Аутоиммунные гемолитические анемии
Под аутоиммунной гемолитической анемией понимают такую форму иммунной гемолитической анемии, при которой антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена. В этих случаях иммунная система воспринимает собственный антигенкак чужой и нырабатывает против него антитела.
Аутоиммунные гемолитические анемии подразделяются в зависимости от того, что становится объектом уничтожения—эритроциты периферической крови или эритрокариоциты костного мозга. В первом случае мы говорим об аутоиммунной гемолитической анемии с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови, во втором — об аутоиммунных гемолитических анемиях с антителами против антигена эритрокариоцитов.
Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной направленности антител разделяются на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами мы понимаем такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне какихлибо других заболеваний, котоыым свойственно осложняться аутоиммунными цитопениями. К этим болезням относятся ряд гемобластозов (особенно лимфопролиферативных заболеваний, таких, как хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь, лимфосаркома), системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит, ревматоидный полиартрит, хронический активный гепатит, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. Аутоиммунные гемолитические анемии без явной причины следует относить к идиопатическим формам болезни. Аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций и принимающие в отличие от гетероиммунных хроническое течение, возникающие в период беременности или поёле родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы не вызывают болезнь, а провоцируют ее клинические проявления.
Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритроцитов периферической крови деляг на 4 вида на основании серологической характеристики антител: аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами; аутоиммунные гемолитические анемии с,.тепловыми гемолизинами; аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами; аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами.
По данным Pirofsky (1969), на 80000 населения наблюдается один случай аутоиммунной гемолитической анемии. Чаще всего выявляются гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Эта форма встречается у людей любого возраста. Гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами наблюдаются преимущественно у пожилых. Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными гемолизинами — наиболее редкая форма; она встречается в основном у маленьких детей. При симптоматических формах болезни возраст больных может быть разным. Системная красная волчанка чаще встречается у молодых люден, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь — у пожилых. Женщины чаще болеют аутоиммунной гемолитической анемией.
Вопросы этиологии. Не останавливаясь подробно на многочисленных гипотезах возникновения аутоиммунных гемолитических анемий, отметим как наиболее вероятную основу патологического процесса большинства форм аутоиммунной гемолитической анемии срыв иммунологической толерантности (ареактивности) к собственному антигену.
Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунологического ответа организма. Это специфическая иммунологическая неотвечаемость [Петров Р. В., 1982). Согласно современным представлениям, толерантность (ареактивность) к собственным антигенам создается в эмбриональном периоде. Контакт с какимлибо антигеном в эмбриональном периоде приводит к тому, что животное становится толерантным к данному антигену. На этом основана способность организма отличать свое от чужого.
В начале создания учения о толерантности Burnet (1969) предполагал, что клетки при контакте с антигеном элиминируются и в дальнейшем отсутствует клон клеток, способных распознать данный антиген.
В настоящее время представления о толерантности изменились. Этому способствовал ряд открытий, касающихся роли Т и Влимфоцитов в выработке антител. Было установлено, что антитела вырабатываются Влимфоцитами и их производными, а Тлимфоциты осуществляют функцию помощников, без которых невозможен ответ Вклеток на антиген [Miller, Mitcheson, 1969; Gershon, 1974]. Тлимфоциты способны стимулировать ответ Влимфоцитов, реагируя на общие детерминанты у ряда близких по структуре антигенов. В 1974 г. в лаборатории Miller было доказано участие в индукции иммунологической толерантности другой группы Тлимфоцитов—Тсупрессоров, блокирующих включение Влимфоцитов в процесс антителообразования. При дефиците Тсупрессоров Влимфоциты могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные неизмененные антигены; так начинается аутоиммунный процесс.
