Острая лучевая болезнь
Острая лучевая болезнь представляет собой самостоятельное заболевание, развивающееся в результате гибели в основном делящихся клеток организма под влиянием кратковременного (до нескольких суток) воздействия ионизирующей радиации в дозе более 1 Гр на значительные области тела. В общем виде острая лучевая болезнь — частный случай цитостатической болезни. Причиной острой лучевой болезни могут быть как аварии, так и тотальное облучение организма с терапевтической целью — при трансплантации костного мозга, лечении множественных опухолей.
Основные закономерности развития острой лучевой болезни были вскрыты при тотальном равномерном облучении экспериментальнх животных [Горизонтов П. Д., I960, 1968; Мороз Б. Б., 1965. 1972; Груздев Г. П„ 1970].
Первое описание острой лучевой болезни в результате аварийного облучения принадлежит Л. Гемпельману с соавт. (1945); в нашей стране она впервые описана А. К. Гуськовой, Г. Д. Байсоголовом (1955), Н. А. Куршаковым (1965). В дальнейшем был накоплен большой опыт изучения этого своеобразного заболевания как по материалам аварийных переоблучений, так и по наблюдениям за больными после тотального облучения с лечебной целью. Существенный вклад в понимание пттогенеза внесли работы по анализу локальных облучений в онкологии.
Патогенез. Под влиянием ионизирующей радиации гибнут прежде всего клетки, находящиеся в митотическом цикле, но, в отличие от действия большинства цитостатических средств (за исключением миелосана,
который действует на уровне столовых клеток), погибают и покоящиеся клетки, например лимфоциты.
К важнейшим особенностям острой лучевой болезни относится строгая зависимость ее проявлений от поглощенной дозы ионизирующей радиации. Проявления лучевой болезни, прямо зависящие от повреждений лучевой энергией клеточных структур, — это первичные изменения, а разнообразные симптомы, связанные с первичными, но уже не с радиацией, называют вторичными. Например, срок наступления агранулоцитоза относится к первичным признакам, он строго зависит от дозы лучевого воздействия, а следующие за ним пневмония, ангина и другие инфекционные осложнения обусловлены самим агранулоцитозом, т. е. вторичны.
Клиническая картина острой лучевой болезни весьма разнообразна и зависит от дозы облучения и сроков, прошедших после облучения. Болезнь проходит несколько самостоятельных периодов: первичной реакции (рвота, повышение тммпературы, головная боль непосредственно после облучения); период разгара (разнообразные инфекционные процессы во время агранулоцитоза) и период восстановления. Между первичной реакцией и разгаром болезни при дозах облучения менее 5—6 Гр есть период внешнего благополучия — латентный период. Деление острой лучевой болезни на эти периоды относительоое. Внешние проявления болезни не определяют истинного положения и скорее мешают, чем помогают лечению заболевших. Кроме того, такое деление даже по внешним проявлениям справедливо лишь для очень равномерных облучений, которые практически встречаются (за редким исключением) лишь при лучевой терапии.
Связанная с авариями острая лучевая болезнь человека вызвана очень неравномерным облучением поверхности тела и внутренних органов в результате как близости пострадавшего к источнику излучения, так и случайной защиты отдельных участков тела. При достаточной близости пострадавшего к источнику излучения доза облучения, поглощенная на протяжении человеческого тела, уменьшается весьма значительно. Часть тела, обращенная к источнику, облучается существенно больше, чем противоположная сторона. Кроме того, неравномерность облучения в этих условиях может быть обусловлена и присутствием радиоактивных частиц малых энергий с небольшой проникающей способностью, вызывающих преимущественно поражение кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек, но не костного мозга и внутренних органов.
В настоящее время принято выделять 4 степени острой лучевой болезни: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую. К легкой относят случаи относительно равномерного облучения в дозе от 1 до 2 Гр, к средней — от 2 до 4 Гр, к тяжелой — от 4 до 6 Гр, к крайне тяжелой — более б Гр. При облучении в дозе менее 1 Гр говорят о лучевой травме.
В основе деления на степени тяжести лежит четкий терапевтический принцип: лучевая травма без развития болезни не требует специального врачебного наблюдения в стационаре, пострадавшие могут оставаться трудоспособными. При легкой степени больных обычно госпитализируют, но никакого специального лечения не проводят, и лишь в редких случаях, при дозах, приближающихся к 2 Гр, возможен непродолжительный агранулоцитоз с инфекционными последствиями, требующими антибиотикотерапии.
