самостоятельной патологией этих клеток, а окутыванием их макроглобулинами. Вследствие этого нарушаются как различные виды агрегации, так и участие в свертывании крови фактора 3 кровяных пластинок [Журавлев В. С., Тоцкая А. А., 1969; Rosenberg, Dintenfass, 1965; Perkins, 1970]. К этому может присоединиться тромбоцитопения, развивающаяся раньше и чаще при макроглобулинемии Вальденстрема (по разным авторам, у 25—60% больных) и значительно реже — при миеломной болезни в ее терминальном периоде.
Выраженность дисфункции тромбоцитов и геморрагического синдрома Jaffi.W
жается ретенция тромбоцитов на стекле. Удлинение времени кровотечения может обгонять уровень тромбоцитопении. Заместительная терапия витамином В 1д устраняет все эти нарушения.
Геморрагический синдром, развивающийся у больных с уремией, связан с качественной неполноценностью кровяных пластинок и тромбоцитопенией [Тареев Е. М., 1972; Rabiner, 1972]. Изучение функциональных свойств тромбоцитов показало, что при этом снижаются показатели адгезивности тромбоцитов к стеклу, АДФ, коллаген и адреналинагрегации, реакция освобождения пластиночных факторов, активность фактора 3 и ретракция кровяного сгустка Zaizman, Neri, 1966; Horowitz et al., 1970; Ballaro, Marcus, 1972]. Все эти изменения вторичны и почти полностью устраняются при эффективном гемодиализе [Lindsay et al., 1975]. Они обнаруживают четкую обратную корреляцию с концентрацией креатинина в сыворотке [Rabiner, 1972].
При заболеваниях печени, особенно сочетающихся с синдромом портальной гипертензии, наблюдается более или менее выраженная вторичная дисфункция тромбоцитов, преимущественно с нарушением коллаген и АДФагрегации [Макаревич Я. А. и др., 1976; Павловский Д. П., 1976; Thomas, 1972]. Эти нарушения усиливаются и приобретают новые качественные особенности при холемии, резко выраженной желтухе и печеночной диспротеинемии, особенно сопровождающейся появлением в плазме парапротеинов.
При одновременном повышении содержания в крови фактора 4, продуктов фибринолиза и заблокированных фибринмономерных комплексов (положительный этаноловый тест) можно уже думать о диссеминированном внутрисосудистом свертывании, при котором еще более ингибируется функция кровяных пластинок.
Я. А. Макаревич и соавт. (1976) показали, что фильтрация тромбоцитов при циррозе печени и других формах портальной гипертензии происходит не только в селезенке, но и в печени. В печеночноворотной крови авторы выявили повышение, а не снижение функции кровяных пластинок.
При синдроме диссеминированного в нутрисосудистого свертывания крови, а также при первичной и медикаментозной активации фибринолиза закономерно развивается выраженная гипофункция кровяных пластинок вследствие ингибирующего влияния продуктов ферментного расщепления фибриногена/фибрина((продуктов ieiрадации фибриногена) [Балуда В. П., 1977; Erushalmy, Zucker, 1966; Коwalski, 1968]. При диссеминированном внутрисосудистом свертывании этой ингибиции предшествуют интенсивная агрегация тромбоцитов и более или менее выраженная их убыль в микросгустки, обусловленная действием вначале тромбина, а затем растворимых фибринмономерных комплексов, провоцирующих освобождение АДФ из кровяных пластинок [Larrieu, 1971 ]. Частично или полностью полимеризованный фибрин также стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, но без реакции освобождения [Niewiarowski tt al., 1972]. Однако затем, по мере образования больших количеств продуктов деградации фибриногена все больше и больше угнетаются адгезия и агрегация кровяных пластинок. Вначале подавляются АДФи адреналинагрегация, затем коллаген, и тромбинагрегация, а также фиксация тромбоцитов на фибрине.
При диссеминированном внутрисосудистом свертывании нарушения агрегации тромбоцитов сочетаются с выраженными коагуляционными сдвигами и тромбоцитопенией потребления.
