Конституциональная апластическая анемия (анемия фанкони)
Болезнь описал Fankoni в 1927 г. у 3 детей в одной семье. С того времени описано много семейных случаев. Наследование болезни аутосомнорецессивное, она проявляется у гомозигот. Анемия иногда обнаруживается с рождения, но чаще после 5 лет. DaneshbodSkibba с соавт. (1980) обнаружили, что при культивировании костного мозга у лиц из группы риска по анемии Фанкони до развития заболевания резко снижается количество клетокпредшественниц, образующих эритроидные колонии. Скорее всего при анемии Фанкони имеется дефект в стволовых клетках. Было показано, что ни сыворотка больных анемией Фанкони, ни их лимфоциты не влияют на эффективность колониеобразования при культивировании костного мозга доноров [Saunders, Preedman, 1978]. Был установлен дефект в системе репарации ДНК в фибробластах больных анемией Фанкони [Poon et al., 197,4; Sasaki, 1975]. Возможно, что с этим связано легкое повреждение хромосом при этой болезни под влиянием ультрафиолетового облучения, малых доз цитостатических препаратов. Morley с соавт. (1978), Appelbaum, Pefer (1981) предполагают, что эта повреждаемость и мутабельность ДНК приводят как к развитию аплазии, так и к легкому возникновению у этих больных острого лейкоза.
Клиническая картина. Анемия Фанкони редко. проявляется при рождении. Первые ее признаки наблюдаются чаще в возрасте 4— 10 лет. Болезнь несколько чаще поражает мальчиков. Анемия обычно проявляется постепенно. Иногда первыми симптомами бывают кровотечения и кровоподтеки, петехиальные высыпания. Одновременно с этим развивается повышенная склонность к инфекциям. Печень и селезенка обычно не увеличены. В большинстве случаев размеры лимфатических узлов нормальные, но иногда вследствие инфекции обнаруживается лимфаденопатия.
Имеются другие аномалии, сопутствующие анемии. Willoughby (1981) приводит свободную таблицу нарушений при анемии Фанкони. Наиболее часто это ненормальная пигментация, низкорослость, маленькая голова, уродства скелета (отсутствие или укорочение большого пальца рук, редукция центров оссификации в запястье, аплазия или гипоплазия лучевой кости, врожденный вывих бедра, шейное ребро, косолапость). Кроме этого, определяются ряд неврологических расстройств (косоглазие, микрофтальм, птоз, нистагм, глухота, умственная отсталость), поражения половых органов (гипогенитализм, крипторхизм, гипоспадия, транспозиция полового члена и мошонки), почечные уродства (аплазия почек, удвоение лоханки или мочеточника, подковообразная почка, поликистоз почек), врожденные пороки сердца.
У детей, страдающих анемией Фанкони, повышена склонность к заболеванию острым лейкозом. Так, среди 66 детей, страдающих анемией Фанкони, 5 человек заболели острым лейкозом [Willoughby, 1981].
Изменения крови напоминают наблюдаемые при идиопатической форме апластической анемии, но часто меньше выражены, особенно это касается тромбоцитарного ростка. Однако при анемии Фанкони может быть заметная тромбоцитопения, типично значительное увеличение фетального гемоглобина. У половины детей с анемией Фанкони обнаруживается в моче повышенное содержание аминокислот, особенно пролина. Есть изменения хромосом: обмен хроматидами, поломки хроматидов и эндоредупликаций. Число хромосом остается нормальным. Эти хромосомные изменения наблюдаются не только в миелоидных, лимфоидных клетках и в фибробластах.