При средней тяжести практически у всех больных наблюдаются агранулоцитоз и глубокая тромбоцитопения; им всем необходимы лечение в хорошо оборудованном стационаре, изоляция, мощная антибиотикотерапия в период депрессии кроветворения. При тяжелой степени наряду с поражением костного мозга наблюдается картина радиационного поражения желудочнокишечного тракта. Таких больных госпитализируют в высокоспециализированные гематологические и хирургические стационары, имеющие опыт лечения подобных тяжелобольных с цитостатической болезнью. При крайне тяжелой острой лучевой болезни прогноз без успешной трансплантации костного мозга безнадежен.
При неравномерном облучении совсем не просто определить степени тяжести болезни, ориентируясь лишь на дозовые нагрузки. Однако задачу упрощают терапевтические критерии; лучевая травма без развития болезни — нет нужды в специальном наблюдении; легкая лучевая болезнь — госпитализация в основном для наблюдения; среднетяжелая — пострадавшим потребуется лечение, которое может быть обеспечено в обычном многопрофильном стационаре; тяжелая — потребуется помощь специализированного стационара (в плане гематологических нарушений, глубоких кожных либо кишечных поражений); крайне тяжелая — в современных условиях прогноз безнадежен (табл. 12).
Дозу устанавливают физическим путем либо с помощью биологической дозиметрии. Разработанная в нашей стране специальная система биологической дозиметрии позволяет не только безошибочо устанавливать сам факт переоблучения, но и надежно (в пределах описанных степеней тяжести острой лучевой болезни) подсчитывать поглощенные в конкретных участках человеческого тела дозы радиации. Это справедливо для случаев непосредственного, т. е. в течение ближайших суток после облучения, поступления пострадавшего. Однако даже по прошествии нескольких лет после облучения можно не только подтвердить его, но и установить приблизительную дозу облучения по хромосомному анализу лимфоцитов периферической крови [Мельникова А. Е., 1970, 1971] и лимфоцитов костного мозга [Пяткин Е. К. и др., 1977].
Клиническая картина первичной реакции зависит от дозы облучения, она различна при разных степенях тяжести (табл. 13). Повторность рвоты определяется главным образом облучением области груди и живота, преимущественно его верхней половины. Облучение нижней половины тела, даже очень обширное и тяжелое, может не сопровождаться существенной субъективной первичной реакцией.
Лейкоцитарная кривая и сходные с ней (в основном) кривые тромбоцитов и ретикулоцитов характеризуют закономерные изменения уровня этих клеток в крови (рис. 131). Вслед за первоначальным подъемом уровень лейкоцитов постепенно снижается, что связано с расходованием костномозгового гранулоцитарного резерва, состоящего преимущественно из зрелых, устойчивых к воздействию радиации клеток — палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Время достижения минимальных уровней и сами эти уровни в первоначальном снижении лейкоцитов имеют дозовую зависимость (см. табл. 14; рис. 132). Таким образом, если дозу облучения в первые дни болезни не установили, то ее можно с достаточной для лечения точностью определять через 1—1/2 нед.
Клинические проявления периода агранулоцитоза и тромбоцитопении идентичны таковым при других формах цитостатической болезни (см. соответствующую главу). Геморрагический синдром при острой лучевой болезни человека не выражен, если не переливают кровь, и период глубокой тромбоцитопении занимает не более I/;—2 нед. Глубина цитопении и тяжес инфекционных осложнении строго с дозой облучения не связаны. Вых из агранулоцитоза наступает тем раньше, чем раньше он начался, т. е. ч выше доза [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1972; Tubiana, Lallane, 196:
Правда, при дозах облучения около 6 Гр выход из агранулоцитоза, возмо но, будет задерживаться изза резчайшего уменьшения запаса стволов клеток.
Период агранулоцитоза завершается окончательным восстановлени уровня лейкоцитов и тромбоцитов (см. рис. 132). Выход из агрануло! тоза бывает обычно быстрым — в течение 1—3 дней. Нередко ему 1—2 дня предшествует подъем тромбоцитив. Если в период агранулоцитс была высокая температура, то иногда ее падение опережает на 1 день подъ лейкоцитов. К моменту выхода из агранулоцитоза возрастает и уровень реч кулоцитов, нередко существенно превышая нормальный, так называем:
репаративный ретикулоцитоз. Вместе с тем именно в это время (че^ 1—I/a мес) уровень эритроцитов достигает минимума. Эти факты позво;
ли прийти к выводу о бесполезности переливаний крови (точнее, эритро! тов) при острой лучевой болезни в отсутствие тяжелых постгеморраги ских анемических состояний.
