Талассемии
Талассемии — это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной из цепей глобина. У больных наблюдается выраженная или незначительная гипохромная анемия, а содержание железа сыворотки нормальное или повышенное.
Впервые талассемия была описана в 1925 г. американскими педиатрами Cooley, Lee. Они наблюдали 5 детей из семей итальянцевэмигрантов. У детей обнаруживались признаки тяжелой гипохромной анемии, значительное увеличение селезенки и печени, костные изменения, повышение осмотической резистентности эритроцитов. После опубликования сообщения появилась работа итальянских авторов Rietti, Micheli, Greppi (1925), описавших сходную, но значительно более легкую форму болезни, при которой больные доживали до зрелого возраста, имели детей.
Термин талассемия предложен в 1936 г. Болезнь Кули стали называть большой талассемией (talassemia major), рассматривая ее как гомозиготную форму наследственной патологии, а болезнь, описанную Rietti с соавт., — малой талассемией, под которой подразумевалась гегерозиготная форма. Впервые мысль о том, что талассемия является следствием нарушения синтеза цепей глобина, высказали независимо несколько ученых [Pauling, 1958; Ingrem, Stratton, 1959). Талассемия, при которой нарушается синтез Рцепи глобина, называется Рталассемией; при аталассемии нарушается синтез ацепи. Описаны также случаи у, 6, р, 6талассемии с нарушением синтеза соответствующих цепей глобина. Чаще встречается Р талассемия.
Патогенез. При талассемии одна из цепей глобина синтезируется в малом количестве или совсем не синтезируется. В норме синтез цепей глобина сбалансирован. Количество а и не ацепей ( Р, V или 6 )·одинаково, и свободных цепей глобина в норме не бывает. Нарушенный синтез одной из них приводит к нарушению баланса; цепь которая производится в изыыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах. С этим связана большая часть клинических проявлений талассемии.
Множество работ по механизму нарушения синтеза цепей глобина приведены в обзорах С. А. Лимборской (1983), Оркина, Натана [Orkin, Nathan, 1983]. При ciталассемии в большинстве случаев происходит делеция структурных генов, отвечающих за синтез ацепи, она кодируется не одной, а у большинства людей двумя парами генов, расположенных в хромосоме 11. Отсутствие ацепи у плода приводит к развитию водянки и внутриутробной смерти. Делеция в одном из 4 генов, кодирующих ацепь, вызывает легкий дефицит ацепи; делеция в 2 генах — более выраженный дефицит, но клинические проявления болезни во многом зависят от того, какие 2 гена не функционируют — в одной хромосоме или в разных. Неодинаково значение 2 пар генов, ответственных за синтез ацепи: одна пара главная. другая второстепенная. Клиническая картина зависит и от того, в каких 2 из 4 генов произошла мутация. Если отсутствуют 3 гена, то у больных имеется гемоглобинопатия Н. Гемоглобин Н состоит из 4 рцепей. Он. очень нестоек, агрегирует, и при этом развивается выраженная гемолитическая анемия.
Значительно более сложен патогенез (3талассемий. Синтез (3цепи нарушается при ряде различных заболеваний: [3талассемии, роталассемии, наследственном персистировании фетального гемоглобина, гемоглобинопатии Lepore. Однако при этих заболеваниях нарушения неодинаковы. Ген, кодирующий синтез (3цепи, располагается в хромосоме 16. В этой же хромосоме рядом с ним располагаются гены, ответственные за синтез Vи ицепей. При рталассемии, т.е. тогда, когда у гомозигот (3цепь вообще не производится, не удалось обнаружить делеции гена. При талассемии имеются признаки нестабильности РНК, причины которой изучаются. Предполагают, что основной причиной части случаев (Зталассемии является нарушение сплайсинга. Под сплайсингом понимают изменения, которым подвергается мРНК по пути от ядра, где она синтезируется, в цитоплазму. Первичные транскрипты мРНК устроены так, что участки, кодирующие белок, чередуются с участками, его не кодирующими. Эти некодирующие участки в норме вырезаются из молекулы РНК, а кодирующие части молекулы соединяются друг с другом. Нарушение сплайсинга может приводить > нарушению стабильности мРНК.
