Наследственные дизагрегационные тромбоцитопатии
Развернутые формы без существенного нарушения реакции освобождения
Тромбастения Гланцманна впервые описана в 1918 г. как наследственный, передающийся по рецессивноаутосомному или доминантному с неполной пенетрантностью типу, геморрагический диатез, характеризующийся удлинением времени кровотечения (по Дьюку) и отсутствием или резким ослаблением ретракции кровяного сгустка при нормальном или почти .нормальном содержании тромбоцитов в крови.
В дальнейшем были установлены постоянные признаки этого заболевания: отсутствие агрегации тромбоцитов при воздействии коллагеном, адреналином, АДФ и тромбином при сохранении нормальной ристоцетинагрегации (рис. 170); сохранение способности тромбоцитами менять форму (набухать) под влиянием всех перечисленных агрегирующих агентов; сохранение нормальной реакции освобождения внутрипластиночных факторов — АТФ, АДФ, серотонина, фактора 4 и др. [Zucker et al., 1966;Weiss, 1975; Ulutin, 1978, и др.]. Выяснилось также, что тромбастенические кровяные пластинки нормально приклеиваются к волокнам коллагена (с нормальной реакцией освобождения), но этот процесс не подкрепляется последующей агрегацией основной массы тромбоцитов. Закрепление тромбоцитов в сети фибрина при тромбастении также существенно нарушено.
Основную роль в генезе тромбастении Гланцманна играет наследственный дефицит гликопротеидов II и Ilia в оболочках кровяных пластинок, в результате чего нарушается их взаимодействие с агрегирующими агентами [Nurden, Саеп, 1974; Саеп et al., 1976; Jenkins, Clementson, 1979, и др.]. Нарушение ретракции связано с недостаточной активностью актинина, являющегося, повидимому, аналогом гликопротеина Ilia [Gerrard et al., 1979; George, Morgan, 1981, и др.]. Образование в кровяных пластинках тромбоксана при болезни Гланцманна не нарушено. Содержание в тромбоцитах фибриногена очень различно. Это, как и неоднородность некоторых других характеристик, послужило основанием для выделения двух подвидов тромбастении — со сниженным (I тип) и нормальным (II тип) содержанием фибриногена в кровяных пластинках [Баркаган 3. С.. Г)74; Саеп, 1972; Reichert H. et al., 1976].
Клиника. Кровоточивость петехиальнопятнистая. Геморрагический
синдром заметно более выражен в детском и юношеском возрасте и у лиц женского пола, что создает впечатление о большой частоте тромбастении у женщин, хотя дисфункция тромбоцитов в семьях с этой болезнью встречается одинаково часто у лиц обоего пола.
Наибольшую проблему представляют маточные кровотечения, подчас весьма обильные и упорные, иногда приводящие к тяжелой постгеморрагической анемии и геморрагическому коллапсу. У одной нашей больной с тяжелой формой тромбастении Гланцманна маточные кровотечения были настолько обильными и изнуряющими, что по жизненным показаниям пришлось после безуспешной консервативной терапии удалить матку. Серьезную опасность таят в себе кровоизлияния в сетчатку глаза, в мозг и его оболочки. Однако подобные случаи редки. Диагностика базируется на выявлении указанных выше нарушений адгезивноагрегационной функции тромбоцитов (при сохранении реакции освобождения), нарушений микроциркуляторного гемостаза и ретракции кровяного сгустка при нормальном содержании кровяных пластинок в крови, нормальной их величине, отсутствии видимых морфологических и ультраструктурных изменений.
Все параметры коагуляционного гемостаза при тромбастении Гланцманна остаются нормальными; содержание в плазме фактора 3 тромбоцитов и его освобождение под влиянием АДФ не нарушаются. Исключение составляет крайне редкая форма — тромбопатическая тромбастения, впервые описанная Frank с соавт. в 1956 г., а затем и другими авторами [Hardisty et al., 1964; Quick, 1966; Ulutin, 1972, и др.]. При этом заболевании снижена активность фактора 3 тромбоцитов, что выявляется в тесте генерации тромбопластина (нарушение в тромбоцитарном ряду), удлинением каолинового времени плазмы при нормальном активированном парциальном тромбопластиновом тесте. Количественное определение выявляет дефицит и снижение освобождения фактора 3.