В аварийных условиях возможно облучение слизистой оболочки рта дозе более 7 Гр при облучении костного мозга в пределах до 4 Гр. В эт случае латентный период, а точнее, период абортивного лейкоцитоза, с< падает с разгаром орального синдрома, который закончится к моменту р. витияагранулоцитоза. Оральный синдром протекает волнообразно с пос пенным ослаблением тяжести рецидивов, иногда затягиваясь на I/z—2 w [Воробьев А. И. и др., 1973]. Со 2й недели после облучения в дозе менее 5 Гр отек слизистой оболочки рта сменяется появлением плотных белесых налетов на деснах — гиперкератозом, который внешне может напоминать молочницу (Е. М. Дорофеева).
Язвенный стоматит развивается при облучении в дозах более 1 Гр на слизистую оболочку рта и занимает около 1—1/д мес. Восстановление слизистой оболочки практически всегда полное: лишь при воздействии на слюнные железы 10 Гр возможно исчезновение саливации [Cazarett, Rubin, 1968].
При воздействии в дозе более 3 Гр на область кишечника развивается лучевой энтерит. При облучении до 5 Гр он проявляется легким вздутием живота на 3—4й неделе после облучения, неучащенным кашицеобразным стулом, повышением температуры до фебрильных цифр [Селидовкин Г. Д., 1975]. Время появления этих признаков определяется дозой: чем она больше, тем раньше появится кишечный синдром. При высоких дозах развивается тяжелый энтерит: понос, гипертермия, боли в животе, его воздутие, плеск и урчание, болезненность в илеоцекальной области (см. Цитостатическая болезнь). Кишечный синдром может сопровождаться поражением толстой кишки, в частности прямой, с появлением характерных тенезмов, лучевым гастритом, лучевым эзофагитом. Лучевой гастрит и эзофагит развиваются в начале 2го месяца болезни, когда костномозговое поражение обычно уже позади.
Еще позже (через 3—4 мес) начинается лучевой гепатит. Его впервые отметили японские врачи, лечившие рыбаков, пострадавших после термоядерного взрыва на атолле Бикини в 1954 г. [Tsuzuki, 1964]. Через 3—5 мес после поражения 17 человек из 23 пострадавших перенесли острый эпителиальный гепатит, один больной умер от гепатаргии. В американской литературе эти случаи гепатита были отнесены к сывороточным. В нашей стране лучевой гепатит был описан в 1973 г. у 2 пострадавших и имел некоторые особенности: желтуха возникает без продромы, билирубинемия невысокая, но очень высок уровень трансаминаз (в пределах от 200 до 250 ед.), выражен кожный зуд. На протяжении нескольких месяцев (в нашем наблюдении около 5—9 мес) процесс проходит много волн и постепенно стихает. Волны состоят в усилении зуда, некотором подъеме уровня билирубина и выраженной гипертрансаминаземии. Прогноз для печеночных поражений, по-видимому, хороший, хотя специфических лечебных средств пока не найдено (преднизолон отчетливо ухудшает течение радиационного гепатита).
Наиболее радиорезистенты волосяные луковицы на ногах, наиболее чувствительны — на голове, иице, но на бровях они резистентны. Окончательное (без восстановления) выпадение волос на голове происходит при однократном облучении в дозе выше 7 Гр.
Кожа также имеет неодинаковую радиочувствительность в разных областях:
наиболее чувствительны области подмышечных впадин, паховых складок, локтевых сгибов, шеи. Существенно более резистентны зоны спины, разгибательных поверхностей конечностей.
Поражение кожи — лучевой дерматит — проходит фазы первичной эритемы, отека, вторичной эритемы, развития пузырей и язв, эпителизации. Между первичной эритемой, которая возникает при облучении кожи в дозе более 8 Гр, и .появлением вторичной эритемы проходит срок, тем более короткий, чем выше доза, — .своеобразный латентный период для кожных поражений.