Делеция гена, ответственного за синтез (3цепи, выявлена и при других формах патологии. Это (36талассемия. Делеция гена (3 и 6цепей обнаружена при наследственном персистировании фетального гемоглобина. Это своеобразное заболевание с очень легкой анемией или без нее, когда содержание фетального гемоглобина сильно увеличено (до 95—98%). В отличие от гомозиготной (Зталассемии, при которой иногда обнаруживается такое же высокое содержание фетального гемоглобина, при наследственном персистирввании фетального гемоглобина нет дисбаланса в синтезе цепей. Синтез VЦепи при гомозиготной Рталассемии значительно меньший, чем а цепи, тогда как при наследственном персистировании фетального гемоглобина синтез "уцепи приблизительно такой же, как и ацепи. Гемоглобинопатия Lepore — следствие делеции в генах, ответственных за синтез |3 и уцепей, а затем—образования слитых р и угенов, у которых Nконцевая часть является продукцией 6гена, а Сконцевая р гена.
В патогенезе клинических проявлений талассемий основное значение придается избыточному количеству цепи глобина. Так, при |3талассемий в связи с нарушением синтеза рцепи оказывается много свободных и цепей. Если эти избыточные цепи не входят в состав фетального гемоглобина и гемоглобина Ад, то они нестабильны в растворе, агрегируют и выпадают в осадок. Методом электронной микроскопии избыточные ицепи обнаруживаются как в ядре, так и в цитоплазме эритрокариоцитов, а также в цитоплазме ретикулоцитов [Polliack, Rachmilewitz, 1973]. Избыточный синтез ацепи является главной причиной неэффективного эритропоэза при рталассемии. Эритрокариоциты гибнут в костном мозге, а это нарушает соотношение между резко раздраженным красным ростком костного мозга и небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Гибель эритрокариоцитов костного мозга и в меньшей степени ретикулоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке приводит при гомозиготной форме болезни к выраженному малокровию. При этом в селезенке и в печени бывают очаги красного кроветворения. Избыточное кроветворение в костях приводит к их деформации, выраженная гипоксия — к нарушению развития ребенка. Есть корреляция между глубиной анемии и избытком ацепи при Рталассемии [Bank, 1977]. Работами Gabuzda с соавт. (1963), Braverman, Bank (1968) установлено, что при более высоком содержании фетального гемоглобина клетки разрушаются меньше. Это связано с тем, что избыточные ацепи находятся не в свободном, а в связанном с у цепями состоянии в виде гемоглобина Р. У некоторых больных гомозиготной талассемией нет тяжелых признаков болезни. Анемия у них не столь глубока, они могут жить без постоянных гемотрансфузий, и клинически болезнь определяют не как thalassemia major, а как thalassemia intermedia (см. с. 79). По мнению Bank (1978), у этих лиц имеется повышенная способность к разрушению избыточных цепей глобина, а это приводит к меньшему разрушению эритрокариоцитов. Однако имеются больные более тяжелой гетерозиготной (5талассемией. У этих больных нередко обнаруживаются включения выпавших в осадок избыточных ацепей. Предполагают, что тяжесть гетерозиготной талассемии у этих больных обусловлена недостаточной способностью клеток освобождаться от избытонных ацепей. Обычно при гетерозиготной талассемии имеется компенсаторно повышенный протеолиз избыточных ацепей.
При аталассемии в случае отсутствия синтеза ацепи и в связи с этим гемоглобинов A, As и F развивается водянка плода, которая приводит его к гибели. Избыток рцепей при талассемии способен образовывать гемоглобин, состоящий из 4 р. цепей, — гемоглобин Н. Клетки, содержащие гемоглобин Н, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой. Анемия при гемоглобинопатии Н обусловлена как гемолизом периферических эритроцитов, так и нарушением синтез глобина.
