Приобретенные аномалии фибриногена
Возможная связь тромбозов с патологией фибриногена подтверждается и наблюдениями над больными с вторичными (симптоматическими) дисфибриногенемиями. Так, DSouza с соавт. (1979) описали больную с дисфибриногенемией, развившейся на фоне псевдоопухоли мозга, ожирения и подагры, у которой наблюдались упорные рецидивирующие флеботромбозы, с тромбоэмболиями в бассейне легочной артерии, и она 12 раз госпитализировалась. При исследовании системы гемостаза у больной на фоне общей гипокоагуляции и удлинения свертываемости в парциальном тромбопластиновом, протромбиновом, тромбиновом и рептилазовом тестах обнаружилась аномалия фибриногена с нарушением отделения от основной молекулы пептидов А, замедленной полимеризацией фибринмономеров и димеризацией ацепей фибриногена, аномальным аминокислотным составом этого белка. Этот аномальный фибриноген выявлялся у больной непостоянно, но тромбоэмболии всегда возникали при его высоком содержании в плазме. У 3 детей больной патологический фибриноген не выявлен. Уровень продуктов деградации фибриногена в плазме больной при наибольших нарушениях гемостаза оставался нормальным.
Mammen с соавт. (1967) описали 19летнего студента с эозинофильной плевропневмонией и появлением в крови в высоком титре антифибриногеновых антител. Это иммунное нарушение с образованием циркулирующих иммунных комплексов фибриноген — антифибриногеновые антитела сопровождалось тяжелым флеботромбозом и тромбоэмболией в бассейне легочной артерии. Эти же авторы наблюдали еще одного больного с антифибриногеновыми антителами и наклонностью к тромбозам.
Таким образом, приобретенные формы патологии фибриногена, в том числе иммунного генеза, также могут сопровождаться тромбофилическим состоянием.
Лечение больных с приобретенными тромбофилиями на почве дисфибриногенемии или появления иммунных комплексов с антифибриногеновыми антителами должно состоять из лечения основного заболевания, применения антитромботических средств (гепарин, непрямые антикоагулянты, дезагреганты, активаторы фибринолиза), плазмафереза для удаления аномального фибриногена и иммунных комплексов.
Тромбозы при нарушениях контактной фазы свертывания крови
Давно подмечено, что при дефиците фактора XII (дефект Хагемана), как и при наследственной недостаточности прекалликреина (дефект Флетчера) и высокомолекулярного кининогена (дефект Фитцжерадьда), несмотря на выраженное замедление свертываемости крови, у больных могут развиваться тяжелые тромбозы и инфаркты органов [Biggs, 1976, и.др.1. В частности, первый выявленный пациент с дефицитом фактора XII (Хагеман) умер от тяжелых тромбозов после травмы.
В этой связи большой интерес представляют наблюдения над больными с иммунным угнетением фактора контакта. Nilsson с соавт. (1972) описали 2 больных с таким иммунным ингибитором и резко выраженной общей гипокоагуляцией крови. У одного из них наблюдались тромботические осложнения. Аналогичный случай описали Л. П. Папаян, К. Ю. Литманович (1976). В их наблюдении у больного 45 лет с перемежающейся хромотой и повторными тромбозами артерий нижних конечностей, верифицированных ангиографически, обнаружен в плазме в высоком титре ингибитор фактора контакта, резко замедлявший свертывание крови и плазмы.
Патогенез этих форм тромбофилии стал более понятным после установления важной роли фактора XIla и комплекса прекалликреинвысокомолекулярный кининоген во внутреннем механизме активации фибринолиза. Указанные варианты тромбофилии нужно причислить к рассматриваемым ниже формам с нарушениями в фибринолитической системе. Вместе с тем их важной особенностью является значительное нарушение внутреннего механизма свертывания крови.
Тромбофилические состояния и нарушения фибринолиза
В литературе прошлых лет неоднократно отмечалось, что при заболеваниях с наклонностью к тромбозам нередко обнаруживаются выраженные нарушения фибринолиза [Грицюк А. И., 1964; Ойвин И. А., 1958;
Astrup, 1956; Stamm, 1962, и др.]. Однако эти авторы обследовали больных с уже имеющимися явными или латентными тромбозами, в связи с чем было трудно установить причинноследственную зависимость нарушений фибринолиза и тромбообразования. Лишь в последние годы появился ряд данных о том, что нарушения в различных звеньях фибринолитической системы служат важной предпосылкой тромбообразования. К ним относятся следующие сдвиги.
