Тромбоцитопатии с преимущественным нарушением адгезивности и ристоцетинагреации тромбоцитов
Наследственные формы плазменного генеза. В эту группу геморрагических диатезов входят различные варианты болезни Виллебранда и синдром В и л л е б а.н да — Юргенса. Для них характерны сложные нарушения в различных звеньях системы гемостаза, причем дисфункция тромбоцитов вторичная и обусловлена плазменным дефектом — дефицитом белкового комплекса фактор Виллебранда — фактор VIII (ФВ—VtII), без которого нарушаются адгезивные свойства тромбоцитов, их ретенция на стекле, агрегация этих клеток под влиянием ристоцетина^ (ристомицина). На поверхности тромбоцитов этот комплекс фиксируется путем соединения со специальным рецептором — реактивной группой легко растворимого мембранного гликопротеина (молекулярная масса около 145000), который. вероятно, идентичен ранее описанному гликокалицину [Okumura, Jamieson. 1976; Solum et al., 1977].
Поскольку в основе болезни Виллебранда лежит дефицит антигемофилического белкового комплекса, ее подробная характеристика приведена вслед за описанием гемофилии. Здесь мы представляем краткую свддку данных об основных проявлениях дисфункции тромбоцитов при этом заболевании.
Выраженное удлинение времени кровотечения (при исследовании по Дьюку, Айви или Борхгревинку — Ваалеру) сочетается при болезни Виллебранда со снижением адгезивности тромбоцитов к стеклу и к коллагеновым волокнам, нарушением их ристомицинагрегации [Баркаган Ч. С. и др., 1975;
Федорова 3. Д. и др., 1975; Saizman, 1963; Weiss et al., 1973; Tshopp et al., 1977, и др.].
Все перечисленные нарушения функции тромбоцитов устраняются in vitro и in vivo нормальной бестромбоцитарной плазмой и концентратами фактор VIII. Отмытые тромбоциты здоровых людей не агрегируют под влиянием ристоцетина, если их поместить в плазму больного с тяжелой формой болезни Виллебранда. По выраженности этого нарушения судят о том, насколько снижена концентрация фактора Виллебранда в плазме обследуемого больного.
В целом приведенные данные говорят о зависимости дисфункции тромбоцитов при болезни Виллебранда от дефицита плазменного белка, связанного с фактором VIII.
У здоровых людей антиген этого белка (фактора Виллебранда) обнаруживается как в клетках эндотелия, так и в тромбоцитах, причем внутриклеточно он не ассоциируется с коагулянтной частью комплекса фактор Виллебранда — фактор VIII. При болезни Виллебранда содержание этого антигена резко снижено не только в плазме и на оболочках тромбоцитов, но и внутри клетки.
АДФ, коллаген, адреналин и тромбинагрегация, а также реакция освобождения при болезни Виллебранда не подвержены закономерным нарушениям и чаще всего остаются нормальными.
Размеры, масса и ультраструктура тромбоцитов при болезни Виллебранда не нарушаются.
При синдроме Виллебранда—Юргенса дополнительно к перечисленным выше патологическим сдвигам выявляется значительное снижение прокоагулянтной активности кровяных пластинок (недостаточность фактора 3), не устраняемая нормальной плазмой.
Наследственные формы тромбоцитарного генеза. Единственное известное пока заболевание этой подгруппы — геморрагическая тромбоцитодистрофия, или макроццтарн а,я тромбоцит одистрофия Бернара—Сулье [Bernard, Soulier, 1948; Bernard et al., 1957]. Встречается это заболевание сравнительно редко, наследуется по аутосомнорецессивному типу. Причиной геморрагического диатеза служит первичная аномалия мегакариоцитов и тромбоцитов, проявляющаяся следующими признаками: гигантским, размером тромбоцитов, достигающих в диаметре 6—8 мкм (в среднем около 4,5—5 мкм), умеренной тромбоцитопенией, отсутствием в цитоплазматической мммбране мегакариоцитов и тромбобранда — фактор VIII, некоторыми другими плазменными факторам свертывания (V и IX) и ристоцетином [Howard et al., 1973; Caen et al., 1976;
Solum et al., 1977]. Кроме того, снижены электрический заряд и содержание сиаловых кислот в оболочках тромбоцитов, нарушена адгезия этих клеток к коллагену и стеклу [Grottum, Solum, 1969].
Существуют ультраструктурные нарушения в системе мембранных каналов и микротрубочек при нормальном содержании на единицу массы клеток или даже несколько повышенном количестве в них всех видов гранул и их компонентов (АТФ, АДФ, серотонина и др.), а также нормальном их выделении из тромбоцитов в процессе агрегации [Bernard et al., 1974]. Продолжительность жизни тромбоцитов несколько укорочена, изза чего нередко наблюдается умеренная тромбоцитопения [Niewiarowski et al., 1969]. Цитохимические и ультраструктурные изменения мегакариоцитов отражают нарушение метаболизма РНК, гликогена, гликолитических ферментов [Kass et al., 1977].
Клиника. Кровоточивость синячкового типа от сравнительно легкой и латентной до тяжелой и даже фатальной [Bernard et al., 1974, и др.]. Эти различия никак не коррелируют с наличием или отсутствием тромбоцитопении и ее выраженностью (количество тромбоцитов в крови редко бывает ниже ЮОХЮУл), но зависят от содержания аномальных (гигантских) кровяных пластинок: чем их процент больше, тем тяжелее и потенциально опаснее геморрагический диатез.