Массивные трансфузии к рови и плазмы, а также введение больших доз концентратов факторов свертывания вызывают значительное, но переходящее (ликвидирующееся за 24—36 ч) нарушение адгезивноагрегационной функции тромбоцитов [Баркаган 3. С. и др., 1971, 1974; Толочко О. И., Тарасова Н. И., 1976; Borchgrevink, 1971]. Механизмы этого нарушения пока недостаточно изучены и, повидимому, неодинаковы при трансфузиях разных гемопрепаратов. Так, например, при введении концентратов факторов Х, X, VII и II (препарат PPSB), особенно на фоне лечения инфекундином и другими синтетическими гормональными препаратами (местранол, микрофоллин и др.), дисфункция тромбоцитов возникает вследствие развивающегося диссеминированного внутрисосудистого свертывания [Баркаган 3. С. и др., 1979].
При гипотиреозе, как спонтанном, так и после струмэктомии, снижается агрегационная функция тромбоцитов, у части больных с легкой кровоточивостью—петехиями, экхимозами, десневыми и носовыми кровотечениями [Edson et al., 1975] лечение тиреоидином устраняет это нарушение.
Дисфункции тромбоцитов, связанные с лекарственными и токсическими воздействиями, чрезвычайно многочисленны и разнообразны по патогенезу и далеко не все в достаточной степени изучены. Многие группы лекарственных препаратов в этом направлении не исследовались, в связи с чем фармакологическая регуляция функции тромбоцитов потребует еще многолетних усилий [Лакин К. М. и др., 1980, 1982, Балуда В. П. rf мр., 1980; Макаров В. А., 1981, 1982].
Лучше других изучены антиагрегатные свосства нестероидных противовоспалительных препаратов — ацетилсалициловой кислоты, пиразолоновых производных, бутазолидинов, индометацина, бруфена, вольтарена и др. Из чих наиболее мощным действием обладает ацетилсалициловая кислота:
уже через 2 ч после однократного ее приема в дозе от 0,65 до 2 г у многих людей с исходно нормальным гемостазом значительно удлиняется время кровотечения (положительный тест толерантности к аспирину по Квику) и снижаются адгезивность тромбоцитов к стеклу, коллаген и АДФ агрегация, реакция освобождения и вторая волна агрегации [Баркаган 3. С. и др., 1969—1975; Толочко О. И. и др., 1974; Quick, 1967; Weiss et al., 1967— 1970]. Это действие на тромбоциты стабильно и проходит лишь через 4—6 дней после приема препарата, т. е. тогда, когда значительная часть поврежденных ацетилсалициловой кислотой тромбппитгш сменится вновь образовавшимися я киснем мозге.
Механизм влияния ацетилсалкцилавой кислоты на тромбоциты сложен. Существенную роль играет, очевидно, ацетилирование оболочки клетки, поскольку салицилагь;, := чАСг.^щие ацетильной группы (салицилат натрия и др.), действую! на кровяные пластинки намного слабее, чем ацетилсацилициловая кислота. Дисфункция тромбоцитов связана в основном с блокадой аденилатциклазной системы, нарушением синтеза тромбоксана и срывом реакции освобождения. Нарушаются также окислительное фосфорилирование и гликолиз, а отчасти — взаимодействие тромбоцитов со щелочной фосфатазой и плазменными ^факторз"и агрегации.
Другие противовоспалительные средства — бутазолидины, индометацин, вальтарен вызывают сходные нарушения агрегации и реакции освобождения, но медленнее и при многократном приеме больших доз; их эффект устраняется быстрее, чем ацетилсалициловой кислоты [Ланкин К. М. и др., 1974; Ясиновский М. А. и др., 1975; Packham et al., 1967; Weiss, 1968, 1972].
Интенсивно ингибируют агрегацию и реакцию освобождения фенопрофен, хлорохин (делагил), бигумаль и их производные [Лакин К. М. и др., 1975; Zucker, Peterson, 1970; Carter et al., 1971].
Хорошо изучено также ингибирующее влияние на функцию тромбоцитов пирамидинопиримидиновых препаратов, из которых наиболее широкое применение получил дипиридамол (курантил). Еще более мощным действием обладает трентал.
Папаверин, интенсаин, эуфиллин также несколько ослабляют агрегацию кровяных пластинок [Люсов В. А., Белоусов Ю. Б., 1972; DeGaetano et al., 1975; Favero, Zappoli, 1976].