Геногеография талассемии. Так как гомозиготная талассемия приводит к смерти в раннем детском возрасте, популяционное исследование распространения талассемии может опираться лишь на выявление гетерозиготных носителей патологии.
Наиболее широко распространена (3талассемия, особенно в странах Средиземноморья, среди народов ЮгоВосточной Азии, Африки, островов Тихого океана, Сардинии, Сицилии, Греции, Арабских стран, Таиланда, Китая. В различных районхх Италии от 7 до 30% населения страдают талассемией. Значительное число больных талассемией выявлено среди испанцев, португальцев [Lehmann и Huntsman, 1974]. В Советском Союзе первое сообщение о талассемии сделала в 1956 г. К В. Степанова. В дальнейшем появились работы о значительном распрост). нении талассемии в Азербайджане [Эфендиев Ф. А., Ахундова А. М., I960], Грузии [Местиашвили И. Г., 1966], в Средней Азии среди таджиков [Гарькавцева Р. Ф., 1965] и бухарских евреев [Бриллиант М. Д. и др., 1966]. По данным А.А.Воронова (1966), в низменных районах. Азербайджана гетерозиготная рталассемия встречается у 7—10% населения. Случаи гетерозиготной р талассемии зарегистрированы среди русских, украинцев, евреев, армян, узбеков, жителей Дагестана, Туркмении [Идельсон Л. И. и др., 1966; Алексеев Г. А., Токарев Ю. Н., 1969; Идельсон Л. И., Дидковский Н. А., 1970;
Бахрамов С. М. и др., 1976; Хасаев А. Ш., 1981; Воронов А. А., Лапутин Д. Л., 1982].
аТалассемия обнаруживается среди жителей Нигерии, у американских негров, в Италии, Греции, Таиланде. Гемоглобинопатия Н, одна из форм аталассемии, выявлена среди итальянцев, индусов, китайцев. В Советском Союзе спорадические случаи гемоглобинопатии Н или других вариантов аталассемии выявлены у русских и евреев [Идельсон Л. И. и др., 1970, 1972, 1977], азербайджанцев [Назарли А. Г., 1970], жителей Дагестана [Кулагин М. Н. и др., 1978].
Гомозиготная рталассемия. При гомозиготной рталассемии, которая описана в 1925 г., клинические проявления отмечаются к концу первого или, реже, второго года жизни ребенка. В первые месяцы жизни обнаруживается лишь умеренная анемия, и далеко не всегда ясно, унаследовал ребенок болезнь от одного или обоих родителей.
Гомозиготная рталассемия сопровождается значительным увеличением селезенки, желтушностью и сероватым оттенком кожи и слизистых оболочек, выраженной бледностью. Резкая гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к нарушениям скелета (почти квадратный череп, уплощенная переносица, выступающие скулы, сужение глазных щелей). Рентгенологически обнаруживаются утолщение губчатого слоя костей свода черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей. Дети физически развиваются плохо, у них снижена сопротивляемость различным инфекциям, нарушается половое развитие.
Содержание гемоглобина снижается до 30—50 г/л. Обнаруживается выраженная гипохромия эритроцитов; цветовой показатель 0,5 и ниже. Содержание ретикулоцитов повышено, однако раздражение красного ростка намного выраженное, чем обычно соответствующий этому раздражению ретикулоцитоз (неэффективный эритропоэз). Так, нередко при соотношении лейко : эритро 0,1—0,2:1,0 содержание ретикулоцитов повышается до 2,5—4%. Содержание железа сыворотки чаще всего повышено, но может не выходить за верхнюю границу нормы. В костном мозге содержание сидеробластов увеличено. Морфологически эритроциты гипохромные, резко выражен анизоцитоз, часто выявляются значительная мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация (рис. 148). Осмотическая резистентность эритроцитов обычно повышена.