Нарушения в нутреннего м еханизма а ктивации плазминоеена. Ctayton с соавт. (1976) показали, что тромбоз глубоких вен в послеоперационном периоде наиболее коррелирует с депрессией эуглобулинового лизиса до операции. По данным авторов, из всех лабораторных тестов, характеризующих гемостаз, этот показатель наиболее информативен для выделения лиц с высоким тромбогенным риском. Его информативность еще более возрастает при учете возраста больного, избыточной массы тела, варикозного расширения вен и др. Результаты этого исследования полностью подтвердились в ряде последующих работ [Еремин Г. Ф. и др., 1979, 1980 Rakoszi et al., 1978]. Выявление депрессии XIIaзависимого фибринолиза также, очевидно, имеет значение для диагностики тромбофилического состояния [Баркаган 3. С., Еремин Г. Ф., 1981, и др.].
Снижение резерва эндотелиального активатора плазминогена, обеспечивающего внешний механизм фибринолиза, — второе существенное нарушение, часто выявляемое у лиц с наклонностью к рецидивирующим венозным тромбозам [Pandolfi et al., 1968; Isaacson, Nilsson, 1972; Clayton et al., 1976, i dr.].
Это нарушение четко документируется с помощью компрессионной (манжеточной) пробы [Ойвин И. А., Чекалина С. И., 1964; Robertson et al., 1972, и др.]: эуглобулиновый лизис исследуется до наложения манжеты и после сдавления плечевой вены в течение 15—20 мин с силой, превышающей диастолическое давление на 10 мм рт. ст. или равной уменьшенной вдвое разнице между систолическим и диастолическим давлением (на второе исследование кровь берется из локтевой вены до снятия манжеты). У здоровых людей в ответ на компрессию из эндотелия в кровь поступает большое количество эндотелиальных активаторов фибринолиза, что ведет к значительному укорочению эуглобулинового лизиса. У многих больных с выраженной наклонностью к тромбозам эта реакция резко ослаблена или отсутствует. В работах Isaacson, Nilssnn (1972, 1975, 1979) показано, что дефицит эндотелиального активатора плазминогена может быть связан с нарушением его освобождения в ответ на компрессию при нормальном содержании в эндотелиальных клетках или с нарушением синтеза этого активатора в эндотелии.
Нарушения эндотелиальной активации фибринолиза свойственны в основном сосудистым заболеваниям. Они выявляются у ряда больных с первичной (семейной) тромбофилией, при мигрирующем тромбангите Бюргера, идиопатической форме синдрома Рейно, склеродермии, варикозе и липосклерозе вен, при рецидивирующих тромбозах вен неясного генеза, у больных атеросклерозом (особенно облитерирующим атеросклерозом артерий конечностей и синдромом Лериша), при злокачественных новообразованиях с наклонностью к тромбозам и ряде других идиопатических и втоиичных тромбофилических состояний [Ойвин И. А., Чекалина С. И., 1964, 1968; Баркаган 3. С. и др., 1974, 1981; Черненко В. Ф., 1975; Елагин О. С. и др., 1982; Browse et al., 1977, и др.].
Наши наблюдения показывают, что дефицит эндотелиальных активаторов фибринолиза нередко сочетается с другими признаками снижения тромборезистентности эндотелия и с активацией тромбоцитарного гемостаза — повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов, нарастанием содержания в плазме фактора Виллебранда и фактора 4 тромбоцитов и т. д.
Угнетение фибринолиза, обусловленное появлением в крови мощных ингибиторов эндотелиального активатора плазминогена и (и л и) плазмина, может играть ведущую роль в развитии тяжелого тромбофилического состояния. В литературе описаны как первичные, не связанные с какойлибо другой видимой патологией, так и вторичные (симптоматические) формы таких тромбофилий [Nilsson et al., 1961; Pandolfi, 1970, и др.]. В частности, сильнодействующие ингибиторы плазмина и активации плазминогена, ведущие к выраженному снижению фибринолитической активности крови, обнаруживаются у многих лиц с болезнью Бехчета [Chapek et al., 1973; Sobel et al., 1974]. Это заболевание наряду с язвами во рту и генитальноанальной зоне иридоциклитом и поражением суставов сопровождается большой склонностью к тромбозам магистральных вен. Asbeck с соавт. (1977) подчеркивают, что этот ингибитор, происхождение которого пока точно не установлено, не идентичен ни одному из известных физиологических антагонистов фибринолиза.
Сходная депрессия фибринолиза наблюдается и у больных системным васкулитом [Cunliffe, 1968; Lsaacson et al., 1970]. Вместе с тем при васкулитах (болезнь Шенлейна — Геноха и др.) может существенно снижаться и резерв эндотелиальных активаторов фибринолиза [Баркаган 3. С. и др., 1981, 1982].
Дальнейшее изучение патологических форм ингибиции фибринолиза представляется несомненно важным для расшифровки патогенеза ряда пока плохо диагностируемых тромбофилий.
