Наследственные дизэритропоэтические анемии
Наследственные дизэритропоэтические анемии — группа редких форм анемии с нарушением деления и внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, большим количеством двуядерных или многоядерных эритрокариоцитов в костном мозге, резким раздражением красного ростка костного мозга при сравнительно небольшом ретикулццитозе.
Heimpel, Wend в 1968 г. определили 3 типа наследственной дизэритропоэтической анемии: I тип, по их классификации, характеризуется мегалобластным костным мозгом, двуядерными красными клетками, межъядерными хроматиновыми мостиками между разделившимися клетками. При II и III типах дизэритропоэтчческой анемии мегалобластов в костном мозге нет. При II типе выявляются двуядерные и многоядерные эритрокариоциты, обнаруживается кариорексис; III тип сопровождается выраженным макроцитозом, гигантскими эритрокариоцитами, содержащими по 5—12 ядер. Наиболее часто встречается II тип. В настоящее время в литературе описано более 75 больных этой формой болезни.
Дизэритропоэтическая анемия I и II типа наследуется аутосомнорецессивно, III типа скорееаутосомнодоминантно. Описаноллишь несколько семей с этой формой болезни.
Патогенез дизэритропоэтической анемии пока не уточнен. Предполагается, что причиной нарушения деления ядер является какойто дефект механизма, лежащего в основе прекращения деления ядер в процессе гемоглобинизации нормоцитов.
Roodman с соавт. (1982) показали, что многоядерность эритрокариоцитов наблюдается не только в костном мозге больного, но и в культуральных условиях. Изменений в кариотипе не установлено, кроме полиплоидности в многоядерных клетках.
Клиническая картина. Больных обычно направляют в больницу с диагнозом хронический гепатит или наследственная гемолитическая анемия. Больные желтушны, однако выраженность желтухи меняется. Имеются изменения в скелете — высокое верхнее нёбо, башеныый череп, короткий мизинец.
У большинства больных увеличена селезенка, иногда значительно.
Картина крови. В описанных наблюдениях дизэритропоэтической анемии I типа гемоглобин составлял 80—120% г/л, у большинства больных анемией II типа уровень гемоглобина — 80—100 г/л, однако описаны больные со снижением гемоглобина до 50 г/л. При дизэритропоэтической анемии III типа содержание гемоглобина выше 90 г/л. Анемия, как правило, нормохромная. Содержание эритроцитов 2—3,5·Ю^/л. оодержание ретикулоцитов слегка повышено (до 2,5—3,5%) или около верхней границы нормы (1,2—1,8%). При дззэритропоэтической анемии I и III типа отмечаются макроцитоз, выраженный анизоцитоз, фрамментированные эритроциты. При болезни II типа чаще выявляются анизоцитоз, иногда умеренная гипохромия, базофильная пунктация эритроцитов. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов нормальное. Лейкоцитарная формула без отклонений от нормы.
В костном мозге имеется резкая гиперплазия эритроидного ростка. Соотношение лейко:эритро чаще ниже единицы. При всех 3 типах болезни у большинства больных эритробласты морфологически не отличаются от нормальных. Изменения начинаются в базофильных нормоцитах. Они различны при различных типах дизэритропоэтической анемии. При анемии I типа около 10% полихроматофильных и оксифильных нормоцитов содержат двойные ярра. Имеются многоядерные нормоциты. Часть ядер фрагментирована, имеются признаки кариорексиса. Характерны мостики из хроматина ядер между разделившимися нормоцитами. При анемии I типа эритрокариоциты морфологически сходны с мегалобластами. Выявляется много железа в макрофагах и нормоцитах, но его кольцевое расположение вокруг ядра нетипично для болезни. Дизэритропоэтическои анемии II типа не свойственны мегалобласты; 10—35% полихроматофильных и оксифильных нормоцитов содержат 2 ядра, а некоторые 3—7 ядер (рис. 164). Отдельные базофильные нормоциты также двуядерные. Двуядерных эритробластов не бывает. В оксифильных нормоцитах обнаруживаются кариорексис и дольчатое строение ядра; появляются клетки с ядрами, напоминающими трефовый туз или тутовую ягоду. Иногда при наследственной дизэритропоэтическои анемии II типа двуядерные эритрокариоциты составляют 2—3%, но при этом резко раздражен красный росток костного мозга, имеются дегенеративные формы эритрокариоцитов, содержание ретикулоцитов низкое.
Анемии III типа присущи гигантские эритрокариоциты, содержащие до 10—12 ядер.
При электронной микроскопии костного мозга [Lewis, Verwiighen, 19721 при I и II типа выявляются различные аномалии ядер от легкой вырезки до глубокой трещины. В некоторых клетках ядерная оболочка теряет свою основность и цитоплазма проникает в ядро между хроматиновыми массами. Дизэритропоэтическои анемии II типа свойственна двойная оболочка в клетке, а в норме нормоцит так же, как и другие клетки, имеет одинарную оболочку. В ряде случаев дополнительная оболочка образует своеобразные овальные включения на расстоянии 40— 60 нм от внутрннней поверхности оболочки.
