Обмен железа
Железо — один из основных по значннию элементов организма. По данным Jacobs, Worwood (1974), в организме взрослого человека массой 70 кг имеется 4,5 г железа.
Piii. .S.i. y.ii,i|KiiJ(>vki.ypa ретикулоцита. На поверхности широкая и выбухающая складка и несколько небольших гглублений. Ув. 10 000.
Почти все железо входит в состав различных белков. Из них наиболее важен гемоглобин, функция которого — перенос кислорода от легких к тканям. Гемоглобин состоит из небелковой части, гема, и белковой части, глобина. В молекуле гема железо связано с протопорфирином. Гем входит не только в состав гемоглобина, он содержится в миоглобине, цитохромах, входит в состав каталазы, лактопероксидазы. Основной белок, содержащий железо и не имеющий гемовой группы, ферритин, он содержит железо запасов. Железо входит и в состав производного ферритина — гемосидерина. Не содержит группы гема белок т р а н сф е р р и н, переносящий железо. Железо в негемовой форме есть в ряде ферментов (аконитаза, ксантиноксидаза, НАДНдеггдрогеназа). Основное количество железа в организме (57,6%) входит в состав гемоглобина содержится в эритроцитах.
Значительное количество железа есть в мышцах (27,6%). Большая часть этого железа входит в состав ферритина (68,1% железа мышц), остальная часть включена в миоглобин (21,9%). В печени откладывается 7,8% железа организма. Железо печени в основном входит в состав ферритина и гемосидерина.
Трансферрин — белок плазмы крови, относящийся к рглобулинам. Он имеет молекулярную массу около 80 000, состоит из одной полипептидной цепи, имеющей 2 активных участка, каждый из которых может связать по одному атому железа в трехвалентной форме. Трансферрин — это гликопротеин, содержащий 6% углеводов;
одна молекула трансферрина содержит 4 группы сиаловых кислот.
Основной синтез трансферрина у. людей происходит в печени [Prunier et al„ 1964). Было показнно, что за сутки производится 12—24 мг трансферрина на 1 кг массы, т. е. 5—9% всего количества этого белка.
Всасывание железа. В настоящее время известно, что содержание железа в организме зависит в основном от всасывания его. Выделение железа из организма — процесс, недостаточно регулируемый. Существует сложный механизм, препятствующий всасыванию избыточного количества железа.
Место всасывания. Хотя теоретически весь кишечник, включая толстую кишку, способен всасывать железо, основное количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в начальной части тощей кишки. По данным Wheby (1970), чем больше дефицит железа, тем дальше в тощую кишку распространяется зона его всасывания.
Механизм всасывания железа. Существует ряд гипотез, объясняющих механиз регуляции всасывания железа, однако ни одну из них нельзя считать удовлетворительной. Процесс всасывания железа у человека включает в себя проникновение железа в слизистую оболочку из просвета кишки, проникновение железа из слизистой оболочки в плазму, заполнение запасов железа в слизистой оболочке и влияние этих запасов на всасыванее. Железо проникает в слизистую оболочку из просвета кишки всегда быстрее, чем поступает из слизистой оболочки в плазму. Хотя обе величины зависят от потребностей организма в железе, проникновение железа в слизистую оболочку кишки меньше зависит от содержания железа в организме, чем проникновение железа из слизистой оболочки в плазму.
При повышенной потребности организма в железе скорость его поступления в плззму из слизистой оболочки приближается к скорости проникновения в слизистую оболочку кишки. Железо при этом в кишке практически не откладывается. Прохождение железа через слизистую оболочку занимает несколько часов; в этот период кишка рефрактерна к дальнейшему всасыванию железа. Через некоторое время железо вновь всасывается с такой же интенсивностью.
При уменьшении потребности организма в железе замедляется его проникновение в кишку, еще больше уменьшается поступление железа из слизистой оболочки в плазму. Большая часть железа, которое не всасывается, откладывается в кишке в виде ферритина.
Всасывание железа, входящего в состав гема, происходит значительно более интенсивно, чем всасывание неорганического пищевого железа. В слизистой оболочке кишки имеется фермент гемоксигеназа, необходимый для распада молекулы гема на билирубин,оокись углерода и ионизированное железо [Conrad et al., 1967; Raffin et a)., 1974].
При нормальном содержании железа в организме значительная его часть проходит через слизистую оболочку кишки в ток крови, а определенная часть задерживается в стенке кишки. При сидеропении в слизистой оболочке задерживается значительно меньшая часть, основная часть железа оказывается в плазме. При избытке железа в организме основная часть жеееза, проникшего в слизистую оболочку, в ней и задерживается. В дальнейшем эпителлиальная клетка, наполненная железом, продвигается от основания к концу ворсинки, затем слущивается и выводится с калом вместе с невсосавшимся железом.