Для гомозиготной рталассемии характерно повышение уровня билирубина за счет непрямого. Исследование с ^Сг выявляет укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Десфераловыи тест позволяет обнаружить увеличение запасов железа. Избыточное отложение железа приводит к циррозу печени, сахарному диабету, кардиосклерозу и обусловливает недоразвитие вторичных половых признаков.
По содержанию гемоглобина А при гомозиготной рталассемии выделяю! р° и р^талассемию. В случаях р°талассемии гемоглобин А вообще не образуется, а при рталассемии имеется лишь резкое снижение синтеза рцепи.
Выделяют тяжелую гомозиготную талассемию, при которой больные умирают на первом году жизни, среднетяжелую, при которой дети доживают до 5—8 лет, и более мягкую форму, позволяющую больным стать взрослыми. Это так называемая промежуточная форма талассемии (thalassemia intermedia), она не всегда бывает у гомозиготных носителей Рталассемии. Так, по данным Г. М. Абдуллаева, Ю. Н. Токарева, Д. Г. Газиева (1983), из 29 больных промежуточной талассемией гомозиготная форма наблюдалась у 13 человек. Остальные больные были двойными гетерозиготами по гену р и рйталассемии, по разным генам рталассемии.
Диагноз гомозиготной рталассемии легко подтвердить исследованием содержания фетального гемоглобина в эритроцитах. При гомозиготной талассемии в большинстве случаев оно увеличено до 20—90%, содержание гемоглобина А^ чаще увеличено, однако при сочетании рталассемии с 6 талассемией нарушен синтез не только р, но и 6цепи, входящей в состав гемоглобина А^, в результате чего содержание гемоглобина А^ может быть нормальным или даже резко пониженным.
Гетерозиготная рталассемия — результат наследования болезни лишь от одного из родителей, иногда бессимптомного, но чаще с нерезкими клиническими проявлениями, реже — с выраженной клинической симптоматикой. Жалобы больных гетерозиготной талассемией сводятся к повышенной утомляемости, слабости, снижению работоспособности, особенно если больной занимается физическим трудом. Иногда больной несколько бледен, возможна легкая иктеричность кожи и склер.
Увеличение селенки — частый симптом гетерозиготной рталассемии, но значительным оно бывает редко — по нашим данным, лишь у 6%. По данным Н. А. Дидковского (1972), она увеличена лишь у половины больных гетерозиготной рталассемией. Иногда увеличена печень.
Гематологические показатели при гетерозиготной талассемии очень различны. Содержание гемоглобина может быть нормальным или близким к норме. Так называемая thalassemia minima сопровождается показателями гемоглобина 110—120 г/л, чаще он снижен до 90—100 г/л (thalassemia minor), редко до 70 г/л. Анемия, как правило, гипохромная. Снижение цветового показателя может быть значительным — 0,5—0,6, чаще 0,7— 0,8. Кроме гипохромии эритроцитов, часто выявляют анизоиитоз и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов (рис. 149). Этот признак не строго обязателен и непатогномичен. Мишеневидность эритроцитов нередко обнаруживается при железодефицитной анемии, свинцовой интоксикации, у лиц, перенесших спленэктомию.
Для талассемии типичны базофильно пунктированные эритроциты.
Содержание ретикулоцитов при гетерозиготной талассемии обычно повышается до 2—5%, обнаруживается значительное раздражение красного ростка костного мозга, намного превышающее то, которого следовало бы ожидать при данном уровне ретикулоцитов. Нередко красный росток в 2—3 раза превышает белый. Уменьшено количество зрелых эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин. Содержание гранул железа в костном
мозге увеличено или, реже, нормаль ное, но сравнительно редко удается обнаружить сидеробласты с гранулами железа, кольцом окружающими ядро.
Содержание железа сыворотки у больных гетерозиготной талассемией нормальное, реже повышенное. Запасы жеееза, определенные по десфера ловому тесту, оказываются повышенными.
