Сложные дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими врожденными и наследственными аномалиями
Выше уже приводились описания ряда наследственных форм патологии тромбоцитов, генетически связанных с другими аномалиями клеток крови, иммунитета, пигментного обмена, свертывающей системы крови, скелета. К числу подобных форм дополнительно можно отнести следующие заболевания и синдромы, при которых дисфункция тромбоцитов сложна и не всегда однотипна, вследствие чего эти нарушения нельзя включить ни в одну из ранее описанных групп. Сюда же мы отнесли некоторые синдромы с недостаточно изученной дисфункцией тромбоцитов.
Синдром Вискотта—Олдрича [Wiskott, 1937; Aldrich et al., 1954] — наследственное заболевание в виде сочетания геморрагического диатеза, обусловленного тромбоцитопатией и тромбоцитопенией, белковой, иммунной неполноценности (парез синтеза иммуноглобулинов М и изогемагглютининов), повышенной восприимчивости к инфекции и раннего (в грудном возрасте) появления экземы. Наследуется рецессивно, сцеплено с Ххромосомой (заболевание передают женщины, болеют только мальчики).
Геморрагический синдром проявляется рано, может преобладать в клинической картине иббыть причиной смерти больных. Характерны крово, излияния в кожу (петехии, экхимозы, синяки), кровотечения из слизистых оболочек, в том числе обильные желудочнокишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и его оболочки [Матвеев М. П., Денисенко Г. С.,. 1968;Шабалов Н. П., 1975].
Кровоточивость обусловлена тромбоцитопенической тромбоцитопатией. Ее определяют тромбоцитопения, обусловленная недостаточной продукцией кровяных пластинок в костном мозге (число тромбоцитов чаще колеблется в пределах от 30·Ю9/^ до 140·Ю^/л, но периодически может снижаться до 10—ЗОхЮ^л), малая величина тромбоцитов (большинство меньше 1,5 мкм в диаметре), малое содержание в них плотных телец и агранул, недостаточное хранение в них АТФ, АДФ, серотонина и компонентов агранул, снижение адгезии тромбоцитов к коллагену и нарушение АДФ, адреналин и коллагенагрегации, нарушение освобождения из тромбоцитов как адениннуклеотидов, так и фактора 4 (антигепариновый фактрр), нарушение ретракции сгустка, соответствующее степени тромбоцитопении, уменьшение содержания мегакариоцитов в миелограмме и аномальность ультраструктуры этих клеток, нормальные показатели агрегации тромбоцитов при воздействии ристоцетином и бычьим фактором VIII.
Из приведенных данных видно, что дисфункция тромбоцитов при синдроме Вискотта—Олдрича наиболее близка к болезням нарушенного накопления или хранения, но включает в себя черты и других видов патологии кровяных пластинок — нарушения реакции освобождения и сниженной адгезивности к субэндотелию и коллагену. Нарушение хранения распространяется при этом заболевании как на плотные тельца, так и на агранулы. Предполагают также, что в тромбоцитах при рассматриваемом синдроме нарушен синтез простагландинов Е^ и Fg [Kuramoto, 1975).
Прогноз неблагоприятен. Больные умирают в детском возрасте (чаще до 3 лет) вследствие кровотечений и кровоизлияний либо инфекционных заболеваний. Кровотечения купируют трансфузиями тромбоцитной массы. Эффект преднизолона и 2,аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг) проблематичен, хотя они несколько ослабляют аллергические явления и в меньшей степени кровоточивость. Спленэктомия не показана, часто осложняется гнойносептическими процессами.
Синдром Элерса—Данлоса [Ehlers, 18991 — редкая врожденная аномалия соединительной ткани с повышенной эластичностью и растяжимостью кожи (резиновая кожа) при одновременной ее тонкости, хрупкости и .бархатистости, повышенной подвижностью суставов с легким возникновением вывихов, плохим заживлением ран (образование кальцинатов на месте травм) и появлением экхимозов, синяков и гематом при незначительной травме кожи [Юрлов В. И., 1976; Hedner, Nilsson, 1975]. Возможны и другие воожденные аномалии, особенно костные и глазные [Ангелеску В. и др., 1966; Wall et ai., 1961, и др.].