Этот физиологический механизм всасывания действует при обычных содержащихся в нормальной пище, концентрациях железа в просвете кишки. Если концентрация железа превышает в десятки и сотни раз физиологическую, то всасывание ионного двухвалентного железа во много раз возрастает. Это следует учитывать при лечении больных солями двухвалентного железа. Трехвалентное железо практически почти не всасывается ни в физиологическхх концентрациях, ни в избыточных.
Всасывание пищевого железа строго лимитировано: за сутки всасывается не более 2—2,5 мг.
Всасывание железа из пищевых продуктов. Железо содержится во многих продуктах как растительного, так и животного происхождения. Высока концентрация железа в мясе, печени, почках, много железа содержат бобы сои, петрушка, горох, шпинат, сушеные абрикосы, чернослив, изюм. Значительное количество железа содержится в иисе, хлебе, яблоках.
Однако имеет значение не количество железа в продукте, а его всасывание из данного продукта. Из продуктов растительного происхождения железо всасывается очень ограниченно, в значительно большей степени из большинства животных продуктов. Так, из риса, шпината всасывается не более 1% железа, из кукурузы, фасоли—3%, из бобов сои—7%, из фруктов — не более 3%. Много железа всасывается из говядины и особенно из телятины. Так, по данным Martinez Torres, Layrisse (1970), из телятины может всосаться до 22% железа, из рыбы — около 11%. Из яиц всасывается не более 3% железа.
Железо, входящее в состав белков, содержащих гем, всасывается значительно лучше, чем из ферритина и гемосидерина, и железо из печени всасывается значительно меньше, чем из мяса. Кстати, поэтому хуже всасывается железо из рыбы, так как в ней железо присутствует в оснонном в виде гемосидерина и ферритина, а в телятине до 90% железа содержится в виде гема.
На всасывание железа влияет ряд факторов. Некоторым из этих факторов многие годы придавалось большее значение, чем они заслуживают, некоторым — меньшее. Так, очень мног работ было посвящено влиянию желудочной секреции на всасывании железа.
Частота сочетания железодефицитной анемии с ахилией еще в начале века дала основание предполагать, что железо всасывается лишь при нормальной желудочной секреции и ахилия является одним из основных факторов, приводящих к развитию железодефицитнойаанемии. Однако исследования, выполненные за последние годы, показали, что нормальная желудочная секреция влияет на всасывание некоторых форм железа, однако это не главный фактор в регуляции всасывания железа. Jacobs с соавт. (1964) показали, что хлористоводородная кислота влияет лишь на всасывание трехаалентного железа. По данным С. И. Рябова, Е. С. Рысса (1976), всасывание радиоактивного железа в двухвалентной форме, прибавленного к хлебу, не зависело от желудочной секреции. Желудочная секреция не влияет на всасывание железа, входящего в состав гема [Heinrich, 1975].
М. И. Гуревич (1977) показал, что в норме всасывание гемоглобинового железа у здоровых женщин в среднем составляет 16,9 ± 1,6%, у мужчин 13,6±1%. При железодефицитной анемии всасыаание железа резко повышено и не различается у лиц с нормальной и пониженной секрецией. Нормальным оказалось всасывание железа у лиц, перенесших резекцию жеуудка. У лиц с атрофическим гастритом без анемии всасывание гемоглобинового железа не отличалось от всасывания железа у здоровых лиц. По Heinrich (1975), ахилия даже несколько помогает всасыванию гемоглобиновгго железа, так как кислая реакция среды способствует полимеризации гема, входящего в состав гемоглобина, и его осажденюю. По данным Heinrich (1975), при низкой желудочной секреции несколькоснижено поступление железа из свинины, однако предварительная обработка мяса пепсином и хлористоводородной кислотой усилввает всасывание железа. Следовательно, низкая секреция влияет не на всасывание железа, а на переваривание пищи.
В целом следует отметить, что железо из большинства пищевых продуктов всасывается при ахилии вполне удовлетворительно, и сама по себе ахилия практически не приводит к дефициту железа. При железодефиците и ахилии всасывание железа может быть несколько меньшим, чем у лиц с нормальной желудочной секрецией, поэтому при повышенных потребностях в железе декомпенсация при ахилии может наступить несколько раньше, чем при нормальной желудочной секреции. Всасывание лекарственных препаратов двухвалентнооо железа практически не зависит от желудочной секреции [Heinrich, 1979].
Показано, что оксалаты, фитаты, фосфаты входят в комплекс с железом и снижают его всасывание, а ряд веществ усиливают всасывание железа. К ним относятся аскорбиновая, янтарная, пировиногаадная кислоты, фруктоза, сорбит. Всасывание железа усиливается под влиянием алкоголя [Charlton et al., 1964].