При гетерозиготной fi талассемии повышается осмотическая резистент ность. Нередко 100% гемолиз при та лассемии наступает лишь в дистилли рованной воде. Иногда определяют осмотическую резистентность в раст воре поваренной соли низкой концент рации как отборочный тест при попу . ляционном исследовании. Следует лишь помнить о неспецифичности этого теста. Он бывает положительным и при других гипохромных анемиях. Почти у 3/^ больных гетерозиготной 1^талассемиеи обнаруживается повы шение уровня непрямого билирубина, чаще незначительное (24—31 мкмоль/л за счет непрямого).
Диагноз гетерозиготной рталассемии ставится на основании повышения содержания фракции гемоглобулина А^. Для количественного определения гемоглобина Ag используют электрофорез на ацетатцеллюлозе (рис. 150, см. на цвет. вкл.). Содержание гемоглобина Ag при гетерозиготной рталассемии увеличивается до 4,2—8,9% общего количества гемоглобина. Приблизительно у половины больных обнаруживается увеличение содержания фетального гемоглобина до 2,5—7%.
Важным диагностическим признаком является подобное заболевание у членов семьи больного.
Талассемия. Синтез itцепи глобина в отличие от синтеза рцепи контролируется двумя парами, по всей вероятности, неодинаковых по значению генов, поэтому возможно много различных вариантов аталассемии. При полном отсутствии ацепи, гомозиготном нарушении функции всех 4 генов, у плода не синтезируется фетальный гемоглобин, развивается водянка, а затем наступает смерть. При нарушении функции 1 или 2 генов бывает анемия, чаще нетяжелая. Клинические проявления италассемии с поражением 2 генов, вероятно, зависят от того, какие гены поражены, и почти полностью повторяют тетерозиготную рталассемию. Нередко обнаруживается увеличение селезенки, реже — печени. Определяются умеренная гипохромная анемия с мишеневидными эритроцитами и эритроцитами с базофильной пунктацией, небольшое повышение уровня ретикулоцитов и резкое раздражение красного ростка костного мозга, небольшая гипербилирубинемия и повышение железа сыворотки, повышение осмотической резистентности эритроцитов. Обычно кровные родственники больного имеют такую же анемию.
Однако в отличие от рталассемии при схталассемии не увеличивается количество фетального гемоглобина и гемоглобина А^. Это связано с тем, что фетальный гемоглобин и гемоглобин Ад, так же как и гемоглобин А, содержат ацепь, и соотношения между фракциями при аталассемии не меняются, а Талассемию можно предполагать тогда, когда клиническая картина напоминает рталассемию, но нет увеличения содержания гемоглобина аз и F.
аТалассемию можно диагностировать в этих случаях лишь при изучении биосинтеза цепей глобина in vitro [Идельсон Л. И., Дидковский Н. А., 1972; Лимборская С. А. и др., 1978]. Способность ретикулоцитов периферической крови синтезировать гемоглобин доказали Borsook с соавт. (1962):
в норме инкубация ретикллоцитов в культуральной среде, содержащей все аминокислоты, в том числе одну меченую, ведет к образованию in vitro цепей глобина, и метка включается в равном количестве как в а, так и в рцепь. При рталассемии нарушено включение метки в рцепь. Коэффициент а/р превышает единицу. Для диагностики рталассемии редко приходится прибегать к этому методу, но он незаменим в диагностике аталассемии. При аталассемии уменьшается включение метки в ацепь, коэффициент а/р меньше единицы.
аТалассемию иногда можно диагностировать у новорожденных: при исследовании крови электрофоретически обнаруживается гемоглобин Bart, лишенный ацепи. Этот гемоглобин состоит из 4 "^цепей.