При дизэритропоэтической анемии III типа электронномикроскопическое исследование не производилось.
Наиболее изучена дизэритропоэтическая анемия II типа. Crookston и соавт. (1969) обнаружили на поверхности эритроцитов больных дизэритропоэтической анемией II типа необычный антиген, против которого имеются антитела во многих сыворотках здоровых людей. Это можно объяснить изменениями в структуре белков мембраны [Жердева Л. В., Идельсон Л. И., 1977; Идельсон Л. И. и др., 1978; Boivin, Galand, 1974;
Gockerman et al., 1975; Anselstetter et al., 1977; Roodman et al., 1982].
В сыворотке некоторых здоровых людей содержатся естественные антитела типа гемолизинов, направленные против антигена, обнаруженного на поверхности эритроцитов у больных дизэритропоэтической анемией II типа. Эти эритроциты разрушаются, когда к ним прибавляют сыворотку, содержащую антитела и комплемент. Кислотносывороточный тест Хема положительный, как и при, болезни Маркиафавы—Микели, но при ней вее одногруппные свежие сыворотки доноров изза присутствия в них комплемента разрушают эритроциты, а эритроциты больных дизэритропоэтической анемией II типа разрушаются лишь теми сыворотками (около трети сывороток), которые, кроме комплемента, содержат антитела против эритроцитов больных дизэритропоэтической анемией. Дизэритропоэтическая анемия II типа нередко встречается в литературе под названием HEMPAS.
Кроме 3 описанных типов наследственной дизэритропоэтической анемии, Benjamin с соавт. (1974) выделили дизэритропоэтическую анемию IV типа, при котором так же, как и при II типе, обнаружены двуядерность. двойная мембрана у значительного количества нормоцитов, но не было изменений в антигенной структуре мембраны эритроцитов и была отрицательной проба Хема.
При дизэритропоэтических анемиях в организме есть избыток железа. Содержание железа повышается иногда до 60 мкмоль/л (300 мкг%.) У некоторых больных обнаруживается умеренный сидероз печени.
Радиоактивное железо, введенное больному, быстро покидает плаз^У (T/a менее 40 мин), однако его включение в эритроциты снижено (25—50%). Радиоактивное железо накапливается в костном мозге. Это говорит о так называемом неэффективном эритропоэзе, т. е. о выраженном костномозговом разрушении эритрокариоцитов, как и выраженное раздражение красного ростка костного мозга при небольшом повышении уровня ретикулоцитов.
Неэффективность эритропоэза различная. Так, по данным Samson с соавт. (1977), у изученного им больного эритропоэз (неэффективный) был увеличен в 45 раз, при этом продолжительность жизни периферических эритроцитов была нормальной. В случаях, описанных Bacosi с соавт. (1979), а также в наших наблюдениях отмечались некоторое укорочение продолжительности жизни эритроцитов и выраженный неэффективный эритропоэз.
Содержание билирубина повышено, главным образом за счет непрямого, а также в результате костномозгового разрушения нормоцитов. Об этом же свидетельствуют увеличение содержания окиси углерода в выдыхаемом воздухе, параллельное степени разрушения гемоглобина.
HEMPAS — первые буквы слов Hereditary Erythroblastic Multinuclearity with a Positive Acidified Serum Test — наследственная многоядерность эритробластов с положительным кислотносывороточным тестом.
Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с хроническим гепатитом или болезнью Жильбера. Выявления у больного увеличенной селезенки достаточно для исключения гипербилирубинемии типа Жильбера. Нормальнее функциональное состояние печени при гипербилирубинемии за счет непрямого билирубина при увеличенной селезенке и нормальном уровне ретикулоцитов требует стернальной пункции. При просмотре пунктата костного мозга выявляются признаки дизэритропоэтической анемии — резкая гиперплазия эритрокариоцитов, множество двуядерных и многоядерных клеток.
Нередко больным ставят диагноз микросфероцитарной или несфероцитарной гемолитической анемии. Диагностике помогает обнаружение неэффективного эритропоэза. Для гемолитических анемий характерен определенный параллелизм увеличения эритрокариоцитов костного мозга и ретикулоцитов периферической крови, а для дизэритропоэтической анемии свойствен неэффективный эритропоэз. В диагнозе помогает разобраться морфологическое исследование костного мозга.
Иногда возникают трудности в дифференциальной диагностике дизэритропоэтической анемии с талассемией, так как при обоих заболеваниях имеются признаки неэффективного эритропоэза. Талассемию сопровождают гипохромия эритроцитов, низкий цветовой показатель, чего нет при дизэритропоэтической анемии. Помогают исследование костного мозга, электрофорез гемоглобина.
Дизэритропоэтическую анемию II типа нужно подтверждать положительной пробой Хема, однако следует использовать 5—8 донорских сывороток, так как лишь /з их содержит антитела к антигену эритроцитов больных..
Лечение не требуется при легком течении болезни. При выраженной анемии, значительном увеличении селезенки показана спленэктомия, дающая неполный, но несомненный эффект. При повышении уровня билирубина можно назначать небольшие дозы фенобарбитала, например, в виде препарата корвалол по 15—20 капель на ночь для уменьшения желтухи.