Приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов
Анемия, связанная со свинцовым отравлением
При попадании большого количества свинца в организм развивается анемия, обусловленная прежде всего нарушением образования порфиринов. Кроме того, при свинцовом отравлении повышается гемолиз в связи с нарушением как мембраны эритроцитов, так и активности некоторых ферментов.
Отравление вызывают растворимые .соли свинца. Чаще оно наблюдается у лиц, имеющих контакт со свинцом на производстве. По данным А. М. Рашевской с соавт. (1973), отравления свинцом бывают при добыче свинцовых руд, выплавке свинца, в аккумуляторном производстве, производстве белил, сурика, глета, при плавке баббита и заливке баббитом подшипников, в кабельном производстве, при свинцовой пайке водородным пламенем, изготовлении дроби, пуль, в полиграфическом производстве. при малярных работах с применением свинцовых красок, работах, связанных с применением инсектофунгицидов, содержащих свинец.
В настоящее время тяжелые профессиональные отравления свинцом наблюдаются крайне редко. В современном полиграфическом производстве практически исключены свинцовые отравления. За рабочими, имеющими контакт со свинцом, ведется тщательное медицинское наблюдение.
Бытовое отравление свинцом возможно при употреблении пищи из глиняной посуды кустарного производства,, если она покрыта глазурью со свинцовым суриком или глетом. Органические кислоты пищи образуют со свинцом растворимые соли, и развивается свинцовое отравление.
Свинцовое отравление возможно при выплавке свинца без соблюдения предосторожностей. Такая причина отравления возможна у детей.
Описаны легкие отравления свинцом у детей, которые берут в poт окрашенные свинцовыми красками предметы, газеты.
Клинические проявления свинцового отравления сводятся к поражениям нервной системы, желудочнокишечного тракта и крови.
Нетяжелое свинцовое отравление вызывает астению, головную боль. головокружение, снижение памяти, плохой сон, боли в конечностях.
Более тяжелое .отравление свинцом приводит к выраженным расстройствам нервной системы, прежде всего к синдрому двигательного полиневрита. Поражаются преимущественно разгибатели кистей и пальцев рук, редко сгибатели. Тяжелые >, отравления свинцом вызывают тетрапарезы. Иногда развиваются чувствительные расстройства, появляются боли в конечностях, болезненность по ходу нервов. Возможны признаки энцефало патии, отмечаются нистагм, дизартрия, тремор. Изредка у детей бывают отек мозга, кома, эпилептиформные судороги.
При тяжелом свинцовом отравлении повышается артериальное давление, иногда до высоких цифр.
Поражение желудочнокишечного тракта может быть при нетяжелом отравлении свинцом. Оно выражается в резком снижении аппетита. При легкой интоксикации рентгенологически вяявляется лишь ускоренная эвакуация бария из желудка.
При тяжелой свинцовой интоксикации возникают свинцовые колики — резкие схваткообразные боли в животе, запор, не поддающийся никакой терапии. В этот период нередко повышается температура до субфебрильных цифр. Рентгенологически при свинцовой колике в одних участках желудоч нокишечного тракта обнаруживаются выраженные спастические явления, в других — атония.
Вид больного при свинцовом отравлении своеобразный — землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов. Нередко выявляется свинцовая кайма на деснах в виде узкой лиловой полосы, в основном у передних зубов по краю десны.
Изменения крови при нетяжелом свинцовом отравлении состоят в умеренной гипохромной анемии, при тяжелом — обнаруживается выраженная гипохромнаяаанемия. Морфологическое исследование мазков определяет нерезко выраженную мишеневидность эритроцитов, их базофиль ную пунктацию (рис. 138, см. на цвет. вкл.). Содержание ретикулоцитов, как правило, повышено до 3—8%, лейкоцитов — не изменено. СОЭ в пределах нормы. Содержание тромбоцитов у больных остается нормальным, но при очень тяжелом свинцовом отравлении снижается. В костном мозге увеличивается количество эритрокариоцитов, при окраске на железо обнаруживается много гранул железа, кольцом окружающих ядро.
Содержание железа сыворотки у больных со свинцовым отравлением увеличено, иногда сильно, реже нормальное.
Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение содержания в моче 6аминолевулиновой кислоты в десятки раз по сравнению с нормой, оно достигает 40—100 мг/г креатинина (при норме 0,5—1,5 мг/г). Содержание порфобилиногена при свинцовом отравлении увеличивается лишь в 2—3 раза, а иногда остается нормальным. Уровень копропорфирина обычно повышен в 5—10 раз по сравнению с нормой. Содержание уропорфирина мочи обычно нормальное.
