Анемии, связанные с наследственным нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых или пиримидиновых оснований
Наследственное нарушение активности ферментов, участвующих в образовании коферментных форм фолиевой кислоты. В 1967 г. появилось сообщение Arakawa с соавт. о случае наследственной мегалобластной анемии, связанной со снижением активности фермента фолатредуктазы печени и, по всей вероятности, клеток костного мозга, необходимого для образования из фолиевой кислоты тетрагидрофолиевой кислоты. Мегалобластная анемия была обнаружена у ребенка в возрасте 6 мес. Всасывание витамина В^ было нормальным. Отмечалось нарушение в образовании глутаминовой кислоты из гистидина. Введение внутрь и парентерально 100 мг фолиевой кислоты эффекта не давало, употребление 100 мг 5формилтетрагидрофолиевой (фолиновой) кислоты привело к ремиссии, нормализации гистидиновой пробы, измененной при дефиците фолиевой кислоты.
В 1956 г. Arakawa с соавт. описали 3 детейяпонцев, у которых было выявлено снижение активности метенилтетрагидрофолатциклогидразы. Этот фермент необходим для образования 10формилтетрагидрофолиевой кислоты из 5,10метенилтетрагид рофолиевой кислоты. Небольшие психические нарушения, очень умеренная гипер хромная анемия и нарушение образования глутаминовой кислоты из гистидина — характерные черты болезни, выявленной авторами.
Наследственное нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты. Тяжелая мегалобластная анемия наступает в результате наследственного нарушения образования уридин5фосфата из оротовой кислоты. Это редкая форма нарушения пиримидинового синтеза, сопровождающаяся нарушением роста и задержкой умственного развития, была впервые описана в 1959 г. Huguley с соавт., а затем Becraft с соавт. (1965), Haggard, Lockhart (1967), Fox с соавт. (1969).
При недостаточной активности ферментов, участвующих в образовании уридин 5фосфата и оротидин5фосфата (на схеме отмечены звездочкой), развивается мегалобластная анемия. При этом содержание оротовой кислоты в моче увеличивается с 1,4—1,6 мг/сут до 1 г/сут. В норме меченые тимидин, уридин и оротовая кислота включаются в молекулу ДНК. При оротовой ацидурии включение тимидини и уридина не меняется, включение оротовой кислоты резко нарушается. В отличие от этого при дефиците витамина В i;, и фолиевой кислоты нарушается включение в молекулу ДНК уридина и оротовой кислоты. С применением уридина в дозе 0,9— 1,5 г/сут для лечения наследственной анемии, сопровождающейся выделением оротовон кислоты, была получена полная ремиссия со снижением содержания оротовои кислоты в моче. Это, вероятно, связано с участием уридина в регуляции синтеза оротовои кислоты из карбамилфосфата и Lаспарагиновой кислоты по механизму обратной связи.
Наследственная мегалобластная анемия При синдроме ЛешНайана. Синдром ЛешНайана . редкое наследственное заболевание. Наследование рецессивное, сцепленное с Ххромосомой. Заболевание вызывает тяжелые клинические проявления, включающие нарушение психического развития, признаки тяжелого поражения спинного мззга, подагру и мегалобластную анемию.
В основе синдрома·лежит нарушение активности фермента гипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазы. Адениловая и гуаниловая кислоты по механизму обратной связи тормозят образование пуринов [Seegmiller et al., 1967; Kelley et al., 1969;
Ghadini et al., 1970]. В 1970 г. было установлено (van der Zee) положительное влияние аденина на клиническое течение и обмен пуринов при синдроме ЛешНайана. Аденин вводили больному б раз в день по 250 мг. На 18й день увеличились содержание ретикулоцитов, содержание мочевой кислоты в моче. Аденин по механизму обратной связи тормозил биосинтез гипоксантина, однако оставалось неясным, почему после введения этого препарата из костного мозга исчезали мегалобласты.
Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Роджерса. В 1969 г. Rogers с соавт; описали сложный наследственный синдром у девочки 11 лет— сахарный диабет, глухота, мегалобластная анемия, не поддававшаяся лечению ни витамином В|д, ни фолиевой кислото,, ни уридином. Только после применения витамина В, в дозе 50 мг/сут содержание гемоглобина повысилось с 58 до 136 г/л. Этому предшествовал подъем ретикулоцитов до 22%. Исчезли лейкопения и тром боцитопения.
В том же году Niederhoff, Klinzer описали аналогичное заболевание у девочки 12 лет, страдавшей с 3летнего возраста сахарным диабетом, глухотой и мегало бластной анемией. Содержание гемоглобина снижалось до 60 г/л (б г%). После безрезультатной терапии витамином В„, фолиевой кислотой, пиридоксином, никотина мидом, пантотенатом, уридином применили тиамин в дозе 20 мг/сут. Удалось добиться подъема содержания ретикулоцитов и нормализации показателей эритроцитов и лейкоцитов. Отмена тиамина привела к падению содержания гемоглобина. Повторное назначение тиамина вновь сопровождалось хорошим терапевтическим эффектом. Признаков гиповитаминоза В, не было ни у первой, ни у второй больной. Содержание тиамина и активность тиаминзависимого фермента, транскеталазы эритроцито были нормальными.
Механизм действия тиммина в этих случаях остается неясным.