ЛЕЧЕНИЕ
В случае подозрения на связь апластической анемии с индивидуальной непереносимостью лекарства необходима срочная отмена лекарства. Лечение идиопатической апластической анемии во многом зависит от ее тяжести. При тяжелой апластической анемии клеточность костного мозга ниже 35%, а также имеются по крайней мере 2 из 3 признаков: тромбоцитов меньше 20·10°/л, нейтрофилов меньше 0,5·Ю9 /л w ретикулоцитов после коррекции меньше 1% [Camitta et al., 1975]. Коррекцию ретикулоцитов производят по формуле
Мы считаем апластическую анемию прогностически особенно тяжелой тогда, когда при низкой клеточности костного мозга имеются 3 неблагоприятных признака: содержание тромбоцитов меньше 10·Ю^/л. нейтрофилов меньше 0,2·Ю^/л и ретикулоцитов после коррекции меньше 0,5%. При выраженной анемии с заместительной целью применяют трансфузии эритроцитной массы. При трансфузионных реакциях необходим индивидуальный подбор по непрямой пробе Кумбса. Для профилактики гемотрансфузионных осложнений тщательно отмывают эритроциты, используют размороженные эритроциты, также тщательно отмытые (А. Е. Киселев). При выраженном геморрагическом синдроме показано использование концентрата тромбоцитов, полученных от одного донора (В. М. Городецкий). Если выраженного геморрагического синдрома нет, то лучше не переливать тромбоциты, так как возможна аллоиммунизация, в дальнейшем влияющая на эффективность переливания тромбоцитов во время спленэктомии.
Применявшееся раньше при апластических анемиях лечение витаминами группы В никакого эффекта не дает. Любая внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать гематому, легко инфицирующуюся.
Глюкокортикостероидные гормоны нужно попробовать у всех больных апластической анемией, так как в части случаев их применение приносит некоторую пользу. По данным Н. С. Турбиной, преднизолон эффективен почти у половины больных, но его дозы должны быть достаточно велики (60—100 мг/сут). При неэффективности в течение 6—8 дней преднизолон сравнительно быстро отменяют. Однако если преднизолон оказывает определенное десствие на кровоточивость, не повышая при этом уровня тромбоцитов, нейтрофилов и эритроцитов, то его следует применять в небольшой дозе вплоть до спленэктомии.
До настоящего времени не решен вопрос о показаниях к спленэктомии. Эту операцию производили Estren, Dameshek в 1947 г. В старых работах результаты спленэктомии в основном считались неудачными [Edwadds, 1955]. В дальнейшем появились сообщения об улучшении у некоторых больных апластической анемией после спленэктомии [HeaCon et al., 1957;
Kawakita, 1955]. Значительный материал по спленэктомии представили Ф. Э. Файнштейн с соавт. (1976), Д. М. Гроздов с соавт. (1981). Ф. Э. Файнштейн считает, что спленэктомию целесообразно производить при относительно благоприятных показателях крови и отсутствии кровоточивости.
По данным П. Ф.ДДемидюка, А. Ф. Романовой (1982), из 96 больных, перенесших спленэктомию по поводу апластической анемии, 7 человек умерли непосредственно после операции. У 56 больных наблюдалась ремиссия, но авторы не указывают тяжести их состояния. По данным И. В. Кошеля с соавт. (1980), наблюдавших 61 больного (в том числе 29 с прогностически неблагоприятными показателями) после спленэктомии, у 28 была получена ремиссия (у 10 из 29).
По нашим данным [Идельсон Л. И. и др., 1984], спленэктомия нначительно улучшает состояние ряда больных тяжелой апластической анемией. Из 120 больных, перенесших спленэктомию,996 по критериям Camitta имели неблагоприятный прогноз. Из них в настоящее время живы 60 больных.
Н. А. Федоровская (1983) считает важным прогностическим признаком повышени уровня нейтрофилов в 1—2й день после операции.
Эффект спленэктомии связан не с повышенной секвестрацией клеток, а с какимто другим дейстиием, пока недостаточно ясным,ввозможно, с тем, что селезенка — основной лимфоидный орган. Внней вырабатываются антитела, содержатся лимфоциты, участвующие в клеточных цитотоксических реакциях.
Показания к спленэктомии в настоящее время определяются эмпирически, они различны в разных учреждениях. В своих обзорах о лечении апластических анемий Shahidi (1979), GordonSmith (1983) вообще не упоминают среди методов лечения спленэктомию. Многие авторы полагают, что спленэктомия показана тогда, когда не большой кровоточивости или по международным критериям апластическая анемия не считается тяжелой. Мы считаем спленэктомию показанной во всех случаях без высокой температуры и признаков сепсиса. Доза преднизолона в день операции должна быть значительно увеличена (в 2—3 раза) по сравнению с исходной. Для профилактики кровоточивости необходимо ввести концентрат тромбоцитов, желательно 3—4 дозы, полученные от одного донора.