Геморрагии при данном заболевании обусловлены как изменениями химического состава и физических свойств соединительной ткани, так и патологией и дисфункцией тромбоцитов. В соединительной ткани значительно уменьшено содержание коллагена и коллагеновых волокон, изменены их свойства, изза чего вытяжки из соединительной ткани и очищенный коллаген больных вызывают слабую агрегацию тромбоцитов [Кагаса et а1., 1972; Hedner, Nilsson, 1975]. Неполноценность самих тромбоцитов проявляется нарушением реакции освобождения (по АДФ и другим компонентам плотных гранул), ослаблена или отсутствует вторая волна агрегации после воздействия адреналина и малых доз АДФ [Onel et а1., 1973]. Доступность фактора 3 тромбоцитов также часто снижена.
Несмотря на все эти нарушения, кровоточивость при синдроме Элерса— Да;ло выражена сравнительно слабо и обычно ограничивается синяками на месте легких ушибов. Геморрагический синдром в большинстве случаев не требует специального лечения.
Нарушения функции тромбоцитов при цианотических врожденных пороках сердца непостоянны, неодноронны у разных больных и, повидимому, обусловлены не первичной патологией кровяных пластинок, а гипоксией, полиглобулией, повышенной мацерацией клеток крови в турбулентном потоке и т д. В пользу такого предположения свидетельствует нормализация функции тромбоцитов после устранения порока сердца. Дисфункция кровяных пластинок при рассматриваемых заболеваниях чаще проявляется нарушением ретенции тромбоцитов на стеклянных фильтрах, снижением коллагенагрегации, недостаточной активностью фактора 3, нарушением ретракции кровяного сгустка [Maurer et а1., 1972; Bhargava et а1., 1976, и др.].
При гликогенозах, обусловленных наследственным дефицитом в гепатоцитах глюкозо6фосфатазы, наблюдается геморрагический синдром, связанный с дисфункцией тромбоцитов — снижением их адгезивности к стеклу, а также АДФ, коллаген и адреналинагрегации, появлением" ранней дезагрегации, говорящей о нарушении реакции освобождения, недостаточной коагуляцион"ой активностью этих клеток при нормальном участии в свертывании фактора 3 [Chapek et а1., 1973]. Время кровотечения у больных часто удлинено, а количество тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка всегда остаются нормальными. В кровяных пластинках нет дефицита глюкозо6фосфатазы, в связи с чем дисфункцию этих клеток нельзя поставить в прямую связь с основной ферментной аномалией. Об этом же говорит то, что при парентеральном питании, устраняющем у больных. ацидоз, гиперурикемию и другие вторичные метаболические нарушения, дисфункция тромбоцитов резко ослабляется. Обращает также на себя внимание сходство этой дисфункции с таковой при уремии.
Кровоточивость при Гликогенозах обусловливает экхимозы и синяки на коже, кровотечения из слизистых оболочек, а также после травм, удаления зубов, аденотомии и других хирургических вмешательств.
При синдроме Дауна описано нарушение накопления в тромбоцитах и транспорта серотонина [Boullin et al., 1971], но эта аномалия кровяных пластинок без скольконибудь выраженной кровоточивости изучена крайне недостаточно.
Тромбоцитопатии при мезенхимальных дисплазиях сопровождаются большей неполноценностью микрососудов, чем кровяных пластинок, в связи с чем они рассматриваются более подробно в разделе о геморрагических вазопатиях. Здесь укажем, что наиболее опасны формы, при которых дисфункция тромбоцитов сочетается с телеангиэктазией и дефицитом фактора Виллебранда (нарушение синтеза в эндотелии дисплазированных сосудов). При этом заболевании, впервые описанном Quick (1967) под названием телеангиэктазия — синдром Майнота — Виллебранда, наблюдаются крайне тяжелые, подчас смертельные кровотечения.
В настоящее время уже вскрыты основные молекулярные нарушения, лежащие в основе развития многих наследственных Тромбоцитопатии. В одних случаях это аномалии мембранных гликопротеинов (тромбастения Гланцманна, эссенциальная атромбия, тромбоцитопатия Бернара — Сулье), в других — нарушения в мембранных фосфолипидах (Тромбоцитопатии с дефицитом фактора 3), в третьих — нарушения в аденйлатциклазной системе, дефицит циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез тромбоксана и в мембране накапливается цАМФ (многие формы с нарушением реакции освобождения), в четвертых—нарушения в системе транспорта и накопления компонентов плотных гранул (болезни нарушенного хранения). Тем не менее классифицировать Тромбоцитопатии на таком молекулярном уровне пока нельзя, поскольку маркеры многих из них не установлены, а идентификация уже известных сложна и не может быть использована в повседневной диагностической практике.