Гемоглобинопатия Н — один из вариантов аталассемии. Она сравнительно нетяжелая, проявляется значительным увеличением селезенки и печени, небольшой желтухой за счет увеличения непрямого билирубина, анемией различной выраженности, но чаще содержание гемоглобина не ниже 70—80 г/л. Отмечаются выраженная гипохромия эритроцитов, их мишеневидность, базофильная пунктация. Так же как и при других формах талассемии, при гемоглобинопатии Н обнаруживаются признаки неэффективного эритропоэза — резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом повышении уровня ретикулоцитов. Гемоглобинопатия Н отличается от других форм талассемии множественными мелкими включениями во всех эритроцитах (рис. 151). Эти включения выявляются в клетках после инкубации с крезиловым ярким голубым. Они обусловлены выпадением в осадок под влиянием краскиокислителя нестабильного гемоглобина Н, состоящего из 4 рцепей. Этот гемоглобин выпадает в осадок при 55°С в течение часа в растворе гемолизата, а также в среде, содержащей изопропиловыйспирт.
Гемоглобинопатию Н описали в 1955 г. Rigas с соавт. Они наблюдали 2 больных с гемолитической анемией, у которых при электрофорезе гемоглобина в щелочном буфере была обнаруеена дополнительная фракция, движущаяся впереди гемоглобина А (рис. 152, см. на цвет. вкл.). В кислой среде этот гемоглобин движется к катоду, а гемоглобин А — к аноду (рис. 153, см. на цвет. вкл.).
Мы наблюдали ряд семей, больных аталассемией, некоторые их родственники страдали гемоглобинопатией Н. Первую такую больную мы наблюдали с Н. А. Дидковским в 1970 г.
рбТалассемия сопровождается нарушением синтеза как р, так и 6цепи глобина. Клинически гетерозиготная рбталассемия не отличается от гетерозиготной рталассемии. Обычно при гетерозиготной рталассемии увеличено клличество гемоглобина Ag. Однако гемоглобин Ад содержит 6цепь и, следовательно, при сочетании р и 6талассемии нет наиболее характерного лабораторного признака (3талассемии—увеличения содержания гемоглобина Аа. Нередко при этом обнаруживается увеличение гемоглобина F при нормальном или пониженном количестве гемоглобина Ад (так называемая HbFталассемия). Случаи 6талассёмий описаны Zuelzer с соавт. (1961). Fessas, Stomatoyannopoulos (1962), Polosa, Mott (1963).
Диагностика гомозиготной Fталассемии трудностей не представляет. Значительно более сложна диагностика гетерозиготной талассемии, особенно если не увеличено содержание фетального гемоглобина. В этих случаях диагноз можно поставить лишь при изучении биосинтеза цепей глобина in vitro.
Гемоглобинопатия Lepore — это формы талассемии, при которых синтез ацепи глобина нормальный, а синтез второй цепи нарушен. Вместо нормальной рцепи синтезируется своеобразная цепь, состоящая из фрагментов как |3, так и 6цепи; 5 разных гемоглобинопатии группы Lepore отличаются друг от друга участками р и 6цепей. Клиническая картина гомозиготной формы гемоглобинопатии Lepore неотличима от гомозиготной рталассемии. При этом обнаруживается около 70—80% фетального гемоглобина и около 20% гемоглобина Lepore. Гетерозиготную форму гемоглобинопатии Lepore по клиническим и гематологическим признакам невозможно отличить от гетерозиготной талассемии. Содержание гемоглобина колеб/ лется в пределах от 90 до 100 г/л, нередко увеличена селезенка. У гетерозигот содержание гемоглобина Lepore составляет 7—8%, при этом снижается содержание гемоглобина Ад и повышается содежжание фетального гемоглобина. Электрофорез гемоглобина на бумаге или ацетатцеллюлозе при использовании обычного вероналмединалового буфера не может выявить гемоглобина Lepore. Он выявляется лишь при использовании трисбуфера. Еще лучше отделяются от гемоглобина А гемоглобины группы Lepore при электрофорезе на крахмале. Гемоглобинопатии Lepore встречаются очень редко и не имеют большого клинического значения. Эта форма болезни интересна с теоретических позиций, так как изучение различных форм гемоглобинопатий Lepore помогает разобраться в соотношениях между генами, ответственными за синтез (3 и66цепей.