Ряд авторов [Dresser, Mitcheson, 1968; Chiller et al., 1971] показали, что получить иммунологическую толерантность у животного можно малыми или большими дозами белкового или полисахаридного вещества, вызывающего толерантность (толерогена). Толерантность, полученная после введения малхх доз вещества, связана с активацией Тсупрессоров, а вызванная введением больших доз антигена, скорее всего, с элиминацией Влимфоцитов. Влимфоциты новорожденных животных очень быстро инактивируются после взаимодействия высокой дозы антигена с иммуноглобулиновыми рецепторами этих лимфоцитов. После формирования шапочки (см. с. 000) рецепторы Влимфоцитов эмбрионов и новорожденных животных в отличие от Влимфоцитов взрослых особей не способны регенерировать. Можно предположить, что этот механизм получения толерантности распространяется не только на чужие антигены, которые вводятся животному для получения толерантности, но и на собственные (Allison, 1971]. Толерантность, полученную от контакта с большими дозами вещества, практически не удается сорвать. Не встречаются аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против групповых антигенов системы А ВО, так как концентрация этих антигенов велика и, повидимому, эти антигены в эмбриональном периоде ингибировали функцию Влимфоцитов, ответственных за выработку антител против этих антигенов.
По всей вероятности, возможен срыв иммунологической толерантности лишь тогда, когда она связана с воздействием малых доз толерогена. Pirofsky в 1969 г. предположил, что первым этапом аутоиммунной гемолитической анемии является изменение антигена под влиянием лекарства, вируса, бактерий. Если эти изменения значительные, то могут вырабатываться антитела, но этот процесс не имеет отношения к аутоагрессии. Незначительные изменения в структуре антигена могут привести к ррыву толерантности к собственным неизмененным антигенам. Вероятно, в некоторых случаях бактериальный антиген имеет сходство с детерминантами антигеновээритроцитов.
Zmijewsky (1971) показал, что иммунизация шимпанзе человеческими эритроцитами приводит к выработке у обезьян антител против собственных эритроцитов. А. В. Максимов (1983), Playfair, MarschallClarke (1973), Сох, Keast (1973) получили сходные данные при иммунизации мышей крысиными эритроцитами. Предварительная тимэктомия у мышей, по данным Playfair, MarschallClarke (1973), препятствовала образованию антител к собственным эритроцитам. По всей вероятности, это связано с тем, что Тлимфоциты реагируют на общие детерминанты антигенов эритроцитов крыс и мышей и активируют Влимфоциты, способные образовывать антитела против собственных тканей. Возможно, что для такой активации необходимо снижение функции Тсупрессоров.
Снижение функции Тсупрессоров было показано при системной красной волчанке [Abdou et al., 1976; Bresnihan Jasin, 1977), при ювенильном ревматоидном полиартрите [Strelkauskas et al., 1978]. Kirtland с соавт. (1980) изучали механизм возникновения иммунной гемолитической анемии у лиц, принимающих препараты группы метилдопы для лечения гипертонической болезни. Известно, что у 15% лиц, принимающих допегит, появляется положительная прямая проба Кумбса и у 1% — клинические признаки иммунного гемолиза. Раньше предполагали гаптеновую природу гемолиза. Однако в дальнейшем было показано, что под воздействием препаратов метилдопы образуются антитела к собственным антигенам эритроцитов. Kirtland с соавт. (1980) показали, что метилдопа in vitro блокирует активность супрессорной функции Тлимфоцитов здоровых людей, кроме того, оказалась сниженной супрессорная активность лимфоцитов лиц, принимающих метилдопу. Прием допегита приводит к срыву толерантности не только по отношению к эритроцитам. У лиц, принимающихметилдопу, появляются антитела против тромбоцитов, лейкоагглютинины [Мапоhiiharajah et al., 1971), антитела против гепатоцитов [Brouillard, Barren, 1973]. Kirtland с соавт. (1980) показали, что под влиянием метилдопы в лимфоцитах возрастает концентрация циклчческой АМФ. Высокая концентрация циклической АМФ может привести к блокаде супрессорной функции лимфоцитов [Ten et al., 1976].
Неясно, что может приводить к нарушению супрессорной функции лимфоцитов при идиопатической форме аутоиммунной гемолитической анемии. Возможно, нарушение в какойто мере обусловлено генетическим дефектом функции Тсупрессоров. Этот дефект выявлен у мышей некоторых линий, в частности NZB. У этих животных очень высока частота различных аутоиммунных заболеваний. Несомненно, имеется определенная генетическая предрасположенность к иммунным заболеваниям у людей. Так, лишь у небольшого процента лиц, получавших допегит, появляются антиэритроцитные антитела. В пользу генетической предрасположенности к воздействию метилдопы говорит факт, .выявленный Kirtland с соавт (1980). У 62% лиц, получавших допегит и имевших положительную прямую пробу Кумбса, на лимфоцитах выявлялся антиген HLAB7. Этот антиген встретился лишь у 18% лиц контрольной группы.