Гипоксяя, снижение запасов железа в организме, активизация эритропоэза усиливают всасывание железа. Влияют на всасывание железа насыщение трансферрина, концентрация железа плазмы, скорость оборота железа, уровень эритропоэтина. Ни один из перечисленных факторов не удалось выделить как главный, через который осуществляется гуморальное влияние на слизистую оболочку кишки.
Транспортировка железа. После всасывания железо связывается с трансферрином, который переносит железо к эритрокариоцитам костного мозга. Кроме того, трансферрин переносит железо от клеток, где хранятся его запасы, к эритрокариоцитам, а также от фагоцитирующих макрофагов, где железо распадается, к клеткам костного мозга и к местам, где сохраняются запасы железа (рис. 54). Одна молекула трансферрина присоединяет 2 атома железа.
На мембране эритрокариоцита и мембране ретикулоцитов имеются специфические участки для обратимого присоединения трансферрина. Связывание железа с трансферрином и его освобождение — это активные процессы, которые могут подавляться ингибиторами ферментов.
Установлено, что к поверхности ретикулоцита могут присоединятьс 25 000—50 000 молекул трансферрина, нагруженных железом. Меченный по железу трансферрин легко присоединяется к ретикулоцитам, но не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам.
Железо эритрокариоцитов. После того как трансферрин разгружает железо на поверхности эритрокариоцитов, оно проникает внутрь клетки. Трансферрин в большинстве случаев возвращается в плазму, но некоторые его молекулы проникают внутрь эритрокариоцита и связываются с молекулой носителя — белка молекулярной массы 20 000. Bates, Workman (1974) описали белок сидерохилин, который связывает железо в клетке и передает его для синтеза гемоглобина и ферритина.
Железо, возможно, в комплексе с трансферрином или сидерохилином, проникает в митохондрии, где происходит синтез гема из протопорфирина и железа. Судьба проникшего в клетку трансферрина неизвестна. Образование ферритина происходит в эритрокариоците из апоферритина, синтезируемого в клетке, и железа, проникшего в клетку.
Наиболее вероятно, что синтез ферритина в эритрокариоците нужен для удаления из клетки избыточного железа, не вошедшего в гемоглобин. Этот ферритин собирается в лизосомах, а затем удаляется из клетки как в костном мозге, так и в циркуляции после удаления из клетки ядра. В удалении гранул железа из циркулирующей клетки участвует, по-видимому, селезенка, так как в эритроцитах людей после спленэктомии (по поводу травмы) обнаруживаются гранулы железа а в норме выявить их в зрелых эритроцитах не удается.
Железо запасов. Основным белком, используемым для сохранения избытка железа в организме, является ферритин. Ферритин — это водорастворимый комплекс гидроокиси трехвалентного железа и белка — апоферритина; гидроокись железа соединена с остатком фосфорной кислоты. Молекула ферритина напоминает по форме грецкий орех; скорлупа ореха — это белок апоферритин, а внутри находятся в различном количестве атомы железа, почти вплотную прилегающие один к другому. Ферритин может вместить до 4500 атомов железа, практически одна молекула содержит кколо 3000 атомов. Молекулярная масса ферритина зависит от числа атомов железа, а этот показатель может колебаться. В среднем молекулярная масса ферритина близка к 460 000. Ферритин в норме имеется в плазме и практически почти во всех клетках организма, но больше всего — в печени и мышцах.
Гемосидерин — белок, содержащий железо, обнаруживаемый в фагоцитирующих макрофагах и их производных, в макрофагах костного мозга и селезенки, в купферовских клетках печени. Гемосидерин — это частично денатурированный и частично депротеинизированный ферритин; иммунологически Гемосидерин полностью идентичен ферритину [Wohler, 1964]. Молекула ферритина содержит 20% железа, а в гемосидерине железа больше — 25—30%. В отличие от ферритина, гемосидерин нерастворим в воде.
Как гемосидерин, так и ферритин используются в качестве белков запаса, однако скорость мобилизации гемосидерина значительно более медленная, чем ферритина. Hershko и соавт. (1973) показали, что железо запасов может быть как в паренхиматозных клетках, так и в фагоцитирующих макрофагах. В норме основную часть железа, связанного с трансферрином, организм использует для эритропоэза. Фагоцитирующие макрофаги, получившие железо при разрушении в них эритроцитов, в основном передают это железо трансферрину, который вновь его использует для эритропоэза. Паренхиматозные клетк тоже содержат железо, но в основном в запасах, и лишь малая часть его передается трансферрину и используется для эритропоэза. Паренхиматозные клетки в свою очередь получают железо из трансферрина.
