Противосвертывающие механизмы
Противосвертывающие механизмы играют ведущую роль в поддержании жидкого состояния крови и в ограничении процесса тромбообразования [Кудряшов Б. А, 1975]. Однако они изучены значительно меньше, чем процесс свертывания крови, в связи с чем вопросы функции и физио логической регуляции антикоагулянтного звена системы гемостаза во мно гом остаются дискуссионными.
Все образующиеся в организме антикоагулянты можно разделить на 2 группы (см. перечень): а) предсуществующие или синтезируемые самостоятельно, т. е. возникающие независимо от свертывания крови, фибринолиза или активации других ферментных систем; б) образующиеся в процессе протеолиза — свертывания крови, фибринолиза и т. д. Химически антикоагулянты относятся к разным группам веществ — белкам, пептидам, липидам, мукополисахаридам.
Физиологические антикоагулянты, образующиеся независимо от протеолиза. К ним относятся белковые и фосфолипидные ингибиторы начальной фазы свертывания крови, из которых наиболее активен и физиологически важен относящийся к с^глобулинам ингибитор фактора XIa [Nossel, 1976].
Перечень основных физиологических антикоагулянтов (по 3. С. Баркагану и К. М. Бишевскому, 1978, с дополнениями)
Arahyi et al., 1977; Bjork et al., 1979; Rssenberg, 1981]. Дефицит AT III, наследственный или вторичный (симптоматический), закономерно приводит к развитию тяжелейшего, зачастую несовместимого с жизнью, тромбоэм ^ болического синдрома (см. раздел Тромбофилические состояния). Дефицит всех других предшествующих физиологических антикоагулянтов порознь или в совокупности не создает подобных критических ситуаций. Все эти данные закрепили за AT III репутацию главного ингибитора и модулятора системы свертывания крови. Местом синтеза AT III долгое время считали печень, однако ссследования последних лет, в том числе выполненные на клеточных культурах иммунологическими методами, показали, что этот антикоагулянт продуцируется сосудистым эндотелием [Chan, Chan, 1981]. Все факторы свертывания AT III инактивирует, образуя с ними эквимолярные комплексные соединения. Гепарин, соединяясь с AT III, резко ускоряет это взаимодействие и фиксирует антикоагулянт на поверхности эндотелиальных клеток, чем повышается тромборезистентность интимы [Glimelius В. et al., 1978; Engelberg, 1980].
га^Макроглобулин является слабым ингббитором тромбина, действие которого становится ощутимым лишь при депрессии AT III. На долю этого антикоагулянта приходится, по разным авторам, от 4 до 21% антитромбиновой активности дефибринированной плазмы [Mussumecci et al., 1977;
Vogel et al., 1979]. Несколько больше роль а^макроглобулина в связывании плазмина, но и в этом случае его действие становится ощутимым после удаления быстродействующего антиплазмина [Mullertz, 1979]. В отличие от AT III, он из всех активированных факторов свертывания взаимодействует только с тромбином [Starkey, 1979; Abildgaard, 1979]. Наследственный дефицит га^макроглобулина не сопровождается ни скольконибудь заметной тромбогенностью, ни существенными сдвигами в свертывающей системе крови (см. раздел Тромбофилические состояния), что говорит о его весьма ограниченнмм значении в регуляции гемостатического потенциала крови.
Более выражено ингибирующее действие на тромбин и другие активированные факторы свертывания (IXa, XIa и XIIa) а,антитрипсина и ингибитора 1 компонента комплемента [Bosodi, Bradshaw, 1977; Abildgaard,11979]. Однако и при их дефиците не наблюдается значительных нарушений гемостаза, что, очевидно, связано с одинаково выраженным ослаблением инактивации как свертывания крови, так и фибринолиза, вследствие чего сохраняется динамическое равновесие между этими системами.
Не определено пока физиологическое значение липидного ингибитора тромбиногенеза (фосфатилсерина), выделенного и изученного А. Ш. Бышевским, О. А. Терсе новым (1981), а также недавно идентифицированного той же группой исследователей низкомолекулярного белкового ингибитора самосборки фибрина, обнаруживаемого б плазме, сосудистой стенке и в меньших количествах в других тканях [Бышевский А. Ш., Чирятьев Е. А., 1980, 1982]. Возможно, эти ингибиторы, особенно последний, играют важную роль в образовании растворимых фибринмономерных комплексов и ликвидации последствии внутрисосудистой активации свертывания крови.
ннтикоагулянты, образующиеся в процессе свертывания крови и фибринолиза. Многие прокоагулянты и их метаболиты в процессе свертывания крови и фибринолиза приобретают антикоагулянтные свойства. Так, давно установлено, что фибрин адсорбирует и инактивирует образующийся при свертывании тромбин, вследствие чего фибрин обозначается как антитромбин I [Seegers, 1945]. Эта инактивация настолько велика, что в сыворотке, как известно, остаются ничтожно малые количества тромбина. Имеются указания, тто фибринопептиды, отщепляемые от фибриногена тромбином, также обладают антикоагулянтным действием fTriantaphylopoulos, Miurhead, 1968].
Самоторможение наблюдается и на других этапах свертывания. Так, тромбин действует ферментативно на протромбин, отщепляя от него ингибитор фактора Ха [Marciniak et al., 1967]; фактор Va после участия в свертывании начинает тормозить превращение протромбина в тромбин [Hemker, Kahn, 1972], а фактор XIa после взаимодействия с фактором XII начинает тормозить его дальнейшую активацию [Haanen et al., 1967].
Мощные антикоагулянты, обладающие антитромбиновым и антиполимеразным действием, образуются в процессе фибринолиза [Андреенко Г. В., 1970, 1974; Niewiarowski, Kowalski, 1958; Alkjersig, 1967].
Все эти данные свидетельствуют о том, что в свертывающей системе крови на всех этапах каскада действуют силы самоограничения процесса, одни и те же факторы могут выступать вначале как коагулянты, а затем как антикоагулянты.
Вполне понятно, чтоффизиологическая регуляция всех этих процессов в организме еще более сложна, динамична и совершенна. Вместе с еем общая закономерность и в этом случае остается прежней: активация свертывания кроии неизбежно вызывает последующую активацию противосвертывающих механизмов. Между разными физиологическими школами идет лишь дискуссия о том, когда и как включаются эти механизмы.