Болезни и синдромы недостаточного пула накопления или хранения
В эту группу включаются наследственные дизагрегационные тромбоцитопатии, при которых дисфункция кровяных пластинок обусловлена их неспособностью накапливать, а следовательно, и выделять при осуществлении гемостаза АТФ, плотные гранулы I и II типа, серотонин, адреналин, фактор 4 и другие вещества. Поскольку все эти вещества хранятся в цитоплазматических гранулах и секретируются вместе с ними (т. е. в процессе дегрануляции), то при болезнях недостаточного накопления с помощью электронной микроскопии выявляется резкое уменьшение числа или даже полное отсутствие в цитоплазме троббоцитов плотных гранул I и II типа. Указанные формы патологии иногда обозначаются как болезни (синдромы) отсутствия гранул.
Болезни недостаточного накопления начали распознаваться недавно и не все они достаточно идентифицированы. Тем не менее ясно, что они широко распространены, разнообразны и в совокупности составляют значительную часть всех известных тромбоцитопатии.
В настоящее время можно выделить следующие группы и формы рассматриваемых тромбоцитопатии.
Болезни, обусловленные недостатком в тромбоцитах плотных телец I типа и их компонентов (АДФ, серотонина, адреналина и др.). Нарушения тромбоцитарного гемостаза при этих формах аналогичны регистрируемым при неполноценной реакции освобождения (см. выше); отсутствует коллагенагрегация, отсутствует или резко снижена АДФ и адреналинагрегация (нет второй волны, возможна быстрая ранняя дезагрегация), часто снижена и тромбинагрегация, поскольку она частично опосредована через реакцию освобождения АДФ. Адгезия тромбоцитов к коллагеновым волокнам у одних больных снижена, у других нормальна, но в обоих случаях вслед за этим изза отсутствия реакции освобождения полноценная агрегация не развивается | Baumgartner et al., 1977]. Активность фактора 3 тромбоцитов у многих больных снижена, но у части остается нормальной. Ристоцетинагрегация не нарушается, ретракция кровяного сгустка у части больных снижена, но у большинства нормальна.
Главными прззнаками, позволяющими отличить болезни нарушенного накопления от нарушений реакции освобождения, являются следующие:
при болезнях нарушенного накопления в тромбоцитах резко уменьшено содержание АДФ, серотонина и адреналина, что можно установить при определении этих веществ в лизатах кровяных пластинок (при их разрушении повторным замораживанием и оттаиванием или ультразвуком); при нарушениях реакции освобождения содержание перечисленных веществ в лизатах клеток остается нормальным. При болезнях нарушенного накопления резко уменьшено содержание в тромбоцитах телец высокой плотности, тогда как при всех других тромбоцитопатиях этого нет (устанавливается только при исследовании методом электронной микроскопии).
Принято выделять две основные группы болезней нарушенного накопления: без альбинизма и с альбинизмом.
Формы без альбинизма включают несколько разновидностей, при которых нарушение агрегационной функции кровяных пластинок сочетается со сниженным содержанием в этих клетках АТФ,ААДФ, серотонина, адреналина, а также с отчетливым снижением количества телец высокой плотности и ненормальностями ультраструктуры этих органелл. При этой форме патологии тромбоцитов часто выявляется легкая или умеренная тромбоцитопения с почти полным отсутствием в крови тяжелой популяции кровяных пластинок. Повидимому, к этой подгруппе относится большая часть ранее описывавшихся тромбоцитопатических тромбоцитопений [Quick, Hussey, 1963L
При рассматриваемых формах часто снижены свертывающая активность тромбоцитов и уровень фактора 3, изза чего в прошлом, когда детально не исследовали функцию и ультраструктуру кровяных пластинок, они ошибочно трактовались как тромбопатия Юргенса.