В настоящее время имеются данные об обнаружении антилимфоцитарных антител у больных с различными аутоиммунными заболеваниями. Так, Sakane с соавт. (1979) показали, что при системной красной волчанке удается обнаружить антилимфоцитарные антитела, селективно направленные против функции супрессоров. По данным Е. А. Зотикова, А. П. Шпаковой, А. А. Керимова (1983), у 55% здоровых людей выявляются аутолимфоцитотоксины, температурный оптимум которых находится в пределах от 4 до 22° С. Цитотоксическая активность, по данным авторов, невысокая и составляет около 35% мертвых клеток. Эта активность была значительно больше при аутоиммунной гемолитической анемии. Пока не получено достаточно убедительных данных о патогенетической роли этих антител при аутоиммуноагрессии; кроме того, сразу же возникает вопрос о причинах выработки таких антител при аутоиммунных заболеваних.
В настоящее время получено много данных об участии в узнавании антигена взаимодействия между идиопатическими антителами и антителами к этим антителам (антииммуноглобулинами). Согласно теории идиопатической сети, сформулированной в 1974 г. Jerne, после взаимодействия антигена с макрофагом включаются Влимфоциты и Тлимфоцитыпомощники. Это ведет к образованию клона клеток, продуцирующих идиопатические антитела против данного антипена. Тсупрессоры включаются в ответ на выработку антител. На их поверхности имеются рецепторы, реагирующие на идиопатическое антитело. В результате этого включаются соответствующие Влимфоциты и Тлимфоцитыпомощники, ответственные за выработку антител к антителам (антииммуноглобулинов). Антиидиопатические антитела включают Тпомощники, необходимые для выработки первичных антител. Эти взаимодействия в норме поддерживают систему в равновесии. Предполагается, что в основе срыва иммунологической толерантности лежит нарушение взаимодействия между выработкой идиотипических и антиидиотипических антител.
Не исключено, что механизм срыва иммунологической толерантности различен при разных формах аутоиммунной гемолитической анемии. Вероятно, срыв иммунологической толерантности в связи с попаданием в организме похожего антигена имеет отношение к аутоиммунным гемолитическим анемиям с тепловыми антителами, где выявляются поликлональные антитела. Возможно, что при холодовых формах аутоиммунной гемолитической анемии, где чаще обнаруживаются моноклональные антитела, механизм срыва иммунологической толерантности другой, может быть, это соматическая мутация. Нередко холодовые формы аутоиммунной гемолитической анемии возникают на фоне хронического лимфолейкоза или лимфосаркомы.
Патогенез. Различие в клинической картине между различными формами аутоиммунной гемолитической анемии определяется, с одной стороны, характером антител, с другой — антигеном, против которого направлены эти антитела. От антигена зависит гибель эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различна специфичность, т. е. антигенная направленность, при различных формах аутоиммунных гемолитических анемий с периферическим разрушением эритроцитов (см. с.106).
Полнее холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов как in vivo, так и in vitro при понижении температуры. На холоде происходит склеивание эритроцитов в участках тела с наиболее низкой температурой, в капиллярах пальцев рук и ног. Возникает синдром Рейно.
Неполные тепловые агглютинины в отличие от полных фиксируются на эритроцитах, не вызывая их агглютинации. Они нарушают активность клеточных ферментов, изменяют проницаемость мембраны эритроцитов для ионов натрия. Однако самое основное: к Fcфрагменту антител, связавшихся с антигеном эритроцитов, в селезенке и реже в печени фиксируются макрофаги, которые отщепляют от клеток часть мембраны. Эритроциты уменьшаются в размерах, появляются микросфероцитозы. Часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами. Определенное участие в их гибели может принимать и комплемент, лизирующий эритроциты внутри сосудистого русла. Роль комплемента в уничтожении эритроцитов особенно велика при гемолизиновых формах гемолитических анемий, связанных с наличием как тепловых, так и двухфазных гемолизинов. При этих формах основное место занимает внутрисосудистый гемолиз, хотя, по всей вероятности, определенное значение и при них имеет повышенный фагоцитоз эритроцитов в селезенке и печени.
Аутоиммунные гемолитические анемии против антигенов эритроцитов периферической крови