Сам по себе латентный период при поражении конкретных тканей совсем не должен совпадать с латентным периодом поражения других тканей. Иными словами, периода полного внешнего благополучия пострадавшего не удается отметить при равномерном облучении в дозах более 4 Гр; он практически не наблюдается при неравномерных облучениях, когда костный мозг получает более 3—4 Гр. Понятие латентный период применительно к стадии острой лучевой болезни в целом не следует использовать, ее нужно характеризовать конкретными терминами: наприм( период абортивного лейкоцитоза на фоне вторичной эритемы и т. п.
Вторичная эритема может закончиться шелушением кожи, ее легкой атрофие пигментацией без нарушения целостности покрова, если доза облучения не превыша 16 Гр (см. табл. 12). Более высокие дозы (больше 16 Гр) вызывают пузы{ при дозах выше 25 Гр первичная эритема сменяется отеком кожи, который чер 7 дней либо переходит в некроз, либо на его фоне появляются пузыри, наполненм серозной жидкостью.
Прогноз кожных поражений не может считаться достаточно определенным зависит не только от тяжести собственно кожных изменений, но и от поражен] сосудов кожи, а также крупных артериальных стволов. Дело в том, что пораженн] сосуды претерпевают прогрессирующие склеротические изменения на протяжен] многих лет и ранее хорошо заживавшие кожные лучевые язвы через длительш срок могут вызвать повторный некроз, потребовать ампутации конечности и т. Вне поражения сосудов вторичная эритема заканчивается пигментацией на мес лучевого ожога, часто с уплотнением подкожной клетчатки. В этом месте ко> обычно атрофична, ранима, склонна к образованию вторичных язв. На местах пузыр после их заживания образуются узловатые кожные рубцы с множественны! ангиэктазиями на атрофичной коже. По-видимому, эти рубцы не склонны к раково] перерождению.
Диагностика острой лучевой болезни в настоящее время не пре, ставляет трудностей. Характерная картина первичной реакции, ее време:
ные характеристики, а также количественные и временные параметры и менения уровней лимфоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов делают диагноста! не только безошибочной, но и точной в отношении степени тяжести.
В 1960 г. Tough с соавт. для диагностики лучевого поражения пре, дожили метод хромосомного анализа лимфоцитов периферической кров стимулированных фитогемагглютинином. Хромосомный анализ выявлж переоблучение спустя большой срок после воздействия, но не дает надежно информации о местных дозах. В 1977 г. Е. К. Пяткин и соавт. обнаружил феномен сохранения в костном мозге клеток с поврежденными хромосом;
ми, способных к митозу под влиянием фитогемагглютинина через много л после облучения данного участка костного мозга. Это существенно уточнж биологическую дозиметрию в отдаленные после облучения сроки.
В эксперименте зависимость между частотой хромосомных нарушени в клетках костного мозга и дозой лучевого воздействия была показан С. П. Ярмоненко в 1969 г.; на человеке этот метод разработан для оценк дозы облучения в 1967 г. А. И. Воробьевым, Е. К. Пяткиным, в посл< дующем благодаря работам Л. И. Дворецкого, В. Н. Покровской, Е. В. До, рачевой он стал основным методом биологической дозиметрии у человек:
В табл. 15 представлена зависимость частоты хромосомных нарушени от дозы лучевого воздействия для лимфоцитов периферической кров! На рис. 133 представлена кривая зависимости процента клеток костног мозга с хромосомными нарушениями от дозы облучения и времени, пр< шедшего после облучения. Как видно из рис. 133, при дозе облучени данной области костного мозга более 5 Гр процент клеток с хромосомным нарушениями практически равен 100. Определение более высоких доз во;
можно лишь в отдельной клетке: чем выше доза, тем больше клетка насьпщ на нарушенными хромосомами.
Лечение острой лучевой болезни организуется строго соответстве! но ее периодам. Лечение первичной реакции симптоматическое: рвоту кут руют противорвотными средствами, введением гипертонического раствор хлорида натрия при неукротимой рвоте; при дегидратации необходимо введе ние плазмозаменителей.
После ликвидации всех выраженных проявлений острой лучевой болезни (костномозговой, кишечный, оральный синдром, кожные поражения) больные выздоравливают. При легком и среднетяжелом поражении выздоровление бывает обычно полным, хотя многие годы может сохраняться умеренная астения. После тяжелой лучевой болезни больным угрожает катаракта. Ее появление также обусловлено дозой воздействия (более 3 Гр). При облучении глаз в дозе около 7 Гр развиваются тяжелое поражение сетчатки, кровоизлияния на глазном дне, повышение внутриглазного давления, возможно, с последующей потерей зрения в пораженном глазу.