В опытах на крысах установлено [Cook et al., 1972; Hershko et al., 1973], что в паренхиматозные клетки проникает железо из сыворотки, связанное с трансферрином и входящее в состав ферритина сыворотки, а также содержащееся в гемоглобине((связанном с гаптоглобином сыворотки) или геме (связанном с гемопексином). Железо из эритроцитов, подвергнутых нагреванию для ускорения их гибели, или из комплекса ферритина с антителами к ферритину, а также введенное животным коллоидное железо поступает в основном в фагоцитирующие макрофаги. Макрофаги получают железо главным образом из нежизнеспособных эритроцитов.
В отличие от железа макрофагов, железо, находящееся в паренхиматозных клетках, расходуется медленно. В опытах на крысах показано, что после введения меченого ферритина из паренхиматозных клеток расходуется за сутки 4,3% железа, тогда как из макрофагов за сутки расходуется до 70% [Hershko et al., 1974]. У здоровых людей за сутки из паренхиматозных клеток тратится 0,09 мг железа, а из макрофагов — 0,41 мг [Cook et al., 1970].
Аскорбиновая кислота увеличивает освобождение железа из макрофагов, но не влияет на его освобождение из паренхиматозных клеток.
Освобождение железа из паренхиматозных клеток увеличивается при кровотечениях и уменьшается при массивных геоотрансфузиях. При кровотечениях уменьшается захват эритроцитов макрофагами, и, следовательно, освобождение железа макрофагами в тако ситуации имеет меньшее значение.
Лабильный пул железа. Это понятие появилось при изучении кинетики железа [Greenberg, Wintrobe, 1944; Pollycove, Mortimer, 1961]. Железо покидает плазму и входит в интерстициальное пространство тканей. Там оно может связываться с клеточными мембранами. Часть этого железа возвращается в плазму, и этот процесс приводит к отклонению линии клиренса железа, что выявляется в 1й или во 2й день после введения радиоактивного железа. Изменение в наклоне линии зависит от количества так называемого лабильного пула. Рассчитано, что в норме лабильный пул содержит 80—90 мг железа. Остается неясным, существует ли одна или несколько фракций.
Тканевое железо — это б—8 мгжжелеза, входящего в состав цитохромов и других ферментов всех тканей организма.
Потери железа из организма. Раньше пытались оценить потери железа из организма химическими методами, однако они не годятся для этой цели, так как с калом теряется не только железо, проникшее туда с желчью или через эпителий кишки, но и железо пищи, которое не всосалось. Для изучения потери железа из организма используются аадиологические методы (см. главу Радионуклидные методы в гематологии). Green с соавт, (1968) установили, что за сутки мужчины теряют с калом около 0,4 мг железа; 0,55 мг железа выделяется желчью, 0,1 мг теряется со слущивающимся эпителием кишки. Потери железа эпителием кожи и с потом Green определяет в 0,2—0,3 мг; с мочой теряется около 0,1 мг железа.
Bothwell (1970) показал, что мужчины за сутк теряют около 1 мг железа. Потери железа у неменструирующих женщин соответствуют этим цифрам. Потери железа у менструирующих женщин намного превышают потери железа у мужчин. Они саагаются из потерь, свойственных мужчинам, и потерь, свойственных только женщинам — потери железа во время менструальных кровотечений, во время беременности, родов и лактации.
По данным различных исследований, потери железа у здоровых женщин колеблются от 2 до 79 мг за одну менструацию. Hallberg с соавт. при обследовании 476 здоровых женщин пришли к заключению, что в среднем они теряют за время менструации 30 мл крови, что соответствует 15 мг железа, однако у 11 % здоровых женщин количество теряемой крови превышает 80 мл (40 мг железа). Р. В. Сенчик, В. Г. Голубева (1970) оценивают среднюю потерю железа у женщин во время менструаций в 19,2 мг. По данным Ribo (1970), в период менструации женщины теряют 43,4 ± 2,3 мл крови, в среднем 30 мл (15 мг железа). Такую кровопотерю гинекологи считают нормальной. У рожавших женщин кровопотеря несколько больше, чем у нерожавших. Таким образом, при расчете потери железа на 1 день месяца следует учитывать, что при нормальных менструациях женщины теряют в день от 0,5 до 1,2 мг железа.
Во время беременности потеря железа составляет не менее 700—800 мг, а потребности в железе во время беременности большие, они составляют 800—1200 мг. Хотя определенная часть железа во время беременности сберегается отсутствием в этот период менструальных кровопотерь, потребности в железе остаются очень высокими. Увеличение массы циркулирующей крови в период беременности обусловливает расход железа для образования новых эритроцитов — на это расходуется около 500 мг железа, однако это железо из организма матери не теяяется. Теряется железо, которое мать передает ребенку (около 300 мг), железо, входящее в плаценту (около 200 мг), и железо, теряемое с кровью в родах и в послеродовом периоде (50 мг). За период лактации, по данным Hallberg, женщины теряют более 400 мг железа. Таким образом, во время беременности и лактации женщины теряют не менее 800 мг железа.