Приобретенные геморрагические коагулопатии
Среди приобретенных коагулопатий преобладают вторичные формы, обусловленные комплексными нарушениями в свертывающей системе крови и с более сложным патогенезом, чем наследственные геморрагические диатезы. Изолированные формы дефицита отдельных факторов свертывания встречаются при приобретенных коагулопатиях редко. Исключение составляют лишь случаи специфической иммунной ингибиции факторов свертывания антителами, а также избирательной их сорбции патологическими гликопротеинами (например, сорбции фактора Х амилоидом).
· Диагностика приобретенных коагулопатий облегчается распознаванием основного заболевания или воздействия, которое привело к наблюдаемому у больного расстройству гемостаза, поскольку во многих случаях определенные коагулопатий строго привязаны к тем или иным клиническим ситуациям. Трудности возникают лишь при тех видах патологии, при которых возможны разнородные коагулопатические синдромы. Таким разнообразием отличаются нарушения гемостаза в послеродовом периоде и у новорожденных, при лейкозах, болезнях печени, иммунной патологии.
Приводим перечень основных клинических ситуаций, в которых наблюдается большинство приобретенных коагулопатий (в каждом пункте вначале указываются более частые формы).
1. В периоде новорожденности: а) дефицит Квитаминзависимых факторов; б) иммунные тромбоцитопении; в) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; г) наследственные нарушения гемостаза;
д) проникновение материнских иммунных ингибиторов факторов свертывания в циркуляцию плода.
2. Инфекционные заболевания (включая вирусные) и все виды сепсиса: а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (особенно при тяжелых формах с септическим шоком); б) пурпура вследствие развития специфического инфекционного васкулита (геморрагические лихорадки) либо вторичных иммунных нарушений типа болезни Шенлейна — Геноха или эритемы, реже — вторичная иммунная тромбоцитопения.
3. Механическая желтуха: а) до развития тяжелого поражения паренхимы печени — дефииит Квитаминзависимых факторов; б) при тяжелом поражении паренхимы печени — развитие дефицита других факторов и (или) присоединение диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см. пункт 5).
Примечание. При желтухе, обусловленной раком головки поджелудочной железы, Кгиповйтаминоз может уже на раннем этапе сочетаться с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см. пункт 19).
4. Тяжелые энтеропатии (особенно у детей моложе 3 лет) и медикаментозные кишечные дисбактериозы, обусловленные длительным применением антибиотиков широкого спектра действия и других антибактериальных препаратов — дефицит Квитаминозависимых факторов либо ДВСсиндром.
5. Заболевания печени — инфекционные, токсические, паразитарные, аутоиммунные, циррозы и рак этого органа: а) нарушение синтеза в печени плазменных факторов свертывания — VII, X, IX, II (дефект усиливается при ахолии), а также факторов V, XI и I и ингибиторов фибринолиза:
б) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; в) появление в циркуляции патологических белков, нарушающих процесс свертывания крови.
6. Все виды шока, тяжелые травмы, терминальные состояния (в том числе и при обильной кровопотере) — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Примечание. .На этот синдром могут наслаиваться нарушения, обусловленные массивными гемотрансфузиями, противосвертывающим и антиагрегатным действием ряда лекарственных препаратов.
7. Острая почечная недостаточность, включая гемолитикоуремический синдром и сопутствующую внутрисосудистую коагуляцию крови.
8. Укусы некоторых ядовитых змей (гадюк, гремучников, австралийских аспидов). — деструкция стенок кровеносных сосудов в сочетании с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
9. Химические ожоги пищевода и желудка — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. : ,
10. Острый внутрисосудистый гемолиз—синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
11. Болезни почек: а) острые нефриты и обострения хронического гломерулонефрита — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; б) нефротический синдром — внутрисосудистое свертывание крови и (или) дефицит факторов X, VII или II, обусловленный большой потерей их с мочой; в) уремия — тромбоцитопатия, тромбоцитопения. Примечание. См. также пункты 7, 10, 12, 15.
12. Системный амилоидоз—дефицит фактора X.
13. Гемобластозы: а) гипорегенераторная (продукционная) тромбоцитопения и тромбоцитопатия; б) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при тромбозах и наиболее тяжелых формах кровоточивости (особенно часто при остром промиелоцитарном лейкозе).
14. Миелопролиферативные заболевания и тромбоцитемии: а) гиперагрегация клеток крови и блокада микроциркуляции с возможной трансформацией в затяжной синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; б) на поздних этапах — тромбоцитопения.