Libanska и соавт. (1975) обращают внимание на то, что при болезнях нарушенного накопления содержание в миелограмме мегакариоцитов остается нормальным, но существенно нарушены ультраструктура этих клеток и процесс отшнуровки от них тромбоцитов. В мегакариоцитах авторы обнаружили нарушение созревания гранул, задержку развития эндоплазматических мембран, аномальное распределение гликогена, малое количество пузырьков в аппарате Гольджи. В некоторых случаях болезни нарушенного накопления сочетаются с накоплением в тромбоцитах серого пигмента, выявляемого при окраске мазков по Райту. Это тах называемый синдром серых тромбоцитов.
Для большинства рассматриваемых форм характерно аутосомнодоминантное наследование, причем связанное с группой крови 0.
Геморрагический синдром при болезнях нарушенного накопления такой же, как и при синдромах с нарушением реакции освобождения. Он несколько боле выражен при сопутствующей тромбоцитопений.
Формы с альбинизмом. Из этой группы раньше всего был выявлен и наиболее изучен — синдром Хержманского — Пудлака [He?mansky, Pudlak, 1959] — сочетание геморрагического диатеза на почве нарушения накопления плотных гранул со сложным генетически обусловленным нарушением пигментного обмена (альбинизм) и накоплением в кроветворных клетках костного мозга цероидоподобного пигмента. Как и при других болезнях нарушенного накопления, дисфункция тромбоцитов при этом синдроме проявляется нарушением различных видов агрегации, низким накоплением в этих клетках АТФ, АДФ, серотонина, почти полным отсутствием гранул высокой плотности. Активность фактора 3 может быть как нормальной, так и умеренно сниженной. Количество тромбоцитов остается, как правило, нормальным, ретракция кровяного сгустка не снижается.
Время кровотечения, как и при всех других тромбоцитопатиях, часто бывает удлиненным.
Наследуется синдром Хержманского—Пудлака аутосомнодоминантно;
связь дисфункции тромбоцитов с альбинизмом указывает на их генетическую общность или сцепленность генов, мутация которых определяет эти нарушения.
Кровоточивость при рассматриваемом синдроме обычно умеренно выражена и не представляет серьезной опасности.
Пока не ясно, все ли описанные*^ литературе формы болезней нарушенного накопления с альбинизмом представляют одно и то же заболевание (или один и тот же синдром). Однако синдром Хержманского—Пудлака наблюдается и у лиц без альбинизма, в семьях с этим синдромом кровоточивость и дисфункция тромбоцитов иногда выявляется и у не альбиносов.
Следовательно, к болезням нарушенного накопления без альбинизма нужно относить лишь такие случаи, при которых, альбинизма нет ни у самого больного, ни у всех его родственников.
Имеются и некоторые другие различия между болезнями накопления у альбиносов и не альбиносов. Тромбоцитопения встречается очень редко у альбиносов и гораздо чаще у не альбиносов. В тромбоцитах альбиносов гораздо меньше гранул высокой плотности (почти полностью отсутствуют) и серотонина, у них резко снижен уровень пероксидазы липидов тромбоцитах (в 5—10 раз ниже нормы). У больных не альбиносов он нормальный. Бывает отложение патологического пигмента в клетках костного мозга больныхальбиносов [Weiss et al., 1974; Hefmansky et al., 1975, и др.].
Все это позволяет считать эти формы болезней нарушенного накопления разными заболеваниями.
К редко встречающимся генетически обусловленным формам относится синдром нарушения хранения плотных гранул с тромбоцитопенией и отсутствием лучевой кости, или так называемый ТАРсиндром, при котором также иногда наблюдается альбинизм [Day, Holmsen, 1972; Sultan et al., 1973, и др.].