Эссенциальная атромбия впервые описана Inceman (1954, 1955). По наследованию, основным параметрам дисфункции тромбоцитов и клинике близка к тромбастении Гланцманна, в связи с чем некоторые авторы считают это заболевание редуцированным вариантом тромбастении. Другие исследователи, признавая существование более легких форм тромбастении, отмечают нозологическую самостоятельность эссенциальной атромбии [Баркаган 3. С., 1774, 1979; Ulutin, 1978, и др.]. От тромбастении эссенциальная атромбия отличается неполным нарушением агрегационных функций кровяных пластинок — возможностью вызвать ослабленную агрегацию тромбином и большими дозами АДФ (на 0,4 мкг/мл тромбоциты не реагируют, а на 0,8 мкг/мл отвечают слабой агрегацией). Ретракция сгустка при эссенциальной атромбии сохранена, содержание аактинина в клеточной мембране нормально или немного снижено, сохранена способность тромбоцитов закрепляться на фибрине.
Помимо указанных выше тромбоцитопатий, есть ряд других, не вполне идентифицированных, форм с нарушением всех основных агрегационных функций без существенного ослабления реакции освобождения плотных гранул и их компонентов. В отечественной литературе получило признание предложенное нами [Баркаган 3. С., 1974] обозначение этих форм как дизагрегационных тромбоцитопатий развернутооо типа.
Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатий без нарушения реакции освобождения
Парциальная дизагрегационная тромбоцитопатия с изолированным нарушением коллагенагрегации. Заболевание впервые описано в 1967 г. Hirsch и соавт., после чего о нем появился ряд дополнительных сообщений [Баркаган 3. С. и др., 1975; Papayannis et al., 1971]. Дисфункция тромбоцитов характеризуется отсутствием агрегации при контакте с коллагеном и вытяжками из соединительной ткани, нарушением адгезии кровяных пластинок к коллагеновым волокнам. АДФ, адреналин, тромбин и ристоцетинагрегация нормальны, реакция освобождения не нарушена, патологии свертывающей системы крови не выявляется. Морфологически тромбоциты не изменены, их дисфункция не устраняется добавлением нормальной плазмы и антигемофильной плазмы, чем данное заболевание отличается от легкой формы болезни Виллебранда и синдрома Бернара — Сулье. Наследуется заболевание, вероятно, аутосомнодоминантно.
Болезнь проявляется кровоточивостью с раннего детского возраста;
наиболее часты петехии и пятнистые кровоизлияния на коже, синяки, появляющиеся спонтанно или при самой легкой травме (трение одежды, мытье в бане и т. д.), геморрагии в слизистые оболочки, десневые, носовые и маточные кровотечения. Возможны желудочнокишечные кровотечения, а также геморрагии при операциях (тонзиллэктомия), в родах. Выраженность геморрагического синдрома очень различная. Время кровотечения по Дьюку, Айви или Борхгревинку—Ваалеру часто удлинено.
Аномалия Мея—Хегглина — редкая аутосомнодоминантно наследуемая аномалия тромбоцитов. Они имеют гигантские, размеры — большинство более 6—7 мкм в диаметре (внешне сходны с тромбоцитами при аномалии Бернара—Сулье, см. ниже). В цитоплазме лейкоцитов есть базофильные глыбчатые включения — тельца Деле. У большинства больных бывает постоянная или перемежающаяся тромбоцитопения (чаще легкая или умеренная, но в отдельных случаях доходящая до 8—10 10s/л). Геморрагические явления отмечаются не у всех больных [Hegglin, 1945;
Rebuck el al., 1961; Gausin et al., 1969; Leckner et al., 1969; Goudemand, ParquetGernez, 1973, и др.]. Тромбоцитопения связана с недостаточной продукцией кровяных пластинок в костном мозге и, как предполагается, с нарушением фрагментации мегакариоцитов [Gedwin, Ginsburg, 1974].
Дисфункция тромбоцитов может проявляться снижением коллагенагрегации (не у всех больных), при значительной тромбоцито пении— нарушением ретракции кровяного сгустка и ретенции кровяных пластинок на стеклянных фильтрах. АДФ, адреналин и тромбинагрегация, реакция освобождения, активность фактора 3 остаются нормальными. Время кровотечения нормальное или удлиняется (чаще при тромбоцитопении), ристоцетинагрегация тромбоцитов всегда "ормальна.
Таким образом, аномалию Мея—Хегглина диагностируют на основании тромбоцитопении и гигантских тромбоцитов: аномалии гранулоцитов (тельца Деле), доминантного наследования гематологических дефектов, частого, но не строго обязательного нарушения коллагенагрегации кровяных пластинок при сохранении нормальных показателей других видов агрегации и реакции освобождения. Следует лишь учесть, что периодически наступающая у части больных выраженная тромбоцитопения может вести у. более разнообразным сдвигам тромбоцитарных тестов. Однако они нормализуются, если исследование повторяется с искусственно сконцентрированными тромбоцитами больного или в периоды спонтанного повышения количества кровяных пластинок до 100·10s/л и более.