При тяжелых формах болезни кровоточивость часто возникает уже при рождении и в раннем детским возрасте (множественные кровоизлияния в кожу, носовые, десневые и желудочнокишечные кровотечения, геморрагии в оболочкии ткань мозга). При формах средней тяжести геморрагические явления возникают позже, они легче, но менструальные кровотечения, особенно ювенильные, могут быть настолько обильными и трудно поддающимися лечению, что по жизненным показаниям приходится прибегать к экстирпации матки.
При легких формах болезни геморрагические явления еще менее выражены и нередко имеют лишь одну локализацию. Тем не менее даже при таких легких формах периодически возникают обильные кровотечения. Серьезную проблему пресставляют, в частности, ювенильные меноррагии и кровотечения врродах.
Диагноз устанавливают по наличию в крови мегатромбоцитов, резко сниженной адгезивности тромбоцитов к стеклу и к соединительной ткани при нормальных показателях АДФ. адреналин коллаген и тромбинагрегации и нормальной реакции освобождения внутрипластиночных факторов, отсутствию или резкому ослаблению ристоцетин(ристомицин)агрегации кровяных пластинок, не устраняющемуся добавлением нормальной бестромбоцитарной плазмы или концентратов фактора VIII, резкому нарушению агрегации тромбоцитов под влиянием фактора VIII или содержащего этот фактор бычьего фибриногена (неочищенного).
Дифференцировать аномалию Бернара—Сулье приходится прежде всего с болезнью Виллебранда, при которой обнаруживается сходная дисфункция тромбоцитов, и с аномалией Мея—Хегглина, характеризующейся гигантским размером тромбоцитов.
При болезни Виллебранда и аномалии Бернара—Сулье выявляются однотипные нарушения ристоцетинагрегации и адгезивности тромбоцитов, однако патогенез этих нарушений совершенно различен — при болезни Виллебранда они обусловлены дефицитом в плазме фактора Виллебранда и поэтому устраняются добавлением нормальной плазмы,аа при аномалии Бернара—Сулье дефектны сами тромбоциты и они не взаимодействуют с Дифференциальнодиагностические признаки болезни Виллебранаа, аномалии Бернара—Сулье, аномалии болезни Мея—Хегглина
Четко разграничиваются рассматриваемые заболевания и по агрегации тромбоцитов под влиянием бычьего фактора VIII, как известно, способного агрегировать тромбоциты человека без участия ристоцетина (фактор VIII человека таким свойством не обладает и вызывает агрегацию лишь в смеси с ристоцетином). При болезни Виллебранда бычий фактор VIII вызывает нормальную агрегацию, поскольку на кровяных пластинках имеются рецепторы, фиксирующие комплекс фактор Виллебранда — фактор VIII. При аномалии Бернара—Сулье этот вид агрегации изза отсутствия на тромбоцитах рецепторов для указанного комплекса не регистрируется или резко ослаблен.
Начальный этап свертывания крови нарушен в той или иной степени при обоих рассматриваемых заболеваниях, что отчетливо выявляется по аутокоагуляционному тесту, каолиновому времени плазмы, тесту генерации тромбопластина и другим пробам, характеризующим внутренний механизм гемокоагуляции. При болезни Виллебранда это нарушение обусловлено в основном более или менее выраженным снижением активности фактора VIII, что сближает это заболевание по некоторым чертам с гемофилией, а при аномалии Бернара—Сулье — нарушением фиксации на тромбоцитах и замедлении активации факторов VIII, V и IX [Tobelem, 1976]. В недалеком прошлом это нарушение ошибочно трактовалось как признак дефицита тромбоцитарного фактора 3, но при специальной проверке выяснилось, что его количество в тромбоцитах и доступность при аномалии Бернара—Сулье остаются нормальными или даже повышаются. В связи с этим данная аномалия исключена из числа тромбоцитопатий, характеризующихся снижением количества или доступности фактора 3. В отличие от этого при синдроме Виллебранда—Юргенса выявляется снижение активности пластиночного фосфолипидного фактора. Аномалия Мея—Хегглина имеет лишь одну общую с аномалией Бернара—Сулье характеристику — гигантский размер тромбоцитов. По всем остальным параметрам они отличаются друг от друга.
При оценке агрегации тромбоцитов под влиянием ристоцетина и бычьего фактора VIII следует иметь в виду, что показания этих тестов могут нарушаться под влиянием ряда внешних воздействий и вследствие диспротеинемии. Так, например, ристоцетинагрегация ингибируется антибиотиком ванкомицином, рядом пептидов, парапротеинами, связывающими ристоцетин или блокирующими рецепторы на поверхности тромбоцитов, полианионными красками — синим Эванса и др. [Poper et al., 1975; Macfarlane, 1976; Kirby, 1977]. Эти же краски, а также гепарин, сульфат декстрана и антитела к фактору VIII ингибируют агрегацию под влиянием бычьего фактора VIII [Kirby, 1977J. Однако при аномалии Бернара—Сулье имеется четкий маркер — мегатромбоцитоз, отсутствующий при всех вторичных нарушениях ристоцетинагрегации под влиянием бычьего фактора VIII.