Анемии, обусловленные дефицитом витамина в (пернициозные анемии)
Анемии, обусловленные дефицитом витамина В^, независимо от причин этого дефицита характеризуются·появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, снижением количества эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина (гиперхромия эритроцитов), тромбоцитопенией, лейкопенией и нейтропенией, атрофиче скими изменениями слизистой оболочки желудочнокишечного тракта и изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.
Пернициозную, или злокачественную, анемию описал Addison в 1849 г. Biermer в 1872 г. назвал болезнь прогрессирующей пернициозной анемией. Приблизительно в это же время Fenwick показал, что при пернициозной анемии наблюдается атрофический гастрит.
Ehrlich обнаружил при этой болезни в костном мозге крупные клетки со своеобразной структурой хроматина и назвал мегалобластами.
Еще в начале XX века пернициозная, или злокачественная, анемия, или анемия Адиссона—Бирмера, была одним из наиболее частых заболеваний крови, не поддающимся никако терапии.
В 1926 г. Minot, Murphy показали, что сырая печень эффективна при пернициозной анемии; в 1930 г. Castle предположил, что в мясе содержится внешний фактор, который объединяется с внутренним фактором, и при этом образуется какоето гемопоэтическое вещество, которое всасывается и откладывается в печени. В дальнейшем, однако, стало ясно, что внутренний фактор необходим для всасывания внешнего фактора, витамина В^. Витамин В^ в 1948 г. одновременно выделили Smith в Великобритании и сотрудники Folkers в США.
Внутренний фактор сохранил до настоящего времени свое название. Благодаря работам Glass с соавт. (1956), Grasbeck с соавт. (1956), Ellenbosen, Highley (1967) внутренний фактор человека и свиньи был очищен. Это термолабильный, щелочеустойчивый гликопротеин с молекулярной массой 50 000—60 000. В присутствии витамина В^ 2 молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер с молекулярной массой 115 000; 1 мг внутреннего фактора связывает 25 мг витамина В, г. У человека внутренний фактор образуется в фундальной части и в области тела желудка. Методом ауторадиографии показано, что внутренний фактор секретируется париентальными клетками желудка.
Содержание внутреннего фактора в желудке вначале определяли по совместному эффекту желудочного сока и источника витамина b]^ при пернициозной анемии. в дальнейшем изучали всасывание меченого цианкобаламина. Для определения внутреннего фактора используют также радиоиммунологический метод.
Витамин В,2 содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, печени, почках. Витамин В [2 в пище связан с белком. Он освобождается при кулинарной обработке и в желудке под влиянием протеолитических ферментов, после чего связывается с внутренним фактором. Комплекс витамин В, а — внутренний фактор связывается со специфическими рецепторами в нижней и средней частях подвздошной кишки. Витамин В [2 всасывается медленно, его всасывание при помощи внутреннего фактора ограничено. У человека единовременно может всасываться не более 1,5 мкг витамина В,; или б—9 мкг/сут. Незначительная часть витамина В[2 (около 1%) может всосаться без внутреннего фактора в желудочном соке. Витамин В, а всасывается из пищи по первому механизму, связанному с секрецией внутреннего фактора. После приема большой дозы витамина или потребления большого количества печени, особенно неденатурированной, содержащей значительное количество витамина В, а, всасывание может произойти по второму механизму.
Витамин В|2 в плазме крови связывается с белками плазмы — транскобаламинами (пока известно 3 белка — транскобаламины I, II и III). Основное количество витамина В,; передается клеткам костного мозга транскобаламином II. Этот белок синтезируется печенью.
Содержание витамина В^ в организме взрослого здорового человека составляет 2—5 мг. Печень — основной орган, в котором содержится витамин В^. Запасы витамина в организме настолько велики, что требуется 3—б лет для развития дефицита витамина В, а при нарушении его всасывания. Потери витамина В ^ с мочой и калом составляют у взрослого человека 2—5 мкг/сут. Так как из пищи всасывается не весь витамин В[2, человек должен получать 3—7 мкг витамина в день.
У млекопитающих и человека обнаружены две ферментные реакции, требующие участия одного из двух коферментов витамина Ъ^. В первой реакции участвует метилкобаламин, во второй — 5дезоксиаденозилкобаламин.