При свинцовом отравлении увеличено, содержание свободного протопор фирина в эритроцитах, иногда до 5,13—6,8 мкмоль/л (300/400 мг%).
Патогенез. Основная роль принадлежит нарушению синтеза порфиринов. Свинец блокирует сульфгидрильные группы в активных центрах двух ферментов, участвующих в синтезе гема: дегидразы 6аминолевулиновой кислоты и гемсинтетазы. В результате в моче накапливается 6амино левулиновая кислота, а в эритроцитах — протопорфирин.
В связи с нарушением синтеза гема увеличивается содержание железа сыворотки, оно откладывается в органах.
В патогенезе анемии при свинцовом отравлении имеют значение, по всей вероятности, и другие механизмы. Так, по данным Peddington, White (1974), при свинцовом отравлении несколько снижена скорость биосинтеза глобина, особенно цепи. Это также способствует развитию гипохромии. Кроме того, при свинцовом отравлении определенную роль играет повышенный гемолиз. Свинец фиксируется на мембране эритроцитов [Klarkson, Kench, 1958], нарушая активность Na, Кзависимой АТФазы, что приводит к снижению концентрации калия в эритроцитах и укорочению продолжительности их жизни [White, Selhi, 1975].
По данным А. Г. Алданазарова (1974), при свинцовом отравлении снижается количество НАД и НАДФ. Скорее всего поражение нервной системы при свинцовом отравлении также связано с нарушением синтеза гема и образования АТФ в нервной клетке [Музыка В. И., 1974].
Базофильнопунктированные эритроциты содержат остатки митохонд рий. Базофильные гранулы состоят из измененной РНК, окружающей митохондрии.
При свинцовом отравлении снижается активность фермента пиримидин5нуклеотидазы [Valentine et al., 1976]. Можно предполагать, что базофиль ная пунктация эритроцитов обусловлена нарушением активности этого фермента, так как наследственный дефицит активности пиримидин5нуклеотидазы всегда сопровождается выраженной базофильной пунк тацией эритроцитов [Valentine et al., 1973; 1974; ViverCorrons et al., 1976;
Beutler, 1976].
Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с железодефицитной анемией, а боли в животе наводят на ошибочную мысль о кровопотере из желудочнокишечного тракта в связи с язвой или опухолью желудка или кишечника. Базофильная пунктация эритроцитов, мишеневидность, высокое содержание железа сыворотки, повышенный гемолиз, выраженная астения или полиневрит, особенно в совокупности с данными анамнеза, помогают диагностике свинцового отравления.
Нередко приходится дифференцировать гетерозиготную талассемию и свинцовую интоксикацию. Гетерозиготной талассемии также, как и свинцовой интоксикации, свойственны гипохромная анемия, базофильная пунктация эритроцитов, повышение содержания ретикулоцитов, резкое раздражение красного ростка костного мозга, высокое содержание железа сыворотки. Однако нормальное содержание 6аминолевулиновой кислоты при талассе миях, нормальные размеры селезенки при свинцовом отравлении, наличие больных родственников, изменения в соотношениях между фракциями гемоглобина при талассемии позволяют поставить правильный диагноз.
Свинцовую интоксикацию приходится отличать от различных форм гемолитических анемий, так как при свинцовой интоксикации повышено содержание ретикулоцитов, раздражен красный росток костного мозга, иногда несколько повышен уровень билирубина. Иногда при свинцовом отравлении бывает положительной прямая проба Кумбса, что скорее всего связано с непосредственным влиянием свинца на мембрану эритроцитов и неспецифической сорбцией белков сыворотки на поверхности эритроцитов. Изредка при тяжелой свинцовой интоксикации в моче обнаруживается гемосидерин, что при гипохромии эритроцитов дает основание ставить ошибочный диагноз болезни Маркиафавы — Микели или гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии.
Свинцовую интоксикацию приходится дифференцировать с острой перемежающейся порфирией, для которой характерны полиневрит, иногда тетраплегия, боли в животе, красный цвет мочи, повышение содержания копропорфирина в моче. Однако в отличие от свинцовой интоксикации при острой перемежающейся порфирии не бывает гипохромной анемии с высоким содержанием железа, базофильной пунктацией эритроцитов. В моче при острой перемежающейся порфирии прежде всего увеличено содержание порфобилиногена, в значительно меньшей степени —6аминолевулиновой кислоты, тогда как при отравлении свинцом увеличено содержание
6аминолевулиновой кислоты, а содержание порфобилиногена бывает нормальным или незначительно повышается. Реакция Эрлиха с мочой на порфобилиноген всегда положительна при острой перемежающейся порфирии и отрицательна при свинцовом отравлении.