Существенно нарушает адгезивноагрегационную функцию тромбоцитов фуросемид [Rossi, Levin, 1973], но этот эффект проявляется лишь при очень больших концентрациях препарата в плазме (1—5 мМ). Rossi, Levin (1972) показали, что нитрофурантоин в терапевтических дозах нарушает как начальную, так и вторую волну АДФагрегации тромбоцитов, а также коллаген и адреналинагрегацию.
Трициклические ооединения психотропного действия — аминазин (хлорпромазин), имипрамин, амитриптилин, ряд антигистаминов действуют в основном на АДФ и адреналинагрегацию, блокируя ее вторую волну и реакцию освобождения [Лакин К. М., и др., 1975; Goldman et al., 1971;
Spankova et al., 1972, и др.]. Многие из них оказывают также антисеротониновое действие и блокируют вызываемую этим амином агрегацию.
Агрегация тромбоцитов снижается при воздействии а, и радреноблокаторов. Эти нарушения не имеют существенного клинического значения, поскольку становятся заметными лишь при очень больших (токсических) дозах препаратов [McClure et al., 1965; Weksler et al., 1977].
Несколько ингибируют функцию тромбоцитов антисклеротические препараты клофибрат (мисклерон), производные никотиновой кислоты, а также пиридинолкарбамат (ангинин) [Люсов В. А., Белоусов Ю. Б., 1974; DeNicola et al., 1976; Hermann, 1972, и др.].
Большие дозы пенициллина (более 20 млн ЕД/сут) вызывают не только нарушение функции тромбоцитов, но и кровоточивость; еще больше выражено это действие у полусинтетического антибиотика карбенициллина (пиопена) [Brown et al., 1974].
Противоречивы данные о влиянии антикоагулянтов на функциональные свойства тромбоцитов. По сведениям Roubal и соавт. (1972), пелентан и в меньшей степени варфарин снижает агрегацию тромбоцитов, но в очень высоких концентрациях, не допустимых при лечении больных (соответственно 750 и 3000 мкг/мл). Гепарин, по данным одних авторов, вызывает агрегацию тромбоцитов [Петрова Т. П., Павлищук С. А., 1976], а другие считают, что он ингибирует ее [Каем Г. Р., 1975, и др.]. Эти противоречия, повидимому, обусловлены использованием различных препаратов гепарина. У некоторых людей гепарин вызывает тромбоцитопению.
Выраженным антитромботическим и антиагрегантным действием обладают декстран и некоторые другие кровезаменители [Borchgrevink, 1961;
Harris et al., 1972]. АДФагрегация тромбоцитов снижается под влиянием средств, используемых для наркоза, — эфира, циклопропана, закиси азота, фенобарбитала [Ueda, 1971; McKenzie. et al., 1972]. Мощным, но кратковременно действующим ингибитором всех основных видов агрегации кровяных пластинок является алкоголь [Haut, Cowan, 1974]. Из пищевых факторов заслуживает упоминания уксус, который действует на функцию тромбоцитов сходно с ацетилсалициловой кислотой, но более кратковременно [Баркаган 3. С. и др., 1971, 1972].
Многие препараты цитостатического действия снижают адгезивноагрегационнуго функцию кровяных пластинок, но при успешном лечении, лейкозов наблюдается обратный эффект — улучшение этих показателей. по мере. ограничения опухолевого процесса и выхода больных в ремиссию [Лычев В. Г., 1974; Комиссарова Р. А., 9976].
Высокоактивными ингибиторами гемостатической функций тромбоцитов являются аденозин, цАМФ, 2хлораденозин, простациклин. Способность лекарственных средств, некоторых пищевых продуктов и токсинов изменять адгезивноагрегационную функцию тромбоцитов всегда следует учитывать при обследовании больных, распознавании и дифференцировке тромбоцитопатий, предупреждении обострении геморрагического синдрома. У больных с разными нарушениями в системе гемостаза (в том числе и коагуляционными) возможно резкое усиление кровоточивости даже после однократного приема ацетилсалициловой кислоты или бруфена. Такие тяжелые обострения наблюдаются не только при тромбоцитопатиях, но и при гемофилии, болезни Виллебранда, дефиците факторов протромбинового комплекса [Баркаган 3. С. и др., 1969, 1975; Ikkala et al., 1965].