Анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты
Анемии, обусловленные дефицитом фолиевой кислоты, независимо от причин этого дефицита сопровождаются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, панцитопенией, макроцитозом и гиперхромией эритроцитов, иногда психическими расстройствами.
Фолиевая кислота — птероилглутаминовая кислота состоит из трех компонентов: птеридинового кольца, парааминобензойной кислоты (они вместе составляют птероиевую кислоту) и глутаминовои кислоты. Молекулярная масса фолиевой кислоты 441. Фолиевая кислота активна в виде производных тетрагидрофолиевои кислоты.
У человека содержится 5—10 мг фолиевой кислоты в различных формах. В отличие от витамина Big, запасы которого могут истощиться при нарушении его поступления в организм лишь за несколько лет, запасы фолиевой кислоты исчерпываются за 4 мес. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100—200 мкг и увеличивается во много раз при беременности, гемолитических анемихх. Общее количество поступающей фолиевой кислоты при полноценном питании составляет 500— 600 мкг/сут. Фолаты широко представлены в различных пищевых продуктах, их много в печени, дрожжах, шпинате, мясе. Более 50% фолиевой кислоты может разрушиться при кулинарной обработке пищи.
Фолиевая кислота всасывается в верхнем отделе тонкой кишки. Способность кишечника всасывать фолиевую кислоту намного превышает суточную потребность в витамине. Имеется некоторое ограничение всасывания фолиевой кислоты: при введении фолиевой кислоты в дозе 0,01—0,1 мкг/мл около 50% всасывается за 20 мин, а при ее концентрации 10 мкг/мл всасывается около 23%.
Фолиевая кислота участвует в синтезе пиримидиновых оснований, вместе с коферментом витамина В^ — в синтезе тимидинмонофосфата из уридинмонофосфата (см. с. 33, а также в синтезе пуриновых оснований.
Коферменты фолиевой кислоты включаются в ряд реакций. В частности, тетрагидрофолат участвует в синтезе глутаминовой кислоты
Патогенез. Дефицит фолиевой кислоты так же, как и дефицит витамина В о, приводит к мегалобластной анемии.
Всасывание фолиевой кислоты нарушено у лиц, перенесших резекцию части тонкой кишки, особенно тощей, а также при тропической спру и целиакии. Дефицит фолиевой кислоты так же, как и дефицит витамина В,^, наблюдается при синдроме слепой петли. Описаны редкие случаи наследственного нарушения транспорта фолиевой кислоты через стенку кишечника и в спинномозговую жидкость. Всасывание других веществ в кишечнике при этом не нарушено. Дефицит фолиевой кислоты наблюдается у новорожденных при недоношенности, нарушении кишечного всасывания, вскармливании козьим молоком, содержащим мало фолиевой кислоты.
Всасывание фолиевой кислоты нарушается у лиц, длительно принимающих противосудорожные препараты типа дифенилгидантоина (дифенин) и фенобарбитала (люминал), больных алкоголизмом.
Повышенный расход фолиевой кислоты при беременности может приводить к ее дефициту. Следует, однако, отметить, что у женщин, живущих в высокоразвитых странах, дефицит фолиевой кислоты во время беременности наблюдается в настоящее время редко. Он встречается при плохом питании и повышенной потребности в витамине, у беременных, страдающих гемолитической анемией и расходующих в связи с этим большое количество фолиевой кислоты, злоупотреблявших алкоголем до беременности.
Клинические проявления. Больные с дефицитом фолиевой кислоты жалуются на общую слабость, головокружение. В отличие от больных с дефицитом витамина В^ боли в языке у них бывают редко. Парастезий и других признаков фуникулярного миелоза не наблюдается.
Дефицит фолиевой кислоты встречается у детей, у молодых женщин;
при нем обычно не бывает полноты, одутловатости лица. Склеры глаз чаще иктеричны. В отличие от дефицита витамина В^, при дефиците фолиевой кислоты редко наблюдаются гистаминоупорная ахилия, атрофический гастрит, хотя понижение желудочной секреции бывает часто.
Для дефицита фолиевой кислоты, так же как для дефицита витамина В^, характерны появление в периферической крови макроцитоза, гиперхромной анемии с анизоцитозом, пониженным количеством ретикулоцитов, тромбоцитопения и лейкопения. В костном мозге обнаруживаются мегадобласты.
Изменения в нервной системе при дефиците фолиевой кислоты отличаются от таковых при витамин В ^дефицитной анемии. У лиц, страдающих эпилепсией, дефицит фолиевой кислоты приводит к учащению и утяжелению приступов. Это особенно важно, поскольку прием противосудорожных препаратов, включая люминал, может приводить к нарушению всасывания фолиевой кислоты. В ряде работ показано, что дефицит фолиевой кислоты приводит к обострению шизофрении, более тяжелым клиническим проявлениям и меньшей эффективности терапии.