Лечение свинцового отравления заключается в выведении свинца из тканей при помощи различных комплексонов. Наибольшее применение нашел тетацинкальций (натрийкальциевая соль этилендиаминтетрауксус ной кислоты). Этот препарат вводят внутривенно капельно или струйно по 20 мл 10% раствора в день. После троекратного введения необходим 3—4дневный перерыв, а затем 3 введения препарата повторяют. После первого и второго курса лечения комплексоном желательно исследовать содержание свинца и 6аминолевулиновой кислоты в моче. Если содержа ние свинца в моче остается высоким, а 6аминолевулиновой кислоты — повышенным, то 3дневный курс лечения тетацинкальцием повторяют 1 или 2 раза.
В большинстве случаев 3 курса терапии тетацинкальцием вылечивают свинцовое отравление. Определенное действие на неврологичсскую симптомматику оказывает аденозинмонофосфат (препараты аденил, фосфаден). Применение аденозинмонофосфата у больных со свинцовым отравлением и полиневритом, по нашим данным, ускоряет восстановление движений в конечностях.
Анемия, связанная с повышенным потреблением витамина В,,
Суточная потребность человека в витамине Bg, равная 1 мг, легко покрывается за счет как пищи, так и биосинтеза витамина в кишечнике. Дефицит витамина Bg возникает крайне редко и лишь у грудных детей на искусственном вскармливании либо при повышенной потребности в этом витамине.
Гипохромная анемия с высоким содержанием железа выявлена при дефиците витамина В^ у собак, кур, обезьян. Snyderman с соавт. (1953) пытались лечить микрофелию у детей диетой, лишенной пиридоксина. У одного из них через 130 дней развилась гипохромная нормоцитарная анемия с резким раздражением красного ростк костного мозга без признаков повышенного гемолиза периферических эритроцитов. Содержание рети кулоцитов было снижено. После внутривенного введения 50 мг пиридоксина возник ретикулоцитарный криз с последующей нормализацией показателей крови. Потребление витамина Вр повышается при применении препаратов изоникотиновой кислоты. В 1962 г. Redleaf описал больного, принимавшего по поводу туберкулеза ИНГА17, у которого развилась гипохромная анемия с высоким содержанием сывороточного железа, поддавшаяся лечению витамином В,,. Аналогичные наблюдения описали Kohn с соавт. (1962), McCurdy (1963).
В 1966 г. McCurdy, Donohoe представили дополнительно 3 наблюдения , гипохромной анемией с анизоцитозом и пойкилоцитозом. Встречались единичные мишеневидные эритроциты. У всех больных анемия развилась после приема ИНГА17. В результате введения витамина Bg у всех больных анемия исчезла.
Пиридоксаль, соединяясь с производным изоникотиновой кислоты, образует изоникотиновый гидразид пиридоксаля, который выводится из организма с мочой. Рядом работ показано влияние изоникотиновой кислоты на активность пиридоксалькиназы, фермента, необходимого для образования активной, коферментной формы витамина Bg, пиридоксальфосфата. В присутствии препаратов изоникотиновой кислоты количество пиридок саль5фосфата, образовавшегося из пиридоксина, уменьшается. Тем не менее у большинства больных применение противотуберкулезных препаратов без витамина Bg не вызывает анемию. Лишь в редких случаях развивается гипохромная анемия с повышенным содержанием сывороточного железа и его отложением в органах. Лечение витамином Bg эффективно. Скорее всего анемия развивается лишь у лиц с нарушением синтеза пор фиринов или образования пиридоксальфосфата. В пользу этого говорит описание анемии, развившейся у 2 братьев после применения ИНГА17 и поддавшейся лечению витамином В„. Высказанную концепцию подтверждает также неполная нормализация показателей крови после лечения. Хотя содержание гемоглобина и эритроцитов становится нормальным, морфологически определяется значительное количество гипохромных эритроцитов, имеются анизоцитоз и пойкилоцитоз. Скорее всего у больных возникает легкая латентная форма анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, которая проявляется лишь после воздействия лекарства, практически безвредного для здоровых лиц. Относительный дефицит пири доксальфосфата может наступить при карциноидной опухоли кишечника [Идельсон Л. И., Разевиг Н. Д.]. По всей вероятности, это связано с повышенным синтезом серотонина из триптофана. В реакции участвует пиридоксальфосфат.