Эффект спленэктомииннаступает не сразу, однако кровоточивость в большинстве случаев уменьшается. Повышение показателей начинается через 2—5 мес после операции. Если в послеоперационном периоде появляется кровоточивость, то целесообразно продолжить введение тромбоцитов.
После спленэктомии показаноллечение анаболическими гормонами. Можно использовать неробол по 20 мг/сут или более эффективный анаполон (оксиметанол) по 200 мг/сут в течение 5—6 мес.
Для лечения апластиееской анемии после безуспешных спленэктомии и лечнния анаболическими стероидами используется антилимфоцитарный глобулин [Bacigalupo et al., 1979; Speck et al., 1981]. Мы вводили кроличий и козий антилимфоцитарный глобулинппроизводства Ленинградского института гематологии и переливания крови, полученный В. Н. Шабалиным. Его вводят внутривенно по 120—160 мг 10—15 раз. Во избежание сывороточной болезни повторно можно вводить лишь антилимфоцттарный глобулин, полученный от другого животного.
Спленэктомия с последующим лечением антилимфоцитарным глобулином оказалась эффективной не только при идиопатической форме аплазии, но и при аплазии, возникшей после острого вирусного еепатита.
Иногда проводится лечение иммунодепрессантными препаратами (циклофосфан, метотрексат). При введении этих препаратов имеется опасность усиления кровоточивости, появления воспалительных очагов, хотя лечение циклофосфаном, особенно после спленэктомии, у ряда больных оказывается эффективным.
Одним из основных методов лечения тяжелой апластической анемии остается трансплантация костного мозга от доноров, подобранных по системе HLA и MLC [Thomas et al., 1974; Storb et al., 1976; GordonSmith, 1982]. Наиболее благоприятны трансплантации от однояйцевых близнецов. В этих случаях иногда удаетяя трансплантация без предварительной иммунодепрессии, обязательной перед трансплантацией костного мозга. Костный мозг обычно берут у братьев или сестер больного. Для профилактики отторжения используют циклофосфан в большой дозе (50 мг/кг в день) в течение 3 дней, антилимфоцитарный глобулин. Эффективность трансплантации тем выше, чем меньше было трансфузий.
Одним из тяжелых осложнений трансплантации является вторичная болезнь трансплантат против хозяина в виде поражения кожи, печени, желудочнокишечного тракта. Для профилактики отторжения и вторичной болезни используют иммунодепрессант циклоспорин А. По данным Gluckman с соавт., из 159 больных, получивших трансплантацию костного мозга, у 45 (28%) было отторжение костного мозга и они умерли, у 37 больных (23%) смерть наступила отввторичной болезни. Выжили в течение 2 лет 53 больных (41%). Из 28 больных, лечившихся циклоспорином А, по данным GordonSmith (1982), через 2 года были живы 22 (79%). В настоящее время основная трудность состоит в подборе донора, особенно при малом числе детей в семьях. Thomas, GordonSmith видят перспективы трансплантации в получении моноклональных антител, направленных против Тлймфоцитов донора для профилактики вторичной болезни.
Прогноз. При помощи транспаантации костного мозга удается помочь более чем половине больных тяжелой апластической анемией. Следует отметить, что в работах по трансплантации сообщают о выживаемости, а не о ремиссиях. Спленэктомия с последующим лечением анаболическими гормонами, антилимфоцитарным глобулином приводит к ремиссии почти половину больных тяжелой анемией. Большое количество жира в костном мозге не говорит о необратимости процесса. Иногда и у таких больных наступают полная ремиссия и полная репарация костномозгового кроветворения. Прогноз лучше при увеличении содержания ретикулоцитов, нормальном соотношении между фракциями в костном мозге, хотя бы небольшом количеств мегакариоцитов, и некотором эффекте от преднизолона. В этих случаях помогает уже одна Спленэктомия.
Одним из исходов апластической анемии является гемолитическая анемия с внутрисосудистым гемолизом, напоминающая болезнь Маркиафавы—Микели. У нескольких таких больных нам удалось обнаружить гемолизины. Мы полагаем, что появяяются антителагемолизины к периферическим эритроцитам, а не происходит соматическая мутация, свойственная болезни Маркиафавы—Микели.
У части больных апластически синдром становится началом острого лейкоза. Иногда признаки гемобластоза выявляются лишь через несколько лет от начала болезни.