Геморрагчческий синдром при аномалии Мея—Хегглина в большинттве случаев слабо выражен или отсутствует. Он больше коррелирует с тромбоцитопенией, а не с дисфункцией кровяных пластинок. Прогноз благоприятен.
Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии с изолированным нарушением АДФ и (или) тромбинагрегации (без нарушения реакции освобождения). Мы наблюдали 5 больных (из 3 семей) с изолированным нарушением АДФ и тромбинагрегации при нормальных показателях коллагенагрегации и реакции освобождения. Т. X. Иванова (1975) дополнительно обнаружила еще несколько больных с таким же наследственным дефектом функции тромбоцитов. Наследование болезни аутосомное, ею страдают лица обоего пола и наследуют ее как от матерей, так и от отцов. В клинической картине преобладают носовые кровотечения, подчас весьма упорные и обильные, петехиальные высыпания и появление синяков на коже.
У одного больного мы наблюдали нарушение только АДФагрегации (она отсутствовала при добавлении как обычных, так и очень больших доз АДФ) и еще у одной больной — изолированное нарушение тромбинагрегации.
Во всех упомянутых случаях содержание тромбоцитов в крови было нормальным, не было существенных нарушений размера и морфологии этих клеток, признаков синдрома (болезни) Бернара—Сулье, при котором также нарушено взаимодействие тромбоцитов с тромбином, но есть весьма отчетливые другие нарушения.
Аномалия тромбоцитов Пирсона—Стоба, выявленная в 2 семьях Sanderson и соавт. (1973), также сопровождается изолированным нарушением АДФагрегации. Особенностью данного вида патологии является то, что троббоциты слабо реагируют на высокие концентрации АДФ (вызывающие в норме быструю и необратимую агрегацию), а их реакция на малые дозы АДФ остается нормальной. Показатели коллагенагрегации, реакции освобождения и коагуляционной активности тромбоцитов не нарушаются.
Аномалия наследуется по аутосомнодоминантному типу. Легкая кровоточивость имелась лишь у 2 из 8 выявленных больных.
Нарушение АДФагрегации при врожденной (наследственной) афибрнногенемии было выявлено и детально изучено Gugler, Liischer (1965) и Inceman и соавт. (1966), а затем другими авторами. Этот вид патологии интересен тем, что вскрывает одну из сторон взаимодействия коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза. При врожденной афибриногенемии резко ослаблены только АДФагрегация и ретенция тромбоцитов на стеклянных фильтрах, причем это нарушение целиком обусловлено отсутствием в плазме и на поверхности кровяных пластинок фибриногена. Добавление к плазме больных очень малых количеств этого белка, как и внутривенные введения фибриногена, немедленно устраняют дисфункцию тромбоцитов, причем их функция часто нормализуется уже при 0,2—0,4 г/л (20—40 мг%) фибриногена.
Несмотря на двойной дефект в системе гемостаза, кровоточивость при врожденной афибриногенемии выражена весьма слабо.
Дизагрегационные тромбоцитопатии с нарушением реакции освобождения
К этой важной группе наследственных дизагрегационных тромбоцитопатии относится ряд заболеваний и синдромов с отсутствием или очень резким ослаблением дегрануляции тромбоцитов и реакции освобождения .внутрипластиночных факторов в процессе взаимодействия кровяных пластинок с агрегирующими агентами — коллагеном, малыми дозами АДФ и адреналином. Коллагенагрегация при указанных формах патологии вообще не выявляется, а реакция тромбоцитов на малые дозы АДФ и на адреналин характеризуется чаще отсутствием на агреграммах второй волны, обусловленной освобождением из кровяных пластинок собственных агрегирующих агентов (АДФ, адреналин, серотонин). Не получив этого дополнительного стимула, тромбоциты часто подвергаются ыыстрой и ранней дезагрегации, и кривая агреграммы круто снижается (рис. 171). В наиболее тяжелых случаях АДФ и адреналинагрегация могут вообще не регистрироваться.
Таким образом, данной форме патологии тромбоцитов свойственны отсутствие коллагенагрегации, второй волны агрегации и часто ранняя дезагрегация при воздействии адреналином и малыми дозами АДФ, выраженное снижение реакции тромбоцитов на все эти агрегирующие агенты. При этом тромбинагрегация, ристоцетинагрегация и ретракция кровяного
сгустка не нарушаются, а доступность (освобождение) фактора 3 тромбоцитов либо не меняется, либо умеренно снижается.