15. Парапротеинемии (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей), дисглобулинемии, белковые аномалии при болезнях печени и коллагенозах: а) противосвертывающее и антиагрегирующее действие аномальных белков; б) блокада микроциркуляции вследствие синдрома повышенной вязкости и выпадения в осадок белковых преципитатов.
16. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковиц) — гиперагрегация тромбоцитов, осложняющаяся синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
17. Геморрагический васкулит, иммунная капилляропатйя с более или менее выраженным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
18. Ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие иммунные и аутоиммунные заболевания: а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; б) иммунная тромбоцитопения; в) продукция иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания (чаще всего фактора VIII); г) парапротеинемия (см. пункт 15).
19. Злокачественные новообразования: а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см. также пункты 3 и 5); б) тромбоцитопения.
20. Хирургические вмешательства — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Примечание. При использовании аппаратов экстракорпорального кровообращения и гемодиализа возможны также тромбоцитопения потребления и нарушения свертываемости крови, вызываемые гепарином и избыточным введением протаминсульфата (см. пункт 23, б,.д).
21. Осложнения беременности и родов: а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; б) иммунная тромбоцитопения;
в) появление в циркуляции иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания (чаще фактора VIII).
22. Осложнения при искусственном прерывании беременности — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
23. Медикаментозные неиммунные влияния: а) антикоагулянты непрямого действия — дефицит Квитаминозависимых факторов VII, X, II и IX; б) антикоагулянты прямого действия — блокада коагуляционного каскада на разных уровнях; в) фибринолизин и активаторы фибринолиза — протеолиз факторов I, VIII, V, нарушение трансформации фибриногена в фибрин и гипофибриногенемия, интенсивное потребление плазминогена и антиплазмина; г) дефибринирующие препараты (арвин и др.) — искусственный незавершенный синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания с афибриногенемией и вторичной активацией фибринолиза; д) передозировка протаминсульфата и других антагонистов гепарина — нарушение начальных этапов процесса свертывания крови; е) трасилол и другие антипротеазы широкого спектра действия — ингибирование фибринолиза, начальных этапов свертывания крови, калликреинкининовой системы, усиление агрегации тромбоцитов; ж) препараты дезагрегационного действия (см. главу о тромбоцитопатиях).
24. Иммунные лекарственные эффекты: а) геморрагический васкулит лекарственного генеза с более или менее выраженным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания; б) иммунные лекарственные тромбоцитопении; в) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лекарственной болезни; в) стимуляция образования иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания крови.
25. Синдром массивных трансфузий — агрегация тромбоцитов с вторичной тромбоцитопенией, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, избыток введенного извне антикоагулянта.
Анализируя приведенный перечень основных форм приобретенных коагулопатий, легко заметить, что при всем разнообразии вызывающих их причин и реализующих механизмов их можно свести к нескольким повторяющимся типовым вариантам.
Основные патогенетические варианты приобретенных коагулопатических синдромов и их связь с различными видами патологии
Коагулопатические синдромы
Патологические процессы и воздействия, при которых они встречаются (по приведенной в тексте нумерации)
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (тромбогеморрагический
Этот синдром характеризуется нарушением синтеза в гепатоцитах и снижением концентрации в плазме факторов VII, X, II и IX. Различают следующие основные патогенетические варианты этого синдрома: 1) обусловленный недостаточным образованием в кишечнике витамина К (геморрагическая болезнь новорожденных, Кгиповитаминоз при энтеропатйях и кишечном дисбактериозе медикаментозного генеза); 2) формы, связанные с недостаточным всасыванием этого жирорастворимого витамнна изза отсутствия желчи в кишечнике (механическая желтуха); 3) при конкурентном вытеснении витамина К из метаболизма его функциональными антагонистами — кумаринами, варфарином, фенилином и др.; 4) формы, обусловленные поражением паренхимы печени (острые дистрофии печени, паренхиматозные гепатиты, циррозы и паразитарные поражения этого органа и т. д.).