Наследственное персистирование фетального гемоглобина — значительное повышение его синтеза без клинических и гематологических нарушений. Такое состояние впервые описали Edington, Lehmann в 1955 г. У большинства гомозиготных носителей данной патологии немного снижено содержание гемоглобина (105—110 г/л) при нормальном уровне эритроцитов и небольшом снижении цветового показателя. У некоторых больных содержание гемоглобина было нормальным, иногда удавалось пальпировать селезенку. Содержание ретикулоцитов не превышало норму, уровень билирубина не повышался. При гетерозиготном носительстве клинических проявлений нет, но значительно повышен уровень фетального гемоглобина. При гомозиготном носительстве содержание фетального гемоглобина может составлять 100%, при гетерозиготном состоянии — 10—25%. В отличие от рталассемии, где содержание фетального гемоглобина неодинаково в различных эритроцитах, при наследственном персистировании фетального гемоглобина его содержание во всех эритроцитах одинаковое.
Основная особенность наследственного персистирования фетального гемоглобина — это отсутствие дисбаланса между синтезом ацепи и другой цепи, с которой ацепь должна связываться. Поскольку при наследственном персистировании фетального гемоглобина синтез уцепи значителен, после рождения у человека нет свободных" ацепей, которые агрегируют при талассемии и нарушают жизнеспособность эритрокариоиитов. Отсутствуют признаки неэффективного эритропоэза, уровень гемоглобина существенно не снижается. Лечения не требуется.
Пренатальная диагностика гомозиготной рталассемии целесообразна тогда, когда оба родителя страдают этим заболеванием. Yvet Wai Kan с соавт. (1977) для пренатальной диагностики получали кровь из плаценты методом пункции в 18—23 нед беременности. Ретикулоциты плода инкубировали с аминокислотами, в том числе с лейцином, меченным по тритию. Исследовали соотношение между синтезом р и уцепи. В норме соотношение р/у колеблется от 0,068 до 0,094. При гетерозиготной рталассемии это соотношение несколько снижается и составляет 0,037—0,057. При гомозиготной рталассемии рцепь вообще не синтезируется. Таким образом, метод очень ценен в пренатальной диагностике гомозиготной Рталассемии, но иногда авторы наблюдали осложнения (кровотечения из пупочного канатика в амнионит).
Лечение талассемии. Лечение гомозиготной рталассемии. Так как проявления болезни определяются гипоксией и активным эритропоэзом в костях, где обычно кроветворения нет, проводят трансфузии эритроцитов больному с раннего возраста. В большинстве работ рекомендуют трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов. Вначале применяется ударный курс лечения (за 2—3 нед 8—10 трансфузий). При этом содержание гемоглобина обычно повышается до 120—140 г/л. Затем трансфузии делают реже, каждые 3—4 нед, из расчета 20 мл/кг. Уровень гемоглобина стараются поддерживать на 90—100 г/л [Токарев Ю. Н., Скачилова Н. Н., 1978; Wolman, 1964; Necheles et al., 1974; Pearson, OBrien, 1975]. Массивная трансфузионная терапия при талассемии не только улучшает общее состояние, но и уменьшает изменения скелета, увеличение селезенки, улучшает развитие детей, снижает частоту тяжелых инфекций. Однако осложнениями этой терапии становятся пирогенные реакции, в основном при использовании цельной крови или недостаточно отмытых эритроцитов. По данным Ю. Н. Токарева, Н. Н. Скачиловой, использование размороженных эритроцитов не сопровождается пирогенными реакциями, хотя у тех же больных при переливании обычной эритровзвеси наблюдались пирогенные реакции и даже судороги и повышенный гемолиз.
