Биосинтез порфиринов и гема
Пути биосинтеза гема удалось выяснить благодаря работам Shemin (1946—1953), Granick (1949—1968) и др. Показано, что для синтеза одной молекулы гема необходимо 8 молекул аминокислоты глицина. Янтарная кислота является основным компонентом, вступающим в соединение с глицином (см. рис. 166). Вначале янтарная кислота связывается с коферментом А. В этой реакции участвуют липоевая кислота и производное витамина В, — тиаминпирофосфат. Образуется сукцинилкофермент А, который связываттся с глицином. Для осуществления этой связи в качестве кофермента необходим пиридоксальфог фат — производное витамина В,,. В результате реакции образуется ааминоркетоади пиновая кислота. Как все ркетоновые кислоты, ааминоркетоадипиновая кислота — соединение очень нестойкое. Отщепление от нее группы СО^ ведет к образованию 6аминолевулиновой кислоты (АЛК).
Из двух молекул 6аминолевулиновой кислоты образуется порфооилиноген (ПБГ). Образование ПБГ из двух молекул АЛК. катализируется дегидратазой АЛК; активный центр этого фермента содержит сульфгидрильные группы.
Из четырех молекул ПБГ образуется уропорфириноген. В процессе образования уропорфириногена из ПБГ участвуют два фермента (уропорфирингенсинтетаза и уропорфириногенШкосинтетаза). Из уропорфириногена образуется копропорфириноген. В этом синтззе участвует декарбоксилаза уропорфириногена. Следует отметить, что этот фермент может использовать для синтеза лишь восстановленную форму — уропорфириноген и не может использовать окилленную форму — уропорфирин.
Образование протопорфириногена из копропорфириногена осуществляется ферментом декарбоксилазой копропорфиногена. Дальнейший механизм образования протопорфирина из протопорфириногена неясен. Протопорфириноген не связывает металлов. Протопорфирин легко соединяется с железом, в меньшей степени — с кобальтом, никелем.
Goldberg с соавт. (1956) показали, что образование гема в организме происходит благодаря действию фермента, названного в дальнейшем гемсинтетазой, или феррохелатазой. Активный центр этого фермента, так же как и фермента дегидратазы 6аминолевулиновой кислоты, содержит сульфгидрильные группы.
Биосинтез порфиринов в организме осуществляется во всех клетках. Наибольшее количество порфиринов синтезируется в эритрокариоцитах костного мозга. Основная часть синтезированных там порфиринов идет дляообразования гемоглобина,
Значительное количество порфиринов синтезируется в печени, они необходимы для образования каталазы, пероксидазы, цитохромов. В мышцах идет синтез гема, необходимого для образования миоглобина.
При определении порфиринов в моче и кале следует помнить, что они попадают туда из различных источников. У здоровых людей порфирины мочи и кала — это промежуточные продукты, образовавшиеся в ходе синтеза гема и оставшиеся неиспользованными. При патологических состояниях повышение содержания порфиринов может быть обусловлено гиперпродукцией этих веществ, недостаточной активностью ферментов, участвующих в их утилизации, и нарушением выведения порфиринов из организма.
АЛК и ПБГ попадают в мочу главнымообразом из эритрокариоцитов костного мозга и из печени. Главным источником порфиринов мочи в норме является печень, небольшая часть порфиринов попадает в мочу из эритрокариоцитов костного мозга. Копропорфириноген — это основная форма нормального мочевого порфирина, однако он быстро окисляется в копропорфирии. В норме большая часть копропорфирина мочи относится к III изомерной форме. В моче здоровых людей содержится также небольшое количество уропорфирина.
Кал содержит порфирин как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Порфирины эндогенного происхождения (протопорфирин, копропор
Кофермент А — кофермент ацетилирования — активная (простетическая) группа ряда ферментов, осуществляющих процессы конденсации кислотных остатков — ацилов. При помощи этого кофермента происходит биологический синтез ряда веществ. Соединяясь с уксусной, янтарной и другими кислотами, кофермент А (КоА) переводит их в активную форму (ацетилкофермент А, сукцинилкофермент А), способную вступать в другие соединения. фирин) проникает в кал с желчью. Порфирины экзогенного происхождения (мезопорфирин и дейтропорфирин) — продукты жизнедеятельности некоторых микроорганизмов кишечника. Микроорганизмы могут производить порфирины из гемсодержащих частей пищи во время гниения, а также синтезировать порфирины из простых веществ.
Уропорфирин, копропорфирин и протопорфирин можно определить в эритроцитах. Основной свободный порфирин эритроцитов — протопорфирин. Кроме того, в эритроцитах содержится малое количество свободного копропорфирина и уропорфирина.
Многочисленные экспериметтальные и клинические данные позволяют сделать вывод, что свободные порфирины эритроцитов — не результат физиологического или патологического распада молекулы гемоглобина и эритроцитов, а остатки порфиринов, образованных для биосинтеза гема, но не использованных.
Эритроциты здоровых людей содержат ферменты, способные синтезировать порфирины из АЛК. Однако способность синтезировать АЛК или порфирины из глицина и янтарной кислоты и гем из протопорфирина и железа зрелые эритроциты утрачивают.
Биосинтез гема контролируется по принципу обратной связи: накопление продукта, образующегося в ходе реакции, служит сигналом для торможения или полного прекращения реакции. В работах Granick показано, что скорость синтеза гема зависит от реакции образования АЛК. Можно предположить, что гем подавляет образование синтетазы АЛК.
Путь распада гемоглобина отличается от пути его биосинтеза. Увеличение содержания в организме уропорфирина, копропорфирина, протопорфирина, АЛК, порфобилиногена никогда не бывает следствием распада гемоглобина; во всех случаях накопление этих веществ является следствием либо их повышенного производства, либо недостаточного использования.