Первая из этих реакций обеспечивает нормальное эритробластическое кроветворение, в ее ходе из уридинмонофосфата образуется тимидинмонофосфат, включаемый в ДНК. Для синтеза тимидинмонофосфата необходима активная коферментная форма фолиевой кислоты — 5,10метилентетрагидрофолиевая кислота. При этом из 5,10метилентетрагидрофолиевой кислоты образуется 5метилтетрагидрофолиевая кислота, затем тетрагидрофолиевая кислота. Из тетрагидрофолиевой кислоты может вновь образоваться 5, 10метилентетрагидрофолиевая кислота, пригодная для синтеза тимидинмонофосфата, после чего цикл повторяется. Коферментная форма витамина Bi2, метилкобаламин, необходима для образования тетрагидрофолиевой кислоты. В ходе этой реакции синтезируется метионин из гомоцистеина. Без витамина В 12 нарушается эта циклическая реакция, в результате чего страдает, синтез тимидинмонофосфата, а следовательно, и ДНК.
В норме меченый тимидин и урииин включаются в молекулу ДНК. При дефиците как витамина В^, так и фолиевой кислоты включение в ДНК меченого тимидина остается нормальным, а включение уридина резко снижается.
Вторая реакция, в которой участвует витамин В 12, не имеет отношения к фолиевой кислоте и не влияет на кроветворение. Эта реакция необходима для нормального обмена жирных кислот. При распаде некоторых жирных кислот образуется пропионовая кислота. Распад пропионовои кислоты обеспечивается рядом ферментных реакции, в ходе которых синтезируется производное янтарной кислоты, входящее в цикл Кребса. Одним из промежуточных продуктов распада является производное метилмалоновой кислоты. Метилмалоновая кислота образуется также при распаде аминокислот валина, метионина. Кофермент витамина В,; дезоксиаденозилкобаламин участвует в образовании янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты.
При дефиците витамина В,; в организме накапливается токсичная метилмалоновая кислота, нарушается синтез жирных кислот.
Этиология. Дефицит витамина В^ в организме может наступить к результате нарушения его всасывания по трем причинам: отсутствие секреции внутреннего фактора, поражение тонкой кишки, конкурентное поглощение большого количества витамина В о в кишечнике.
Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина В^ — атрофия слизистой оболочки желудка, при которой отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка могут быть следствием различных причин. В ряде работ говорится о роли наследственных факторов в патогенезе витамин В ^дефицитных анемий, связанных с нарушением секреции внутреннего фактора [Callender, Denborough, 19571. По данным Cnariarin (1976), среди родственников /з больных пернициозной анемией также встречается это заболевание. Имеются описания витамин В ^дефицитной анемии у однояйцевых близнецов, хотя иногда лишь один из них болел витамин В ^дефицитной анемией. Описана аутосомнорецессивная наследственная форма витамин В ^дефицитной анемии у детей, связанная с отсутствием внутреннего фактора в желудочном соке при нормальной секреции пепсина и хлористоводородной кислоты. В других случаях витамин В^дефицитной анемии ее наследование и даже наследственное предрасположение установить не удается. У большинства больных так называемой пернициозной анемией в сыворотке крови обнаруживаются антитела, направленные против цитоплазмы париетальных клеток желудка [Thomas, Jewell, 1979]. Однако это само по себе еще не говорит о том, что витамин Bisдефицитная анемия — аутоиммунно заболевание. Такие же антитела обнаруживаются иногда при хроническом атрофическом гастрите без нарушения всссывания витамина В,;. Более чем в половине случаев пернициозной анемии в сыворотке крови обнаруживаются антитела против внутреннего фактора. Roze, Chanarin (1969) нашли антитела против внутреннего фактора в желудочном соке больных.
De Aizpurua с соавт. (1983) выявили цитотоксическую активность. связанную с IgG сыворотки, у всех 60 исследованных больных витамин В]здефицитной анемией и не обнаружили ее в 158 контрольных сыворотках Она была направлена против антигенов мембраны париетальных клеток желудка. Под влиянием антител сыворотки и комплемента париетальные клетки желудка нббухали и лизировались. Эти данные дают серьезное основание предполагать, что антитела против мембраны париетальных клеток желудка имеют отношение к патогенезу витамин В ^дефицитной анемии.
При ряде форм витамин В ^дефицитной анемии у детей роль иммунных механизмов весьма вероятна. Иногда витамин В ^дефицитные анемии сочетаются с аутоиммунным тиреоидитом, гипогаммаглобулинемией. В отличие от наследственной формы при аутоиммунной ювенильной форме витамин Водефицитной анемии, также нарушена секреция хлориствводо родной кислоты и пепсина. В других случаях роль аутоагрессии маловероятна.