Синдром Чедиака— Хигаси — сложное генетически обусловленное заболевание, при котором кровоточивость и дисфункция тромбоцитов сочетаются с резко сниженной резистентностью к инфекциям, патологией лейкоцитов, диспигментацией кожи и глазным альбинизмом (депигментация радужки). Заболевание впервые описали Chediak в 1952 г. и Higashi в 1954 г. как аутосомнорецессивно наследуемую семейную аномалию гранулоцитов и тромбоцитов. Характерны нейтропения с присутствием в гранулоцитах гигантских азурофильных грануляций (аномальных лизосом), дефораация и малые размеры ядер клеток. Хемотаксис и фагоцитарная активность гранулоцитов резко снижены. Изза недостаточности неспецифического иммунитета отмечается высокая чувствительность к инфекциям — постоянно рецидивируют отиты, легочные заболевания, тонзиллиты, гнойничковые поражения кожи и т. д. Часто выявляются распространенное увеличение подкожных лимфатических узлов и гепатоспленомегалия. Нередко наблюдается гипохромная анемия. Пигментация кожи лица, туловища и конечностей неравномерная изза неправильного распределения меланоцитов, радужка прозрачна, с красноватым оттенком, часты хориоретиниты, фотофобия, нистагм.
Исследование тромбоцитов выявляет нарушение хранения и освобжждения АТФ, АДФ, серотонина, малое содержание в кровяных пластинках плотных гранул, нарушение агрегации под влиянием коллагена, АДФ и адреналина IMeyers et al„ 1974; Boxer et al., 1977].
Геморрагический синдром проявляется петехиями, экхимозами и носовыми кровотечениями, но на поздних стадиях болезни возможны профузные желудочнокишечные кровотечения [Padgett, 1968].
Прогноз неблагоприятен; больные умирают в возрасте до 10 лет от инфекционных заболеваний (пневмония, менингоэнцефалит, кишечные инфекции), осложненных геморрагиями и анемией. Витаминотерапия и yглобулины малоэффективны.
Помимо перечисленных выше форм патологии, дефицит плотных гранул служит сосаавной частью более сложных тромбоцитарных нарушений при синдромах Вискотта—Олдрича, Элерса—Данло, а также при некоторых других пока недостаточно ясно очерченных тромбоцитопатиях.
Болезни, обусловленные недостатком; в тромбоцитах плотных телец II (белкового) типа. Первое упоминание о. геморрагическом диатезе, обусловленном нарушением не только АДФ, но и фактора 4 (антигепаринового фактора) тромбоцитов встречается в работе Kubisz (1974). У наблюдавшегося автором больного имелся выраженный геморрагический диатез (кровоизлияния в кожу туловища и конечностей, носовые и деснёвые кровотечения, удлинениеввремени капиллярного кровотечения) на фоне патологии тромбоцитов — отсутствия их адгезии к коллагену, снижения АДФагрегации и дефицита в этих клетках АДФ и фактор 4. На основании этих данных автор предположил, что фактор 4 хранится в плотных гранулах, хотя в то время было еще не известно существование двух типов плотных гранул — небелковых, содержащих АТФ, АДФ, серотонин и т. д., и белковых, в составе которых обнаружены фактор 4, его белковый нсситель и другие белки.
В 1977 г. впервые было представлено хорошо документированное описание тромбоцитопатии, обусловленной дефицитом белковых гранул. У больного выявлены уменьшение этих гранул в цитоплазме кровяных пластинок и одновременно нарушение хранения в них ряда специфических белков — компонентов этих гранул — фактора 4, (3тромбоглобулина, ростового фактора [Weiss et ll., 1977]. Уровень кислых гидролаз в тромбоцитах больного был нормальным, что свидетельствует об отсутствии дефицита ферментных гранул (лизосом).
Формы с нарушением хранения кислых гидролаз Нам неизвестны самостоятельные формы патологии тромбоцитов с изолированным деиицитом лизосом и содержащихся в них кислых гидролаз, но нарушение их освобождения в процессе агрегации зарегистрировано при ряде болезней накопления [Chapek et al., 1973; Holmsen et al., 1975; Weiss, 1975, и др.]. .