Формы, обусловленные недостаточностью витаминаКК, в том числе и действием непрямых антикоагулянтов, отличаются от поражении паренхимы печени тем, что при них нарушаются не все этапы синтеза факторов II, VII, Х и IX, а лишь его конечная фаза — превращение незавершенных полипептидных заготовок в полностью сформированные факторы свертывания. Это обусловлено тем, что витамин К участвует в осуществлении лишь последнего этапа процесса белкового синтеза [Olson, 1972, и др.]. Исходные полипептидные заготовки факторов VII, X, II и IX синтезируются в гепатоцитах при этом с обычной интенсивностью, поступают в кровоток в нормальных количествах, но остаются структурно незавершенными, лишенными способности участвовать в процессе свертывания крови [Hemker et al., 1967; Veltkamp et al., 1971; Parkin et al., 1972—1973]. Более того, занимая в коагуляционном каскаде места своих нормальных аналогов, эти незавершенные факторы дополнительно тормозят процесс свертывания крови, хотя данные об их влиянии весьма противоречивы.
Незавершенные предшественники факторов II, VII, Х и IX обозначаются аббревиатурой PIVKA (Proteins Induced by Vitamin К Absence, т. е. белки, индуцируемые отсутствием витамина К).;
PIVKA определяются иммунологически — по нейтрализации иммунных сывороток, содержащих антитела против факторов II, VII, Х или IX.
В отличие от Квитаминной недостаточности, при поражении паренхимы печени синтез факторов II, VII и IX нарушается на значительно более раннем этапе и PIVKA не образуются.
Для понимания патогенеза геморрагического синдрома важно также учитывать значимость и динамику развития депрессии отдельных Квитаминзависимых факторов. Из этих факторов наиболее тяжелую кровоточивость (гематомного типа) дает дефицит фактора IX, менее выраженную смешанного типа — дефицит VII, а дефицит факторов Х и II менее опасен и вызывает кровоточивость синячкового типа.
Депрессия факторов VII, X, IX и II возникает при Кгиповитаминозе не одновременно, а последовательно, что в значительной степени связано с различимым временем циркуляции этих факторов. Напомним, что период полувыведения фактора VII составляет всего 2—6 ч, в связи с чем он первый снижается при Кгиповитаминозе и лечении кумаринами. Затем следует снижение факторов IX и X, период полувыведения которых составляет соответственно около 30—36 и 48 ч. Протромбин снижается намного позже (период полувыведения около 4 дней). В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены антикоагулянтов и устранения Кгиповитаминоза: быстро нормализуется фактор VII, позже — факторы IX ,и X, а затем еще несколько дней сохраняется дефицит только протромбина.
Эти данные, подтвержденные большим числом обстоятельных исследований [Баркаган Л. 3., 1972; Biggs, 1976, и др.], свидетельствуют о том, что приобретенный дефицит факторов протромбинового комплекса на непродолжительных отрезках времени может утрачивать комплексный характер, и при этом может выявляться снижение уровня лишь одного из компонентов данной группы. Так в первые сутки приема кумарина развивается изолированный дефицит лишь одного из компонентов данной группы — фактора VII, а через I/z"^ дня полле прекращения приема препаратов—изолированный дефицит фактора II. Недоучет этого обстоятельства может стать источником диагностических ошибок. Диагностика. Наиболее распространенным методом диагностики дефицита Квитаминзависимых факторов свертывания и контроля за антикоагулянтной терапией является протромбиновый тест Квика. Он регистрирует лишь выраженный дефицит факторов протромбинового комплекса — при одновременном их снижении время Квика удлиняется лишь при уровне факторов ниже 50%, а при изолированном дефиците одного из них—при уровне ниже 25^15%. Тест контролирует депрессию лишь 3 из 4 Квитаминзависимых факторов (VII, Х и II), тогда как уровень фактора IX, участвующего только во внутреннем механизме свертывания, на нем не отражается. Между тем именно с дефицитом фактора IX связаны наиболее тяжелые геморрагии гематомного типа. У некоторых лиц с Квитаминной недостаточностью, особенно при приеме быстродействующих антикоагулянтов (тромексан и др.), уровень фактора IX может снижаться рано, л в этой ситуации геморрагии иногда возникают при еще достаточно высоком протромбиновом показателе. В связи с этим при всех видах недостаточности Квитаминзависимых факторов, в том числе и при контроле за терапией антикоагулянтами непрямого действия, необходимо пользоваться не только протромбиновым тестом Квика, но и одним из тестов, чувствительно реагирующих на депрессию фактора IX — активированное парциальное тромбопластиновое время или аутокоагуляционный тест в редуцированной постановке (на 10й минуте инкубации гемоиизаткальциевой смеси). Преимущество аутокоагуляционного теста состоит в том, что его выполнение не требует никаких специальных реактивов.