Нарушение секреции внутреннего фактора может стать следствием токсического воздействия на слизистую оболочку желудка, например алкоголя, особенно неразведенного спирта.
Таким образом, нарушение секреции внутреннего фактора может быть следствием различных причин, как .наследственных, так и приобретенных. Витамин В^дефицитная анемия развивается после гастрэктомии. После резекции 2/^ желудка количество внутреннего фактора обычно оказывается вполне достаточным для связывания витамина В^ и обеспечения его всасывания.
Вторая по частоте причина дефицита витамина В^ — нарушение его всасывания в кишечнике в связи с тяжелым хроническим энтеритом у лиц, перенесших резекцию тощей кишки, при цеииакии, при тропической спру. Всасывание витамина В^ нарушается при снижении секреции трипсина, который в норме разрушает Rпротеин, имеющий большее сродство с витамином Big, чем внутренний фактор. Всасывание витамина В]з нарушено и при синдроме Имерслунд—Гресбека (см. с. 41).
Конкурентный расход витамина В is наблюдается при инвазии широким лентецом, когда паразит поглощает много витамина В12, а также при синдроме слепой петли, когда в результате наложения анастомозов остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища. В этих участках большое количество кишечной микробной флоры поглощает витамин В i2. Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.
В настоящее время имеются описания ряда случаев дефицита транс кобаламина II, в результате чего нарушена передача витамина В,д тканям, несмотря на его нормальное всасывание и содержание в организме.
Патогенез клинических проявлений дефицита витамина Bis. Изменения в кровевворении и эпителиальных клетках связаны с нарушением образования тимидина и, следовательно, с нарушением деления клетки. Клетки увеличиваются в размерах и несколько напоминают клетки эмбриона. Это позволило предположить, что мегалобластное кроветворение — возврат к эмбриональному кроветворению. Мегалобластное кроветворение было представлено как вариант нормального кроветворения. В настоящее время сходство мегалобластов с эмбриональными красными ядерными клетками считают чисто внешним; остаетс, открытым вопрос о причинах неэффективного эритропоэза, т. е. костномозговой гибели эритрокариоцитов при дефиците витамина "B.ig.
Патогенез неврологических нарушений при витамин В ^дефицитных анемиях сложен и изучен пока недостаточно. По всей вероятности, изменения в нервной системе имеют отношение к нарушению не синтеза ДНК, а обмена жирных кислот. Как пропионовая, так и метилмалоновая кислота, которые накапливаются при дефиците витамина В,д, токсичны для нервной клетки. Кроме того, в нерве, полученном при биопсии у больного витамин В,2дефицитной анемией, синтезируются жирные кислоты, отличные от нормальных. Различие в структуре жирных кислот может приводить к нарушению образования миелина, а затем и к повреждению аксона.
Клинические проявления дефицита витамина В 12 Независимо от причин дефицита витамина В ^ происходит поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Постепенно у больного появляется утомляемость, слабость, сердцебиение, одышка при физической нагрузке. Многие больные в течение ряда лет жалуются на диспепсические расстройства.
Чаще витамин В^дефицитная анемия бывает у пожилых людей, но возможна и у молодых.
Больные чаще бывают полными с одутловатым, при выраженной анемии бледножелтушным лицом. У большинства больных даже при тяжелой анемии выявляется легкая желтушность склер. Иногда при дефиците витамина В ,2 определяется субфебриальная температура. Некоторые больные жалуются на боли в языке. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты, атрофия сосочков. Вопреки существующему представлению, лишь у /4 больных с дефицитом витамина b]^ имеются субъективные или объективные признаки глоссита. Так называемый лакированный язык встречается лишь у /ю больных.ВВообще глассит при анемии — не патогно моничный признак дефицита витамина В^, глоссит бывает и при железодефицитной анемии.
У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень;
Желудочная секреция у большинства больных с дефицитом витамина В12 резко снижена. Если причиной дефицита витамина В^ служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора, то в желудочном соке отсутствуют хлористоводородная кислота и пепсин. При дефиците витамина В ]2 вследствие нарушения кишечного всасывания или инвазии широким лентецом секреция хлористоводородной кислоты, как правило, снижается, однако сильные активаторы желудочной секреции могут ее усиливать.
При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживают нарушения эва куаторной деятельности, уплощенные и сглаженные складки. При фиб рогастродуоденоскопии устанавливают атрофию слизистой оболочки желудка, подтверждаемую данными гистологического исследования.
