Общий патогенез гемобластозов
Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлениями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это положение не всегда справедливо.
Совершенствование диагностики позволяет определить первые признаки опухоли тогда, когда больной еще не испытывает какихлибо неприятных ощущений. Их появление уже означает запущенность процесса. В связи сээтим возникла необходимость выделить первичные признаки опухолевого роста и их разнообразные следствия — вторичные признаки, которые хотя и составляют существо неприятных ощущений больного, сами по себе обусловлены основными — первичными признаками опухоли. Вторичными признаками гемобластозов являются различные инфекционные и некротическиеппроцессы, геморрагии, нарушения гемодинамики. Однако все эти синдромы обусловлены небольшим числом еервичных изменений: угнетением нормального кроветворения, локальным разрастанием опухолевых клеток и т. п.
Гемобластозы объединяет ряд общих черт, относящихсякк категории первичных признаков. Прежде всего это своеобразная системность поражения, обусловленная ранним метастазированием опухолевых клеток в органы кроветворения. Следующим важнейшим признаком является угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившег источником опухолевого роста. Это понятно: для того, чтобы возникл опухоль, составляющие ее клетки должны получить некоторые преим^ щества роста по сравнению со своими нормальными гомологами. Например при хроническом миелолейкозе место нормальных клеток костного мозг занимают лишь внешне нормальные, но с измененной хромосомой и пс тенциально злокачественные клетки, хотя он и сохраняют способность дифференцировке, создавая иллюзию благополучия в кроветворении.
Диссеминация ленкозных клеток относится к первичным механизма патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветворных клето] дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при гемо бластозах способность к метастазированию по системе кроветворение проявляется с самого начала, так как источником опухолевого роста служа ближайшие потомки стволовой клетки, в норме способные выходить кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на са мых ранних этапах болезни, когд при случайном исследовании крови об наруживаются единичные бластные клетки, в любом участке костного мозг они уже обычно составляют десятки процентов.
Это давало основания для гипотезы (теперь уже оставленной) о повсе местном одномоментном возникновении лейкозных клеток в костном мозг больного из номмальных клеток, лишь по какимто непонятным причина] утратившим способность к дифференцировке. Если метастатический путь распространения рака всегда казался несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метастазов и основной опухоли, по обнаруживаемости невооруженным глазом направлениям миграции опухолевых клеток, то для лейкозов такое метастатическое распространение опухолевых клеткк представлялось невозможным. Вопрос был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов.
Клоновое происхождение гемобластозов. Само по себе подтверждени роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служи серьезным основанием для представления о том, что лейкозные клетю являют собой клон — потомство одной мутировавшей клетки и несут в ce6i признаки первоначально мутировавшей клетки.
Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эритре мией, леченных радиоактивным фосфором, выявил в отдельных случая;
однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетка;
(например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием ра диационного воздействия и доказательством мутационной природы эти;
форм острых лейкозов, их происхождения из одной клетки.
При секретирующих иммуноглобулины лимфоцитомах, лимфосаркомах миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема — гемобластозах возникших в системе лимфатических и плазматических клеток, выявляете резкое увеличение какоголибо одного иммуноглобулина (на электрофо реграмме белков сыворотки он образует узкую полосу — Мградиент). этс свидетельствует об однородности опухолевых клеток в каждом таком случае по белковому синтезу и об их происхождении из одной клетки. Есл бы была больна вся система лимфатических клеток, то в крови было бь увеличено содержание всех видов гаммаглобулинов, продуцируемых этимг клетками, а не одного вида, и полоса на электрофореграмме была бы широкой.
При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по, цитоплазматическому v поверхностному иммуноглобулинам [Ternynck et al., 1974; Han et al., 1982]
Изучение костного мозга крови людеймозаиков, имевших наряду с диплоидными клетками (46 хромосом) клетки с 47 хромосомами и заболевших хроническим миелолеикозом, обнаружило специфическую для хронического миелолейкоза филадельфийскую хромосому лишь в клетках с 46 хромосомами [Fetzgerald et al., 1971; Moore et al., 1974]. Следовательно, и при этом лейкозе лейкемическим оказалось потомство лишь одного вида клеток (одной клетки).
Fialkow исследовал клетки крови женщин, больных хроническим миелолейкозом и вместе с тем гетерозиготных по гену фермента глюкозо6фосфатдегидрогеназы (ГбФД).
В основе метода лежит следующий факт. В эмбриогенезе в клетках женской особи происходит инактивация одной из Ххромосом, поэтому все клетки женского организма, имея обе Ххромосомы, содержат лишь одну из них в активном состоянии:
либо полученную от отца, либо — от матери. Если у женской особи какой-либо ген Ххромосом представлен двумя разными вариантами фермента, то эта особь является гетерозиготной по данному ферменту, и половина ее клеток будет синтззировать фермент отцовской Ххромосомы, а другая половина клеток — фермент материнской Ххромосомы. При делении клеток инактивированной всегда остается одна и та же хромосома (ее активность не восстанавливается).
Как выяснилось, гранулоциты, и клетки эритроцитарного ряда, и культивированные моноциты и макрофаги у больных женщин имеют оолько один тип данного фермента, в то время как лимфоциты, клетки кожи содержат два типа фермента (но в каждой отдельной клетке тип фермента только один). Это также свидетельствует о происхождении миелоидных клеток хронического миелолейкоза из одной клетки [Fialkow, 1974, 1978]. Подобные факты получены при эритремии, сублейкемическом миелозе, лимфолейкозе, миелопоэтической дисплазии [Raskind et al., 1984].
Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе этих лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление вначале одной, а затем, из нее, множества опухолевых клеток — лейкозного клона.
Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов. Изучая поведение опухоли молочных желез мышей, Foulds (1949) выдвинул концепцию об опухолевой прогрессии. Основные правила Фулдса заключаются в следующем: злокачественные новообразования в своем росте и развитии претерпе*вают ряд необратимых изменений, а возникающие в опухоли новые качества н связаны ни со скоростью ее роста, ни с ее величиной; при множественной опухоли прогрессия в разных очагах совершается независимо, также независимо происходит и изменение различных свойств одной и той же опухоли; в течение жизни больного прогрессия не всегда достигает конечной стадии своего развития; первая клиническая манифестация опухоли возможна на любой стадии прогрессии; прогрессия может иметь место как в растущих, так и латентных опухолях.
Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозологию А. И. Воробьевым в 1965 г.; затем эаа теория разрабатывалась в ряде исследований [Воробьев А. И., Пяткин Е. К., 1967, 1968; Юргутис Р. П., 1968;
Бартащук Е.ИИ., 1971; Шапот В. С., 1977; Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1980]. Теперь представление об опухолевой прогрессии существенно отличается от первоначального следующими особенностями: вопервых, доказана клональность лейкозов человека, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение особой группы клеток, возникших из одной клетки, т. е. первоначально строго однородных; вовторых, было показано, что в основе прогрессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная, лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных клонов — субклонов, ттбор которых и определяет изменчивость свойств опухоли. Есть достаточно оснований считать, что от первичного повреждения клетки до превращения ее потомства в опухолевое, и именно в злокачественную опухоль, происходит ряд повторных изменений генетических структурээтой клетки [Тиняков Г. Г., Тиняков Ю. Г., 1963; Harris, 1963;
Burch, 1965]. Возникновение структурных изменений хромосом и анеуплоидных клеток при злокачественных опухолях известно давно [Пяткин Е. К.,. 1965, 1966; Hungerford, 1961; Sandberg et al., 1964; Jensen, 1972; Nowell et al., 1976]. Однако в последние годы продемонстрирована неслучайность, специфичность этих хромосомных изменений и в исходе процесса, и в его прогрессии [Yunis, 1983]. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоновый характер. Дальше организм начинает работать против себя: из множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль, преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным субклонам, а субклоны, более подвластные регулирующим системам организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возможности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с естественным отбором,
происходящим в природе.
tta настоящем этапе наших, знаний патогенеза гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии.
1. Гемобластозы, как правило, .проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую — появление субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.
2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормальнгго гомолога опухолевых клеток.
3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфццитомах, бластными, определяющими развитие либо бластного лейкоза, либо гематосаркомы.
4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.
йТ Опухолевые клетки, прежде всего оласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.
6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади (рис. 65).
7. Все внекостномозговые гемобластозы (нелейкемические) способны лейкемизироваться, т. е. метастазировать в костный мозг.
8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.
9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап ее развития. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.
Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу:
с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности хроническом миелолейкозе моноклоновая стадия занимает приблизительно "/ю всего срока болезни, а поликлоновый финальный период болезни бывает соответственно очень кратким. Такое же отношение двух стадий демонстрирует макрофолликулярная лимфома Брилля — Симмерса. При других опухолях (в том числе и при других формах гемобластозов) соотношение моноклоновой и поликлоновой стадии может меняться в обе стороны.
Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови. Для разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови мы принимаем в качестве критерия наличие или отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прогрессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода опухолевого роста позволяет относить такой лейкоз или внекостномозговую опухоль из кроветворных клеток к категории доброкачественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной системы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важным признаком является клинический динамизм злокачественных опухолей, с одной стороны, и монотонное течение без проявления качественных сдвигов при доброкачественных опухолях — с другой.
Представленная здесь дифференциация двух типов опухолей системы крови до некоторой степени условна, так как одна и та же опухоль может быть и доброкачественной (хронические миелолейкоз и лимфолейкоз, эритремия на протяжении большей части болезни), и злокачественной (те же лейкозы в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз или саркому).
Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах. Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза.
По-видимому, нет какогото одного механизма угнетения нормального кроветворения, таких механизмов может быть несколько. Известно, например, что угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при сублейкемическом миелозе может находиться в связи с постепенным вытеснением нормального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза костного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Этот частный механизм редко свойствен другим лейкозам. Культуральные исследования показывают [Домрачева Е. В. и др., 1980; Greenberg et al., 1982], что и сыворотка больных, и сами лейкозные клетки при разных формах оказывают и подавляющее, и стимулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кроветворных клеток.
Определеннйй форме гемобластоза свойствен довольно специфический эффект либо стимуляции, либо подввления, не всегда зависящий от стадии и особенностей процесса в момент исследования.
Одни исследователи предполагали механическое вытеснение лейкозными клетками нормальных (проблема занятого места), другие [Шапот В. С., 1963; Васильев Ю. М., Маленков А. Г., 1968] искали причину явления в конкуренции за питание нормальной и патологической групп клеток. Не отрицая возможности и первого, и второго механизма, необходимо отметить специфичность этого феномена при лейкозах, когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи. Особенно ярка картина угнетения нормальных ростков на фоне малого распространения лейкозных клеток при так называемых предстадиях острого лейкоза, когда глубокой панцитопенией сопровождается появление отдельных небольших групп бластных клеток в костном мозге (чаще всего это предстадии острого эритромиелоэа, миелобластного или миеломонобластного лейкоза), или при малопроцентной форме острого лейкоза.