Нарастание концентрации в плазме физиологических ингибиторов фибринолиза (огантиплазмин, С1 ингибитор, a iантитрипсин) наблюдается при многих видах патологии — после больших хирургических вмешательств, при ряде злокачественных новообразований, токсикозах беременности и др. [Carlin et al., 1977; Scharer, Maas, 1977, и др.]. Патогенное значение этих сдвигов нуждается в дальнейшем изучении. Дефицит основного компонента фибринолитической системы — плазминогена может создавать или усиливать склонность к тромбозам. Генетически обусловленные первичные формы такого дефицита пока неизвестны, но симптоматические формы нередки и весьма опасны. Чаще всего они связаны с истощением резерва плазминогена вследствие интенсивной его активации и метаболизации. Так, если полупериод существования в крови неактивированного плазминогена равен в среднем 2,64 ± 0,32 дня, то период полувыведения плазмина и комплекса плазмин — антиплазмин составляет всего около 0,5 дня [Андреенко Г. В., 1979; Collen, Wiman, 19791.
Основные причины истощения плазминогена и его активаторов — интенсивное их потребление при синдромах диссеминированного внутрисосудистого свертывания, массивных тромбозах и системных васкулитах или интенсивная активация и метаболизация плазминогена вследствие внутривенной инфузии больших доз стрептокиназы, урокиназы или других активаторов фибринолиза [Баркаган 3. С. и др., 1979—1982; Amery et al., 1970; Hekinheimo et al., 1971; Cunliffe, Menon, 1971; Verstraete et al., 1978;
Sakuragawa, 1979, и др.]. Аналогичные нарушения фибринолиза наступают и в процессе лечения препаратами дефибринирующего действия — арвином, анкродом, дефибразой и др. Вторичные и рикошетные тромбы, образующиеся на фоне такого истощения фибринолитической системы, особннно опасны, так как они изза отсутствия плазминогена резистентны к терапии активаторами фибринолиза.
Видимо, с этим же механизмом связана давно подмеченная тромбогенная опасность фибринолизина. В официальных рекомендациях по его применению подчеркивается необходимость одновременного введения больным гепарина [Андреенко Г. В., 1968; Панченко В. М., 1969].
Лечение, профилактика. Во всех случаях дефицита плазминогена и его плазменных активаторов (прекалликреин, высокомолекулярный кининоген, плазменный проактиватор) показана заместительная терапия гемопрепаратами, содержащими указанные компоненты. Наиболее доступна и эффективна свежая предварительно замороженная (—20—40°С) плазма. Она имеет совокупность ряда антитромботических свойств, в том числе способность восстанавливать фибринолитический потенциал крови [Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980, 1981; Wolff, 1981; Henny et al., 1981, и др.]. Трансфузии 200—400 мл и более такой лиофилизированной плазмы производят в зависимости от тяжести состояния больного и выраженности тромбофилического сдвига от одного раза в 2—3 дня до 2—3 раз в сутки. Соответствующее заместительное лечение показано также при интенсивной терапии активаторами фибринолиза — стрептокиназой, урокиназой, бриназой и др. В последние годы в ряде стран начался серийный выпуск препаратов плазминогена для применения совместно с активаторами фибринолиза. Разрабатываются и успешно испытываются схемы дробного введения стрептокиназы или урокиназы с интервалами 12 ч и более, имеющие целью избежать чрезмерного снижения содержания в крови больного плазминогена. Заместительная терапия всегда применяется в комплексе с гепарином и активаторами фибринолиза. В частности, струйной трансфузии лиофилизированной плазмы всегда должно предшествовать внутривенное введение 5000—7500—10000 ЕД гепарина.
Дефицит эндотелиальных активаторов фибринолиза в ряде случаев удается смягчить или ликвидировать длительным (в течение 6 мес — 1 года и более) применением анаболических гормонов пролонгированного действия — станазолола и др. Инъекции этих препаратов в обычных дозах производят по 2—3 раза в месяц, в результате чего значительно облегчается флеботромботический процесс, исчезают язвы и трофические изменения кожи. Рекомендуется также сочетанная терапия анаболическими гормонами и антидиабетическим препаратом фенформином. Терапия анаболическими препаратами сдерживается возможностью холестаза и гирсутизма.
При нарушениях фибринолиза, обусловленных появлением в крови патологических ингибиторов плазминогена, наяяду с лечением основного заболевания показано удаление из кровотока ингибиторов с помощью плазмафереза — повторным дробным извлечением плазмы (по 600—120 мл 2— 3 раза в неделю) с возвратом в кровоток больного эритроцитов и компенсацией потери электролитов и белка солевыми растворами и альбумином. Для поддержания антитромботического потенциала крови и замещения антитромбина III и плазминогена целесообразно также 2 раза в неделю проводить инфузии 300—400 мл лиофилизированной плазмы, хотя в процессе плазмафереза их уровень в крови существенно не снижается [Еремин Г. Ф. и др., 1982; Jaffe, Mosher, 1981]. Титр ингибитора удается снизить до неопределяемого после удаления б—8 л плазмы. При необходимости курсы плазмафереза повторяют с интервалами б—12 мес.