Одним из характерных признаков дефицита витамина В^ является поражение нервной системы, которое принято называть фуникулярным мие лозом. Наиболее ранние симптомы — парестезии и нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, ватных ног, ползания мурашек, онемение в конечностях. Реже бывают опоясывающие боли, напоминающие табетические.
Нередко бывает выраженная мышечная слабость, возможны мышечные атрофии. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга. Нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются реже и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушается вкус.
Г. А. Алексеев наблюдал у больных тяжелые трофические расстройства, нарушение функции тазовых органов.
Иногда у больных пяявляются психические нарушения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей. Картина кров и. При дефиците витамина В^ наблюдается анемия, чаще гиперхромная, реже нормохромная, цветовой показатель может повышаться до 1,3, но нередко близок к единице. Эритроциты большие, часто слегка овальной формы, во многих обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота); типичны макроцитоз, анизоцитоз эритроцитов, ба зофильная пунктация (рис. 139, см. на цвет. вкл.). Нередко в периферической кроии обнаруживаются эритрокариоциты. Количество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нормальное, количество лейкоцитов снижается главным образом в результате снижения количества нейтрофилов, часто снижено количество тромбоцитов. Иногда снижение тромбоцитов очень значительное, но функция тромбоцитов при Этом, как правило, не нарушена и кровоточивость бывает крайне редко.
В костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка. По внешнему видукрасные ядерные клетки, мегалобласты отличаются от нормальных прежде всего своеобразными морфологией ядра и расположением хроматина (рис. 140, см. на цвет. вкл.). Мегалобласты большие, с нежной хроматиновой сетью ядра не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания, когда ядро нормоцита имеет значительно более грубый глыбча тый хроматин. Промежутки между глыбами хроматина в нормоците представляют собой вытянутые дорожки или многоугольники, промежутки между сетями хроматина в мегалобласте окрашены, хотя и менее интенсивно, чем хроматиновая сеть. Эти промежутки меньше, они округлые. Ядро нормоцита напоминает растрескавшуюся землю, тогда как ядро мегалобласта похоже на такую ж землю, но испещренную каплями небольшого дождя.
Кроме своеобразной структуры ядра, мегалобласты отличаются асин хронизмом созревания ядра и цитоплазмы: ранней гемоглобинизацией цитоплазмы при отставании развития ядра. Изменения в клетках миелоидного ряда в костном мозге также значительные. Клетки увеличены в размерах, встречаются очень большие метамиелоциты, палочкоядерные, сегментоядер ные неитрофилы. Отмечается полисегментированность нейтрофилов. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, однако в тяжелых случаях наблюдаются уменьшение количества мегакариоцитов, изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах. Степень гемоглобинизации бывает разной. У некоторых больных в костном мозге почти отсутствуют оксифильные формы мёгалобластов (синий костный мозг), у других больных почти все мегалобласты гемоглобинизированы. Отмечаются значительные дегенеративные изменения в ядре клеток, появляются клетки с ядрами, напоминающими тутовую ягоду или трефовый туз. Иногда встречаются клетки Гизе — неправильной формы с широкой бледноголубой цитоплазмой и ядром нежноячеистой структуры, располагающимся несколько эксцентрично (Алексеев Г. А., 1970].
Витамин Водефицитную анемию сопровождает умеренная гипербили рубинемия. Билирубин повышается за счет непрямого до 28—47 мкмоль/л. Это повышение уровня бииирубина связано в первую очередь с внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин, но несколько укорочена продолжительность жизни периферических эритроцитов.
Содержание железа сыворотки бывает обычно нормальным или несколько повышенным до начала лечения. В период лечения в связи с быстрой утилизацией содержание железа в сыворотке снижается, однако это снижение не говорит о малых запасах железа.
Диагностика и дифференциальная диагностика. За последнее время число больных с дефицитом витамина В^ уменьшилось, поскольку диагностированные случаи подлежат постоянному диспансерному наблюдению. Однако больные с любыми анемиями неустановленной этиологии часто получают витамин В^, который вызывает ремиссии при его дефиците. Это недопустимо, так как заболевание остается не диагностиро панным, больных не берут под диспансерное наблюдение, им не проводят иротиворецидивные курсы лечения. Нельзя начинать лечение витамином В]з до установления точного диагноза.
Обнаружение анемии в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией у пожилого человека дает основание в первую очередь предполагать у него анемию, связанную с дефицитом витамина В,;. Предположение подкрепляют небольшая желтушность склер, боли в языке, парестезии. Однако эти признаки не обязательны, иногда они появляются лишь при выраженном дефиците витамина.