Одним из серьезных осложнений трансфузионной терапией является гемосидероз органов. Он приводит к значительному увеличению печени, сахарному диабету, сердечной недостаточности. Лечение гомозиготной талассемии предусматривает обязательное применение десферала для выведения избытка железа. Доза десферала (вводится внутримышечно) зависит от количества перелитых эритроцитов и возраста больного: для маленьких детей — 10 мг/кг, для подростков — 500 мг/сут. Допустимы и большие дозы — 1 г/сут. Рекомендуется сочетать десферал с 200—500 мг аскорбиновой кислоты внутрь, так как, по данным Walsch с соавт. (1964), Wapnik с соавт. (1969), аскорбиновая кислота потенцирует действие десферала.
Значительное увеличение селезенки, присоединение лейкопении, тромбоцитопении к признакам гипохромной анемии заставляют думать о спленэктомии. По данным А. М. Ахундовой (1972), у некоторых больных гомозиготиой талассемией операция дала определенный эффект. В настоящее время считают более целесообразной спленэктомию не в раннем возрасте, так как это снижает сопротивляемость детей инфекции.
Лечение гомозиготной талассемии указанными методами улучшает общее состояние больных, увеличивает продолжительность их жизни.
В 1982 г. Thomas доложил на 19м Международном конгрессе гематологов о трансплантации костного мозга ребенку с гомозиготной рталассемией. Костный мозг был получен от здоровой сестры больного, совместимой с ним по системе HLA. В результате трансплантации достигнута полная ремиссия.
Лечение гетерозиготной рталассемии в большинстве случаев не требуется. Больные чувствуют себя удовлетворительно. Содержание гемоглобина колеблется в пределах от 90 до 110 г/л. При гетерозиготнойррталассемии гемотрансфузии не требуются. Спленэктомия производится крайне редко и лишь при очень большой селезенке.
Десферал целесообразно применять при гетерозиготной рталассемии, особенно тогда, когда отмечается высокое содержание сывороточного железа и железа в моче после введения 500 мг десферала. Однако десферал лишь предотвращает сидероз, не приводя к повышению уровня гемоглобина.
При падении гемоглобина в связи с инфекционными заболеваниями, при беременности целесообразно применять фолиевую кислоту по 0,005 г 1—2 раза в день, так как при неэффективном эритропоэзе, связанном с талассемией, потребляется значительное количество фолиевой кислоты.
При гетерозиготной талассемии противопоказаны препараты железа, так как всегда есть некоторый избыток железа без клинических проявлений гемосидероза. Однако больные, принимающие препараты железа, чувствуют себя значительно хуже, наиболее опасно при талассемии парентеральное введение препаратов железа: больные, находившиеся в удовлетворительном состоянии, могут умереть от тяжелого гемосидероза, в частности от недостаточности кровообращения, связанной с сидерозом миокарда.
Лечение аталассемии практически не отличается от лечения гетерозиготной рталассемии, за исключением гемоглобинопатии Н.
При гемоглобинопатии Н в связи с нестабильностью этого гемоглобина и выпадением его в осадок имеются признаки не только неэффективного эритропоэза, но и выраженного разрушения эритроцитов периферической крови. Это разрушение идет преимущественно в селезенке, в результате чего она увеличивается. Основным методом лечения гемоглобинопатии Н при выраженнйй анемии остается спленэктомия. По нашим данным, она ведет к повышению содержания гемоглобина на 20—30 г/л, а эритроцитов на 1,0—1,5·1012 /л. При этом у больных остаются гипохромия эритроцитов и включения в эритроциты, обнаруживаемые окраской крезиловым ярким голубым. После спленэктомии в эритроцитах нередко появляются крупные, эксцентрически расположенные тельца Гейнца. Эти тельца удаляются селезенкой, но у спленэктомированных больных они остаются. В остальном лечение гемоглобинопатии Н не отличается от лечения других видов талассемии.