Диагностика и дифференциальная диагностика. О дефициее фолиевой кислоты можно думать в случае обнаружения мегалобластной анемии у новорожденных, у лиц, употребляющих противосудорожные препараты, злоупотребляющих алкогольными напитками,уу беременных, страдающих гемолитической анемией, у больных с тяжелым гемолитическим кризом.
Для дифференциальной диагностики между дефицитом витамина b|, и дефицитом фолиевой кислоты определяют содержание фолиевой кислоты в сыворотке и особенно в эритроцитах микробиологическим методом. В качестве тестмикроба используют Streptococcus faecalis, Lactobacillus casei. Используется также радиоиммунологическое определение фолиевой кислоты [Rothenberg, da Costa, 1976]. В норме содержания фолиевой кислоты в сыворотке колеблется по данным разных авторов от 3 до 25 нг/мл. Содержание фолиевой кислоты в эритроцитах, по данным Chanarin (1969), колеблется в норме от 100 до 425 нг/мл. При дефиците фолиевой кислоты ее уровень снижается в сыворотке и в эритроцитах. При дефиците витамина В, а содержание фолиевой кислоты в сыворотке чаще повышается, в эритроцитах — понижается (незначительно) либо остается нормальным.
Для диагностики дефицита фолиевой кислоты применяют нагрузочный метод: больной принимает 15 г гистидина, после чего определяют содержание формиминглутаминовой кислоты в моче. В норме основная часть гистидина образует глутаминовую кислоту. С мочой выводится от 1 до 18 мг формиминглутаминовой кислоты. При дефиците фолиевой кислоты за 8 ч после приема гистидина с мочой выделяется от 20 до 1500 мг формиминглутаминовой кислоты [Chanarin, 1964]. Значительное количество формиминглутаминовой кислоты выводится с мочой после приема гистидина у лиц, получавших метотрексат. При дефиците витамина В^, циррозе печени выведение с мочой формиминглутаминовой кислоты повышается, но меньше,; чем при дефиците фолиевой кислоты. Нормальное содержание в моче метилмалоновой кислоты при увеличении содержания формиминглутаминовой кислоты после приема гистидина говорит о дефиците фолиевой кислоты, а не витамина В^. Диагностике помогает также радиологическое исследование: при дефиците витамина В,2, связанного с нарушением секреции внутреннего фактора, всасывание меченого витамина Bia нарушено, а при дефиците фолиевой кислоты витамин В о всасывается нормально.
Kass (1976) предложил использовать для дифференциальной диагностики дефицита витамина В,; и фолиевой кислоты окраску костного мозга ализарином красным. По данным автора, окрашиваются мегалобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витамина В^, а не фолиевой кислоты.
При дефиците фолиевой кислоты ее прием приводит к повышению содержания ретикулоцитов, а витамин В^ оказывается неэффективным. Следует отметить, что при дефиците витамина В); прием фолиевой кислоты повышает уровень ретикулоцитов.
Лечение проводится препаратами фолиевой кислоты в дозе 5— 15 мг/сут, достаточной даже при нарушенном всасывании фолиевой кислоты. Обычно не приходится прибегать к парентеральному введению фолиевой кислоты. При выявлении дефицита фолиевой кислоты во время беременности или лактации следует назначать ту же дозу препарата, а после нормализации эритропоэза ее можно уменьшить до 1 мг/сут на весь период беременности и лактации.
Профилактика должна проводиться у беременных, страдающих наследственными и приобретенными формами гемолитической анемии, та лассемии. Доза фолиевой кислоты при этом должна быть не более 5 мг/сут.
Прогноз фолиеводефицитных анемий хороший. Рецидивы не наступают, если в период ремиссии проводится их профилактика.
Наследственное нарушение всасывания фолиевой кислоты. Описаны 4 детей из 3 различных семей [Luhby et al., 1961; Lanakovsky et al., 1969; SantiagoPorreto
et al., 1973]. У детей была мегалобластная анемия, связанная с нарушением всасывания фолиевой кислоты. Две девочки были родными сестрами. Родители были здоровы. В другой семье родители—двоюродные сибсы (брат и сестра). Болезнь наследуется, по всей вероятности, аутосомнорециссивно. Впервые заболевание проявлялось у детей в возрасте 3—4 мес в виде гипохромной анемии, нейтропении, тром боцитопении, мегалобластов в костном мозге. У всех детей было нарушенным психическое развитие, в одном случае обнаружен дефект экстрапирамидной системы. Витамин В i2 эффекта не давал, помогал прием больших доз фолиевой кислоты или введение препарата парентерально. Молекулярный механизм нарушения всасывания фолиевой кислоты неизвестен