Дефициту витамина B,g свойственны макроцитоз и анизоцитоз эритроцитов, гиперхромия, некоторая овоидность клеток, наличие в эритроцитах телец Жолли, полисегментированность нейтрофилов.
При выявлении у больного цитопении с высоким или нормальным цветовым показателем необходима пункция костного мозга. В миелограмме выявляются признаки мегалобластной анемии.
Дифференциальная диагностика витаминВВ, дефицитной анемии проводится с другими анемиями, при которых также снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов и есть признаки повышенного ге молиза (повышение уровня билирубина, увеличение селезенки).
Повышенный гемолиз сочетается с панцитопениеч при аутоиммунной панцитопении, болезни Маркиафавы—Микели. Приаа^гоиммунной панцито пении тромбоцитопения чаще. дает геморрагический синдром, чем при дефиците витамина В о, чаще повышено содержание ретикулоцитов, а при дефиците витамина В^ оно обычно снижено. В костном мозге при дефиците витамина В^ выявляются мегалобласты, тогда как при аутоиммунной панцитопении чаще обнаруживаются нормальные эритрокариоциты, но могут встречаться единичные мегалобласты, что зависит от относительного дефицита фолиевой кислоты, связанного с резким увеличением плацдарма эритро поэза.
При болезни Маркиафавы—Микели обычно обнаруживается внутрисо судисты гемолиз (появление черной мочи, гемосидерина в моче, повышение содержания свободного гемоглобина в плазме). Внутрисосудистый гемолиз нехарактерен для мегалобластных анемий. В связи с постоянным выделением с мочой гемосидерина при болезни Маркиафавы—Микели чаще снижается содержание железа, и анемия бывает гипохромной, а не гиперхромнои, как при мегалобластных анемиях.
Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике возникают у больных, которые лечились небольшим количеством витамина b]^ (1— 2 инъекции). У этих больных еще не успевает повыситься уровень гемоглобина, но уже исчезают из костного мозга типичные мегалобласты, а в периферической крови выявляется рттикулоцитоз. Мегалобласты могут исчезнуть также под влиянием фолиевой кислоты, поэтому нельзя назначать больным с неясными анемиями препараты, содержащие фолиевую кислоту (ундевит, декамевит, гендевит, пентовит и др.). Это иногда дает основание для неправильной диагностики аутоиммунной гемолитической анемии, тем более что у больных с витамин В ^дефицитной анемией иногда при помощи пробы Кумбса или агрегатгемагглютинационной пробынна поверхности эритроцитов выявляются антитела. В этих случаях помогает исследование всасывания радиоактивного витамина В,;. Можно, конечно, оценивать в этих случаях результат лечения ex juvantibus по повышению содержания гемоглобина при введении витамина В,з без глюкокортикосте роидов и других лекарств.
При обнаружении в костном мозге большого количества мегалобластов возникает вопрос о причине мегалобластной анемии. Выявление ахилии, атрофии слизистой оболочки желудка у пожилого человека или у молодого. употреблявшего неразведенный этанол, можно думать о нарушении секреции внутреннего фактора.
Для диагностики дефицита витамина Bia используют микробиологичес кие методы определения содержания витамина В, а в сыворотке (рост ряда микроораанизмов — Escherichia coli, Euglena gracillis, Lactobacillis, Leichmannii—зависит от количества этого витамина). Рост Escherichia coli зависит не только от витамина В^, поэтому рекомендуют пользоваться двумя другими микроорганизммми. Витамин В^ в сыворотке можно определять радиоиммунологическими методами. Нормальное содержание витамина Big в сыворотке 200—1000 пг/мл, при его дефиците снижается до 10—150 пг/мл.
Используется витамин В^, меченный радиоактивным кобальтом. Всасывание изучают либо по радиоактивности кала после приема витамина, либо по включению меченного витамина в клетки печени, либо по суммарному счету радиоактивности тела. Очень шрроко применяется метод Шиллинга, заключающийся в том, что больному дают меченый витамин В^, а затем вводят 1000 мкг нерадиоактивного витамина В, у В норме более 10% принятого радиоактивного витамина должно выделиться с мочой. При нарушении всасывания витамина В 12 радиоактивность в моче может не появиться, и тогда думают о нарушении либо секреции внутреннего фактора. либо кишечного всасывания витамина. Если нарушена секреция внутреннего фактора, то прием внутрь совместно с витамином концентрата внутреннего фактора приводит к нормализации всасывания витамина, при нарушении всасывания в кишке прием концентрата внутреннего фактора эффекта че дает.