Нарушение реакции освобождения плотных гранул и их компонентов можно также определить по отсутствию нарастания концентрации в плазме серотонина, АДФ и фактора 4 после стимуляции процесса агрегации коллагеном, адреналином или малыми дозами АДФ (маркером может быть любое из указанных выше веществ), отсутствию феномена потери плотных гранул (дегрануляция тромбоцитов) при указанной стимуляции, что регистрируется электронномикроскопи . ческим исследованием тромбоцитов до и после стимуляции.
В последнее время начали различать 2 варианта пареза реакции освобождения. При первом (более тяжелом) тромбоциты под влиянием коллагена или адреналина не только не агрегируют, но и не подвергаются внутренней перестройке — не образуют псевдоподий, не централизуют гранул. При втором варианте эти клетки набухают, формируют отростки, централизуют грануломер и даже собираются в недолговечные микроагрегаты, но вся эта начальная перестройка не завершается ни реакцией освобождения, ни полноценной агрегацией [Weiss, Ames, 1973; Cheshey et aL, 1977, и др.]. Пока не ясно, отражают ли эти варианты разные формы патологии тромбоцитов или зависят от различной тяжести одних И тех же нарушений.
Первые описания наследственных тромбоцитопатий, обусловленных парезом реакции освобождения, независимо друг от друга привели Hardisty, Hutton [1967] и Weiss (1967). В этих работах четко представлены основные критерии диагностики рассматриваемых нарушений гемостаза, в результате чего их распознавание стало общедоступным (хотя еще некоторое время не совсем дифференцировались нарушения освобождения и болезни накопления). В последующие годы в литературе появилось большое чи^ло сообщений о таких тромбоцитопатиях, причем отдельные авторы наблюдали многие десятки и даже сотни больных. Эти данные не оставляют сомнения в том, что тромбоцитопатий, обусловленные нарушениями реакции освобождения, принадлежат к числу наиболее массовых и повсеместно распространенных геморрагических диатезов и с ними связана большая часть необъяснимых форм кровоточивости — от легкого появления петехий и экстравазатов до упорных десневых, носовых и маточных кровотечений.
Однако диагностика наследственных нарушении реакции освобождения (они передаются по аутосомнорецессивному или аутосомнодоминантному типу) требует тщательного исключения многочисленных приобретенных форм такой ж патологии, в первую очередь обусловленны лекарственными средствами (салицилаты, бруфен, бутазолидоны, ингибиторы МАО, карбенициллин, большие дозы пенициллина и др.). Выраженность и продолжительность действия этих лекарств на функцию тромбоцитов неодинаковы, что нужно учитывать при дифференциальной диагностике. Так, например, ацетилсалициловая кислота блокирует реакцию освобождения необратимо, в связи с чем эффект ее однократного приема сохраняется от 3/з Д° б дней, т. е. до того момента, когда в кровотоке уже значительная часть поврежденных тромбоцитов заменится новыми [ЯсиновскийММ. А. и др., 1975J. Приблизительно таковы же последствия приема индометацина, но нарушения, вызванные карбенициллином, устраняются еще позже—через 10—12 дней [Brown et al., 1974]. Это заставляет предположить, что указанный антибиотик повреждает не только циркулирующие тромбоциты, но и мегакариоциты.
Наследственные тромбоцитопатии с нарушением реакции освобождения неоднородны по патогенезу. Об этом говорит биохимическое исследование тромбоцитов, выявляющее у разных групп больных неоднотипные изменения я составе ферментов, особенно по активности аденилатциклазы и повышению в оболочках клеток цАМФ, синтеза простагландинов, активности фактора 3, а также разное сочетание всех этих нарушений с другими генетическими дефектами, в первую очередь с альбинизмом. Однако пока полная идентификация всех этих заболеваний и синдромов не проведена, и клиника не располагает доступными и надежными методами их дифференцировки. В современных классификациях и обзорах они представлены в одной общей группе и именуются не заболеваниями, а синдромами [Weiss, 1975; Arkel, 1976; Sack, 1976, и др.]. В диагнозе все же желательно отражать дополнительные качественные характеристики заболевания — тип наследования, снижение активности фактора 3, наличие или отсутствие альбинизма и других врожденных аномалий..
Клинически все тромбоцитопатии с нарушением реакции освобождения протекают однотипно и сопровождаются более или менее выраженной микроциркуляторной кровоточивостью. Преобладают легкие (около 40%) и латентные (более 20%) формы заболевания; часты мало и моносимптомные варианты с геморрагиями 1—2 локализаций.