Для диагностики дефицита витамина В^ в организме определяют четилмалоновую кислоту в моче, лучше после приема валина.
Во всех случаях дефицита витамина В^ следует исключить инвазию широким лентецом. В кале иногда выявляются обрывки стробилы, яйца паразита.
Необходимо также выяснить, не наложен ли у больного анастомоз с оставлением слепой петли. Важно выяснить объем операции, если у больного резецировалась часть желудка. Гастрэктомия чаще приводит к витамин В|здефицитной анемии в связи с отсутствием внутреннего фактора. При резекции 2/^ желудка дефицит витамина В,;, как правило, не развивается.
При дефиците витамина В^ необходимо рентгенологическое исследование желудка иффиброгастродуоденоскопия для исключения рака желудка. Частое сочетание дефицита витамина В ^ и рака желудка объясняется атрофией слизистой оболочки желудка при обоих видах патологии.
Дефицит витамина В^ приходится дифференцировать с дефицитом фолиевой кислоты. Следует отметить, что дефицит фолиевой кислоты в высокоразвитых странах встречается значительно реже, чем дефицит витамина В [г. Он бывает при голодании у детей, редко у больных алкоголизмом, пр употреблении противосудорожных препаратов, при беременности у женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками или страдающих наследственной гемолитической анемией.
При дефиците фолиевой кислоты не бывает фуникулярного миелоза, желудочная секреция может быть снижена, однако гистаминоупорная. ахимия с атрофией слизистой оболочки желудка нехарактерна. Диагностике помогают исследование содержания фолиевой кислоты и витамина В^ в сыворотке, изучение всасывания витамина В12. Появление в костном мозге мегалобластов заставляет проводить дифференциальную диагностику с острым лейкозом, эритромиелозом.
Мегалобласты в костном мозге обнаруживаются при лечении цитоста тическими препаратами (метотрексат, цитозар). Это связано с их влиянием на синтез ДНК. Часто при этом выявляются разрушенные клетки, голые ядра.
Кроме описанных причин мегалобластных анемии, очень редко у детей бывают наследственные заболевания, связанные с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых или пиримидиновых основании (наследственное нарушение активности ферментов, участвующих в образовании коферментных форм фолиевой кислоты, оротовая ацидурия, синдромы ЛешНайана и Роджерса). Все эти формы выявляются в раннем детстве, сопровождаются нарушением роста, умственного развития, иногда подагрой, глухотой и сахарным диабетом. Они не поддаются лечению ни витамином В |2, ни фолиевой кислотой. При оротовой ацидурии в моче выявляются своеобразные кристаллы оротовой кислоты (качественная проба).
Обнаружение мегалобластной анемии у маленьких детей требует разграничивать наследственные формы болезни и приобретенные, связанные с недостаточным поступлением в организм фолиевой кислоты.
Патологическая анатомия. Больные витамин В ^дефицитными анемиями в настоящее время от этого заболевания не умирают. В прошлом при пернициозной анемии находили жировую дистрофию паренхиматозных органов, гиперплазию кроветворной ткани костного мозга, высокое содержание в нем железа.
При биопсии слизистой оболочки желудка не находят какихлибо патогномоничных изменений. Слизистая оболочка атрофична, лимфоциты, обнаруживаемые на ней, иногда содержат антитела к комплексу витамина Bis с внутренним фактором [Baur et al., 1968].
Лечение витамин В 12 дефицитных анемий — задача, в настоящее время легкая и благодарная. Болезнь, ранее называемая пернициозной, злокачественной, анемией, теперь вылечивается за несколько дней.
Основной метод лечения — парентеральное введение витамина В12 или назначение его внутрь в очень больших дозах (5—10 мг), иногда вместе с внутренним фактором. Однако при этом очень быстро вырабатываются антитела к чужеродному свиному белку и всасывание нарушается.
Для парентерального введения применяют цианкобаламин и оксико баламин. Водный раствор цианкобаламина очень быстро проникает в кровь, максимальная концентрация в сыворотке отмечается через l/^ — 2 ч после введения. Введение 1 мг цианкобаламина значительно превышает количество, которое может связаться транскобаламинами плазмы. Почти все введенное количество выводится с мочой [Ю. Л. Милевская, I960], из 1 мг цианкобаламина в организме остается лишь 50—80 мкг.
Гидроксикобаламин из места инъекции всасывается так же быстро, как и цианкобаламин, концентрация его в сыворотке становится максимальной через 2 ч после введения. Однако в отличие от цианкобаламина гидро ксикобаламин значительно лучше связывается с белком сыворотки. После введения 1 мг препарата в организме остается 25—33%.
Для лечения витамин В ^дефицитной анемии цианкобаламин назначают по 200—400 мкг в тяжелых ситуациях 2 раза в сутки, чаще 1 раз в сутки. Препарат вводят в течение 4—6 нед. Гидроксикобаламин достаточно вводить через день по 1 мг/сут в течение 4 нед.
Имеются препараты пролонгированного действия — комплексы суспен дированного в масле витамина. Препарат поступает в кровь медленно, из 1 мг в ррганизме остается 90—98%, однако после введения подобных препаратов остаются плохо рассасывающиеся инфильтраты.
Фолиевая кислота при дефиците витамина В^ не показана. Более того, лечение одной фолиевой кислотой без витамина b|; может ухудшить состояние больного, усилить неврологическую симптоматику. Лечения препаратами железа не требуется, если нет дефицита железа. Такое сочетание встречается сравнительно редко.
На 3—4й день от начала введения витамина В,^ начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный подъем ретикулоцитов выявляется на 5—8й день и зависит от выраженности анемии.
После курса лечения необходим курс закрепляющей терапии: в течение
2 мес цианкобаламин вводят еженедельно, а затемппостоянно 2 раза в месяц по 400—500 мкг. Оксикобаламин можно вводить реже: в течение 3 мес его вводят 1 раз в неделю, а затем постоянно 1 раз в месяц по 500 мкг.
Сразу после гастрэктомии при нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов лечение начинают с поддерживающих доз.
Гемотрансфузии следует применять лишь по жизненным показаниям (коматозное состояние или резкое нарушение гемодинамики).
Лечение сырой п&ченью в настоящее время" не применяется, поскольку есть более эффективные методы, а сырая печень может стать причиной тяжелых пищевых токсикоинфекций, глистных инвазий.
Нет необходимости применять при дефиците витамина В^ и препараты печени для парентерального введения (витогепат, сирепар и др.), так как содержание витамина В о в них низкое.
В случае инвазии широким лентецом следует провести дегельминтизацию. С этой целью применяют фенасал: 2 г на ночь и повторно утром, запивая водой. Для повышения эффективности препарата на второй день назначают 0,5 г дихлорофена.
При фуникулярном миелозе назначают большие дозы витамина В ^ (1000 мкг ежедневно). В настоящее время имеется коферментная форма витамина В12, аденозилкобаламин; он участвует в обмене жирных кислот и при фуникулярном миелозе эффективнее цианкобаламина и гидроксико баламина. Препарат применяют по 500 мкг ежедневно. Так как этот кофер мент не влияет на кроветворение, его следует применять параллельно с цианкобаламином или гидроксикобаламином.
Во всех случаях дефицита витамина В ^ применение витамина должно привести к быстрой и стойкой ремиссии. Неэффективность витамина В.12 говорит о неправильном диагнозе.
Наследственные формы витамин В 12дефицитной анемии, проявляющейся с детства
С детства проявляются формы витамин В12 дефицитной анемии, обусловленные наследственным нарушением секреции .внутреннего фактора или всасывания витамина В12 и отсутствием белка плазмы, переносящего витамин В 12,—транскобаламина.
Наследственное нарушение секреции внутреннего фактора наследуется аутосомнорецессивно и описано у 24 мальчиков и 23 девочек [Langmead, Doniach, 1937; Peterson, Dunn, 1946; Mclntyre et ll., 1965; Donaldson, 1975]. В течение первого года у детей показатели крови нормальны. На втором году жизни появляются резкая слабость, понос, раздражительность. Ребенок худеет, исчезает аппетит, появляются восковая бледность, часто желтизна склер и кожи. Иногда наступает атрофия слизистой оболочки языка с покраснением сосочков. Нередко увеличиваются печень и селезенка. Желудочная секреция может быть нормальной. Гистологически при этом нет признаков атрофии слизистой оболочки желудка. Иногда резко снижаются спинальные рефлексы, вплоть до атаксии. Картина крови и костного мозга не отличается от таковой при других формах витамин В^дефицитной анемии. Содержание витамина В^ в сыворотке снижается. Всасывание меченого витамина В^ также снижено. Прибавление нормального нейтрализованного желудочного сока или концентрата внутреннего фактора нормализует всасывание.
Описан случай [Katz et al., 1972] дефицита витамина В^ у мальчика 13 лет, у ктторого содержание внутреннего фактора было нормальным, если судить по связыванию витамина В^ и по иммунологической реакции с антителами против внутреннего фактора. Однако внутренний фактор не обеспечивал всасывание витамина В^. Прибавление нормального желудочного сока и концентрата внутреннего фактора нормализовало всасывание витамина. Сделан вывод, что у больного синтезируется функционально неактивный внутренний фактор. Клинические и гематллогические проявления такие же, как и при обычной форме витамин В ^дефицитной анемии. Лечение не отличается от лечения других форм витамин В ^дефицитной анемии.
Синдром Имерслунд—Гресбека. Это редкая наследственная форма проявляется мегалобластной анемией с нормальной или субнормальной желудочной секрецией, нормальным содержанием в желудке внутреннего фактора, нарушением всасывания витамина В 12 без нарушения всасывания других веществ и в большинстве случаев протеинурией. В настоящее время описано более 100 наблюдений синдрома [Левицкая С. В. и др., 1961; Синявская О. А., Мамаева С. Н., 1979; Imerslund et al., 1960; Grasbeck et al., 1960; Donaldson et al., 1975; Campbell et al., 1981; Chanarin, 1982]. Болезнь наследуется аутосомнорецессивно. Болеют дети обоего пола. Чаще всего болезнь проявляется в возрасте до двух лет, хотя иногда и значительно позже. Клинические и гематологические признаки такие же, как и при других формах витамин В ^дефицитной анемии. Имеется лишь один дополнительный симптом — протеинурия без какихлибо других изменений в моче. Она наблюдается у 90% больных с синдромом Имерслунд— Гресбека.
Всасывание витамина В ^ резко нарушено, хотя активность внутреннего фактора в желудочном соке больного нормальная. Прибавление желудочного сока здорового человека и концентрата внутреннего фактора не приводит к нормализации всасывания. Нарушение всасывания витамина b);
может быть связано с изменением структуры рецептора в тонкой кишке, присоединяющего комплекс витамина В 13 с внутренним фактором, либо с процессом проникновения витамина В ^ через энтероциты — клетки, выстилающие тонкую кишку. Mackenzie с соавт. (1972) получили биоптат слизистой оболочки тонкой кишки у одного больного с синдромом Имерслунд— Гресбека и показали, что гомогенат этой слизистой оболочки связывает комплекс витамина В|д с внутренним фактором, как в норме. На основании этих данных сделан вывод, что при синдроме Имерслунд—Гресбека нарушается проникновение витамина, а не связывание комплекса с энтероцитом. Однако обследован лишь один больной. Возможно, что в некоторых случаях нарушен процесс проникновения витамина, а в других — функция рецептора. Пока не ясен механизм протеинурии. При длительном наблюдении не удается выявить признаков почечной недостаточности. Протеинурия остается после лечения больных витамином В^, в период гематологической ремиссии. При гистологическом исследовании почек в большинстве случаев патологических изменений обнаружить не удается. В отдельных случаях выявляются признаки хронического мембранозного гломерулонефрита.
Дифференциальная диагностика бывает трудна, в особенности тогда, когда больной попадает под наблюдение в период ремиссии после комплексного лечения анемии. Помогают выявление немотивированной небольшой протеинурии без других изменений в моче, а также исследование всасывания меченого витамина В^ и исследование костного мозга в период обострения до начала лечения.
Лечение не отличается от лечения других форм витамин В^дефицитной анемии.
Наследственный дефицит транскобаламина II. Описано 5 семей, в которых дети страдали этой крайне редкой формой патологии [Hakimi et al., 1971; Hatrig et al., 1974; Burman et al., 1979]. Из З типов транскобаламина лишь транскобаламин II участвует в переносе витамина В ^ в костный мозг. При дефиците этого белка развивается мегалобластная анемия, чаще у детей в возрасте нескольких недель. Анемия у всех больных была резко выражена, отмечались тромбоцитопения, нейтропения. Были все признаки витамин В,2дефицитной анемии (глоссит, поражение нервной системы). Содержание внутреннего фактора в желудочном соке нормально, нарушения всасывания витамина В^ не выявлено. Общая способность сыворотки связывать витамин В^ у данной категории больных не нарушена изза нормального количества транскобаламина I, и III. Транскобаламина II в тех же сыворотках очень мало или совсем нет.
Лечение проводилось большими дозами витамина В^ постоянно. Эффективно одновременное введение свежей донорской плазмы.